[:pl]Tomasz Głogowski, Ewa Wojtaszek

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa

Streszczenie

Od lat znana jest ścisła zależność pomiędzy dysfunkcją serca i nerek, znacznie pogarszająca rokowanie pacjentów. Do opisania tej interakcji coraz częściej w ostatnich latach stosuje się termin zespołu sercowo-nerkowego (CRS − cardiorenal syndrome). Leczenie pacjentów z CRS jest kolosalnym wyzwaniem. Wydaje się, że ścisła integracja środowiska kardiologicznego i nefrologicznego jest niezbędną strategią w bardziej holistycznym podejściu do leczenia tej populacji.

Abstract

A close relationship between renal dysfunction and heart failure has been demonstrated with a huge impact on the patients outcomes. To describe the relationship, the term cardio-renal syndrome (CRS)  has been increasingly used in recent years. Medical management of patients with CRS remains tremendously challenging. The integration of cardiology and nephrology communities providing with a more holistic and complete clinical presentation of patients seems to be a necessary strategy to treat this vulnerable population.

Key words: cardio-renal syndrome,  heart failure, chronic kidney disease, ultrafiltration

Wiad Lek 2015, 68 (4 cz. II), 619-622

W stanie fizjologii ścisła interakcja pomiędzy sercem i nerką ma kluczowe znaczenie we wzajemnej regulacji czynności obu tych narządów. Dysfunkcja jednego z nich wywołuje kaskadę zdarzeń patofizjologicznych prowadzących do pogorszenia czynności drugiego, zmienia przebieg kliniczny i stanowi szczególne wyzwanie terapeutyczne dla klinicystów:  kardiologów i nefrologów. Niewielkie nawet pogorszenie czynności nerek istotnie zwiększa częstość hospitalizacji i zgonów u pacjentów z niewydolnością serca, z kolei przewlekła choroba nerek (PChN) jest niezależnym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych,  a przy tym mechanizmy patogenetyczne choroby obu narządów bardzo często są wspólne.

Aby opisać tę wzajemną zależność pomiędzy sercem i nerkami oraz jej znaczenie kliniczne, wprowadzono w ostatnich latach termin zespołu sercowo-nerkowego (CRS – cardio-renal syndrome). Obejmuje on dość szerokie spektrum stanów klinicznych, w których nagła lub przewlekła dysfunkcja jednego narządu pociąga za sobą pogorszenie czynności drugiego [1]. W celu identyfikacji pierwotnej choroby i podkreślenia wzajemnych patofizjologicznych interakcji serca i nerek, pod auspicjami Acute Dialysis Quality Group przyjęto klasyfikację zespołów sercowo-nerkowych, wyodrębniającą 5 typów (tab. I). Klasyfikacja ta dzieli CRS na dwie zasadnicze grupy – sercowo-nerkowe i nerkowo-sercowe oraz − w zależności od charakteru choroby − na zespoły ostre i przewlekłe. Dodatkowo, typ 5. opisuje dysfunkcję obu narządów w przebiegu choroby systemowej [1, 2].

Tabela I. Klasyfikacja zespołów sercowo-nerkowych [1, 2].

Typ Nazwa Opis Przykład
1 Ostry zespół

sercowo-nerkowy

Ostra niewydolność serca → AKI Ostry zespół wieńcowy prowadzący

do ostrej niewydolności serca i nerek

2 Przewlekły zespół

sercowo-nerkowy

Przewlekła niewydolność serca → PChN Przewlekła niewydolność serca
3 Ostry zespół

nerkowo-sercowy

AKI → ostra niewydolność serca AKI wywołujące ostre uszkodzenie i niewydolność serca
4 Przewlekły zespół

nerkowo-sercowy

PChN → niewydolność serca Przerost i niewydolność rozkurczowa LK w przebiegu PChN
5 Wtórne zespoły Choroby systemowe prowadzące

do niewydolności obu  tych narządów

Np. sepsa, zapalenie naczyń, cukrzyca.

AKI – ostre uszkodzenie nerek; PChN – przewlekła choroba nerek; LK – lewa komora serca

OSTRY ZESPÓŁ SERCOWO-NERKOWY
(CRS TYPU 1) 

CRS typu 1 charakteryzuje się gwałtownym pogorszeniem czynności nerek w odpowiedzi na nagłą dekompensację niewydolności serca, np. w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego, powikłań po zabiegach kardiochirurgicznych, wad zastawkowych czy zatoru płucnego. Dotyczy on  około 25% pacjentów hospitalizowanych z powodu zdekompensowanej niewydolności serca [3]. Podstawową rolę w patogenezie CRS typu 1 wydają się pełnić mechanizmy  hemodynamiczne wynikające z nagłego spadku rzutu serca. W zależności od profilu klinicznego pacjenta, dominującym mechanizmem pogorszenia czynności nerek może być wazokonstrykcja (aktywacja układu RAA i pobudzenie układu współczulnego) ze spadkiem ciśnienia perfuzyjnego w nerkach lub też wzrost ciśnienia w żyle nerkowej, w wyniku podwyższenia ośrodkowego ciśnienia żylnego. Istotne znaczenie w indukcji i przebiegu ostrego uszkodzenia nerek (AKI – acute kidney injury) w przebiegu CRS typu 1 mają też stosowane leki: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora AT1, a także niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki hipoglikemizujące i inne [4].

PRZEWLEKŁY ZESPÓŁ SERCOWO-NERKOWY
(CRS TYPU 2)

W CRS typu 2, przewlekła niewydolność serca prowadzi do pojawienia się lub progresji PChN. Ocenia się, że ponad 60% chorych z niewydolnością serca ma różnego stopnia przewlekłą dysfunkcję nerek, choć nie zawsze łatwe jest wskazanie pierwotnie uszkodzonego narządu [2−4]. Mechanizmy uszkodzenia nerek w CRS typu 2 są złożone. Do najistotniejszych należy przewlekła aktywacja neurohormonalna, przy czym należy pamiętać, że zwiększone wydzielanie aldosteronu nie tylko zwiększa resorpcję sodu w dystalnej części nefronu, ale nasila również stres oksydacyjny i procesy włóknienia w obu narządach. Inne czynniki patogenetyczne to: hipoperfuzja nerek, zastój żylny, stan zapalny (wywołany uwalnianiem prozapalnych cytokin przez niedokrwione kardiomiocyty oraz wchłanianiem endotoksyn bakteryjnych z niedokrwionych jelit), niedokrwistość oraz progresja miażdżycy [5]. Objawami CRS typu 2 jest niewielki lub umiarkowany białkomocz i postępujący spadek przesączania kłębuszkowego (GFR − glomerular filtration rate). Kryterium rozpoznania jest stwierdzenie objawów przewlekłej niewydolności serca  przed wystąpieniem objawów PChN lub pogorszeniem czynności nerek już wyjściowo uszkodzonych. Szczególnym wyzwaniem klinicznym są tu pacjenci ze schyłkową niewydolnością serca (około 5% ogółu chorych), z narastającą opornością na leczenie moczopędne. Intensyfikacja leczenia dożylnymi diuretykami powoduje u nich bardzo często pogorszenie czynności nerek, a przewlekła retencja sodu i wody jest przyczyną dalszej progresji niewydolności serca i nerek oraz coraz częstszych hospitalizacji z powodu dekompensacji krążenia.

OSTRY ZESPÓŁ NERKOWO-SERCOWY
(CRS TYPU 3)

Typ 3 CRS charakteryzuje się wystąpieniem ostrego zdarzenia sercowego (ostrej niewydolności serca, arytmii, niedokrwienia miokardium czy nagłego zatrzymania krążenia) w odpowiedzi na epizod AKI. Rzeczywista częstość tego zespołu jest trudna do oszacowania [3]. W  patofizjologii  CRS typu 3 bierze się  pod uwagę bezpośredni wpływ mediatorów stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego bądź niekontrolowaną aktywację układu neurohormonalnego, a także pośrednie mechanizmy wynikające z przewodnienia,  kwasicy metabolicznej, toksemii  mocznicowej czy skutków zmienionej farmakokinetyki leków [6, 7]. CRS typu 3 reprezentuje typowy scenariusz kliniczny po zabiegu kardiochirurgicznym lub ekspozycji na środki kontrastowe.

PRZEWLEKŁY ZESPÓŁ NERKOWO-SERCOWY
(CRS TYPU 4)

Typ 4 CRS jest definiowany jako występowanie choroby sercowo-naczyniowej u pacjenta z PChN. Udowodniono, że dysfunkcja nerek jest niezależnym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, rosnącego wraz z jej progresją. Wobec rosnącej częstości występowania PChN (obecnie ~13% populacji amerykańskiej), należy oczekiwać coraz powszechniejszego występowania również CRS typu 4 [3]. W patogenezie tego typu CRS odgrywa rolę przewlekła aktywacja układów neurohormonalnych, a w późniejszym okresie specyficzne dla PChN zaburzenia, takie jak: narastający niedobór witaminy D, niedokrwistość, wysokie stężenia profibrotycznego FGF23, wtórna nadczynność przytarczyc, i – wreszcie − narastająca toksemia mocznicowa. Prowadzą one do postępu zmian miażdżycowych, kalcyfikacji naczyń oraz przerostu i włóknienia miokardium. Rozpoczęcie dializoterapii częściowo łagodzi te procesy, ale jednocześnie wprowadza inne niekorzystnie działające czynniki, choćby wahania hemodynamiczne i zmiany stężeń elektrolitów związane z przerywanym charakterem leczenia [8].

WTÓRNY ZESPÓŁ SERCOWO NERKOWY
(CRS TYPU 5)

W CRS typu 5 dochodzi do jednoczesnej dysfunkcji nerek i serca w odpowiedzi na chorobę ogólnoustrojową: sepsę, uraz, zatrucie, choroby układowe tkanki łącznej, cukrzycę czy marskość wątroby. Częstość występowania CRS typu 5 nie jest znana [4]. Obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany, a ciąg zdarzeń patofizjologicznych powodujących niewydolność serca i nerek może być wyrazem albo bezpośredniego wpływu na oba narządy (np. wpływ cytokin prozapalnych w sepsie), albo wyczerpania się możliwości adaptacyjnych (np. rozwój zespołu wątrobowo-nerkowego w przebiegu dekompensacji marskości wątroby) [9].

Rozpoznanie i leczenie

Leczenie pacjentów z CRS stanowi duże wyzwanie kliniczne. W dużej mierze jest ono wciąż intuicyjne, empiryczne, oparte raczej na znajomości mechanizmów patofizjologicznych i ogólnie przyjętych zasad leczenia niewydolności serca oraz AKI lub PChN. W wielu przypadkach rozpoznanie CRS stawiane jest zbyt późno, kiedy dochodzi już do nieodwracalnych zmian morfologicznych w obu narządach i ich istotnej dysfunkcji. Kluczowe znaczenie ma oczywiście zapobieganie CRS, co wiąże się z koniecznością wyodrębnienia grupy chorych szczególnie narażonych na jego wystąpienie. Przydatne tu może być zastosowanie technik obrazowania i oceny stanu hemodynamicznego (np. bioimpedancji) oraz monitorowanie stężenia wczesnych markerów niewydolności serca (BNP i NT-proBNP) i nerek (lipokaliny związanej z żelatynazą neutrofilów − NGAL, cząsteczki uszkodzenia nerek 1 – KIM 1, i innych). Jednakże o ile wzrost stężenia peptydów natriuretycznych jest już uznanym wskaźnikiem diagnostycznym i prognostycznym w niewydolności serca, to opracowanie i wprowadzenie do praktyki klinicznej w/w panelu biomarkerów AKI nadal jest przed nami [10].

W wyborze strategii postępowania niezwykle istotne znaczenie ma właściwa i możliwie precyzyjna ocena stanu nawodnienia pacjenta, ponieważ zarówno zastój żylny, jak i hipowolemia mogą pogarszać czynność nerek. Większość pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia niewydolności serca ma objawy zastoju w krążeniu małym, zwykle z podwyższonym ciśnieniem napełniana lewej komory. U około 50% z nich, nie wynika to jednak z rzeczywistego przewodnienia, ale raczej z upośledzonego przemieszczania się płynów między krążeniem trzewnym a systemowym [11]. U chorych tych agresywne leczenie diuretykami może wywoływać epizody ciężkiej hipotensji, będące przyczyną pogarszania się czynności nerek. Choć nie ustalono optymalnego ciśnienia tętniczego u chorych z CRS, to należy unikać obniżenia średniego ciśnienia poniżej 65 mmHg, ze względu na ryzyko pogorszenia perfuzji nerek [12].

Podstawowym lekiem stosowanym u pacjentów z zastojem w łożysku żylnym są diuretyki pętlowe. Zasadniczym celem leczenia moczopędnego jest usunięcie płynu pozakomórkowego, jednakże w takim tempie, aby umożliwić skuteczne uzupełnianie łożyska naczyniowego z przestrzeni pozakomórkowej. Optymalny sposób podawania furosemidu (bolus vs ciągły wlew) nie został jednoznacznie określony [13,14]. Stosowanie dużych jego dawek powoduje wprawdzie większą diurezę i większą redukcję masy ciała, ale jednocześnie wywołuje nadmierną aktywację układów neurohormonalnych, nasila zaburzenia elektrolitowe i może pogarszać zarówno czynność serca, jak i nerek.

Problemem u wielu chorych z CRS jest narastająca oporność na diuretyki pętlowe, uważana za niekorzystny czynnik rokowniczy [15]. Dołączenie diuretyku tiazydowego, może w części przypadków poprawić skuteczność leczenia, ale wraz z pogarszaniem się perfuzji nerek, także i ta strategia staje się nieefektywna. W tej sytuacji jedyną metodą poprawy stanu hemodynamicznego pacjenta jest zastosowanie mechanicznego usunięcia płynu na drodze ultrafiltracji. Zapewnia ona obniżenie ośrodkowego ciśnienia żylnego bez istotnego wpływu na ciśnienie systemowe i poprawę ciśnienia perfuzyjnego w nerce oraz  koryguje mechanizmy neurohormonalne uczestniczące w patogenezie CRS.  Ultrafiltracja jest skuteczniejsza w usuwaniu sodu niż diuretyki, gdyż ultrafiltrat jest izoosmolarny (izonatremiczny), w przeciwieństwie do hipotonicznego moczu produkowanego w odpowiedzi na diuretyki [16]. W badaniach klinicznych zastosowanie utrafiltracji powodowało szybszą poprawę funkcjonalną, zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej komory serca,  przywracało wrażliwość na diuretyki, skracało czas i częstość hospitalizacji [17].

W ostrych CRS (typu 1 i 3), przebiegających z obrzękiem płuc racjonalne jest zastosowanie ultrafiltracji pozaustrojowej, czyli usuwanie wody osocza przez błonę półprzepuszczalną przy użyciu sprzętu do hemodializy. Dla wielu chorych może to być zabieg ratujący życie. Wymaga jednak bardzo dużej indywidualizacji terapii i takiego dopasowania tempa ultrafiltracji, aby nie doszło do zburzeń hemodynamicznych, z hipotensją i pogorszeniem czynności nerek [17]. Ultrafiltracja pozaustrojowa obarczona jest też ryzykiem powikłań związanych z dostępem naczyniowym czy systemową antykoagulacją i musi być prowadzona w warunkach szpitalnych. Z tego powodu długotrwałe jej stosowanie jest raczej problematyczne.

W przewlekłych CRS (typu 2 i 4) korzystną opcję terapeutyczną stanowi ultrafiltracja lub dializa otrzewnowa. W tej metodzie jako błonę półprzepuszczalną wykorzystuje się bogato unaczynioną otrzewną pacjenta, a odwodnienie uzyskuje się dzięki dodaniu do płynu, którym napełnia się jamę otrzewnej, czynnika osmotycznie czynnego: glukozy lub jej polimeru. Dawkę dializy, tj. liczbę wymian płynu dializacyjnego można dość indywidualnie dopasować do potrzeb pacjenta. Przy niewielkim upośledzeniu czynności nerek, kiedy istotna jest tylko ultrafiltracja, często wystarcza zastosowanie jednej nocnej wymiany z usunięciem przez otrzewną 800−1000 ml każdorazowo. W bardziej zaawansowanej niewydolności nerek stosuje się schematy zbliżone do ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CADO) lub automatycznej dializy otrzewnowej (ADO). Ciągły i powolny charakter tej metody sprzyja zachowaniu stabilności hemodynamicznej, zapewnia sprawne usuwanie sodu, potasu i wody i pozwala na optymalizację leczenia niewydolności serca bez ryzyka hiperkalemii. Dotychczasowe doświadczenie z tą metodą jest bardzo dobre: poprawia ona klasę czynnościową niewydolności serca, przywraca reaktywność na diuretyki, obniża ciśnienie w tętnicy płucnej, a przede wszystkim spektakularnie, nawet 12-krotnie,  zmniejsza częstość hospitalizacji, a jednocześnie jest stosunkowo bezpieczna dla chorego [18, 19].

Jak dotychczas nie opracowano jasnych kryteriów kwalifikacji do wspomagania leczenia niewydolności serca ultrafiltracją zewnątrz- lub wewnątrzustrojową. Na pewno nie jest to opcja dla wszystkich, ale wydaje się, że może być ona − zwłaszcza dializa otrzewnowa − efektywnym sposobem leczenia paliatywnego tych chorych, u których wyczerpano  wszelkie inne możliwości

PIŚMIENNICTWO

1. Ronco C, Haapio M, House AA et al. Cardio-renal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527–1539.

2. Ronco C, Di Lullo L. Cardio-renal syndrome. Heart Fail Clin. 2014;10(2):251-280.

3. Bagshaw SM, Cruz DM, Aspromonte N, et al. Epidemiology of cardio-renal syndromes: workgroup statements from the 7th ADQI Consensus Conference. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(5):1406−1416

4. Hebert K, Dias A, Delgado MC, et al. Epidemiology and survival of the five stages of chronic kidney disease in a systolic heart failure population. Eur J Heart Fail. 2010;12(8):861−865.

5. Cruz DN, Schmidt-Ott KM, Vescovo G, et al. Pathophysiology of cardio-renal syndrome 2 in stable chronic heart failure: workgroup statements from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Contrib Nephrol. 2013;182:117−136.

6. Yap SC, Lee HT. Acute kidney injury and extrarenal organ dysfunction: new concepts and experimental evidence. Anesthesiology 2012;116(5):1139−1148.

7. Chuasuwan A, Kellum JA. Cardio-renal syndrome type 3: epidemiology, pathophysiology, and treatment. Seminar Nephrol. 2012;32(1):31−39

8. Tumlin AJ, Costanzo MR, Chawla LS, et al, Cardiorenal syndrome type 4: insight on clinical presentation and pathophysiology from eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Contrib Nephrol 2013;182:158−173.

9. Mehta RL, Rabb H, Shaw AD et al. Cardio-renal syndrome type 5: clinical presentation, pathophysiology and management strategies from eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Contrib Nephrol. 2013;182:174−194.

10. McCullough PA, Kellum JA, Mehta RL, Murray PT, Ronco C. ADQI consensus on AKI biomarkers and cardio-renal syndromes. Contrib Nephrol. 2013;182:137−157.

11. Fallick C, Sobotka PA, Dunlap ME. Sympathetically mediated changes in capacitance: redistribution of the venous reservoir as cause of decompensation. Circ Heart Fail 2011;4(5):669−765.

12. Dupont M, Mullens W, Finucan M, Taylor DO, Starling RC, Tang WH. Determinants of dynamic changes in serum creatinine in acute decompensated heart failure: the importance of blood pressure reduction during treatment. Eur J Heart Fail. 2013;15(4):433 −440.

13. Felker MG, Lee KL, Redfield MM et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure.  N Engl J Med. 2011;364 (9):797−805.

14. Salvador DR, Rey NR, Ramos GC et al. Continuous infusion versus bolus injection of loop diuretics in congestive heart failure. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3) CD 003178.

15. Singh D, Shrestha K, Testani JM et al. Insufficient natriuretic response to continuous intravenous furosemide is associated with poor long-term outcomes in acute decompensated heart failure. J Card Fail. 2014;20(6):392−399.

16. Kamath SA. The role of ultrafiltration in patients with decompensated heart failure. Int J Med. 2010; Epub 19 Oct.

17. Marana I, Marenzi G, Kazory A. Extracorporeal ultrafiltration for heart failure: focus on organ cross-talk and clinical trials. Nephr Therap. 2014;10(4):203−209.

18. Wojtaszek E, Małyszko J, Matuszkiewicz-Rowińska J: Peritoneal ultrafiltration in end-stage congestive heart failure. Cardiol J. 2014;21(2):115−120.

19. Kazory A. Peritoneal dialysis for chronic cardiorenal syndrome: Lessons learned from ultrafiltration trials. World J Cardiol. 2015; 26(7):392–396.

ADRES DO KORESPONDENCJI: 

Ewa Wojtaszek 

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych

Warszawski Uniwersytet Medyczny

ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa;

tel. (22) 599 26 58;

fax. (22) 599 16 58

e-mail: wojtaszek.ewa@gmail.com

Nadesłano: 09 11. 2015

Zaakceptowano: 15.12.2015[:en]Abstract

A close relationship between renal dysfunction and heart failure has been demonstrated with a huge impact on the patients outcomes. To describe the relationship, the term cardio-renal syndrome (CRS)  has been increasingly used in recent years. Medical management of patients with CRS remains tremendously challenging. The integration of cardiology and nephrology communities providing with a more holistic and complete clinical presentation of patients seems to be a necessary strategy to treat this vulnerable population.[:]