Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia (DIPNECH) – an overview of the cases diagnosed at the Department of Thoracic Surgery

in the years 2010−2014

Mariusz Stefański1, Krzysztof Bruliński1, Marianna Stefańska2

1 Oddział Chirurgii Klatki Piersiowej, Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii, BYSTRA, POLSKA

2 Oddział Chorób Wewnętrznych, Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii, BYSTRA, POLSKA

Streszczenie

Wstęp: Płucne komórki neuroendokrynne (ang. pulmonary neuroendocrine cells, PNEC) występują w prawidłowym płucu z częstością 1 na 2500 komórek nabłonkowych. Do ich rozrostu najczęściej dochodzi w przypadku procesów reaktywnych związanych z zapaleniem i włóknieniem miąższu płuc. W ramach podziału rozrostu komórek neuroendokrynnych płuc zaproponowanego przez Travisa i wsp. wyodrębniono dodatkowo rozlany idiopatyczny rozrost komórek neuroendokrynnych płuc (DIPNECH – diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia), czyli rozrost występujący u osób bez narażenia na czynniki sprzyjające reaktywnej hiperplazji. Potwierdzenie rozpoznania wymaga barwienia wycinków biopsyjnych techniką immunohistochemiczną dla markerów neuroendokrynnych.

Cel pracy: W pracy przedstawiono 5 pacjentów, u których w ramach diagnostyki inwazyjnej na Oddziale Chirurgii Klatki Piersiowej postawiono histopatologiczne rozpoznanie rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych – DIPNECH. Celem pracy jest ocena typowych cech klinicznych, czynnościowych, radiologicznych i histopatologicznych tego rzadkiego zespołu chorobowego.

Materiał i metody: W okresie od kwietnia 2010 do czerwca 2014r. na Oddziale Chirurgii Klatki Piersiowej diagnostyce inwazyjnej zostało poddanych 5 pacjentów ze zmianami w obrębie płuc. W ramach diagnostyki histopatologicznej i immunohistochemicznej pobranych wycinków, u pacjentów rozpoznano rozlany idiopatyczny rozrost komórek neuroendokrynnych – DIPNECH. Na podstawie 5-letniej obserwacji jednej z pacjentek prześledzono przebieg naturalny tej jednostki chorobowej. Dodatkowo analizie poddano literaturę w odniesieniu do opisywanych przypadków.

Wnioski: Dzięki podjętej wczesnej diagnostyce niespecyficznych zmian w obrębie płuc u dwóch z pięciu operowanych pacjentów w usuniętym materiale stwierdzono obecność typowego rakowiaka, który powstaje na podłożu omawianego rozrostu komórek. Trafna diagnoza umożliwia wdrożenie odpowiedniego leczenia i ukierunkowuje dalsze postępowanie z pacjentem.

Abstract

Introduction: Pulmonary neuroendocrine cells (PNEC) are present in the normal lungs with the incidence of 1 in 2500 epithelial cells. They usually proliferate in the presence of reactive processes related to inflammation and fibrosis of the lung parenchyma. The division of pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia proposed by Travis et al. additionally distinguished diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia (DIPNECH) or proliferation that occurs in people without reactive hyperplasia risk factors. The confirmation of the DIPNECH diagnosis requires staining of biopsy specimens using the immunohistochemical technique for neuroendocrine markers.

Aim: The aim of this study is to overview the cases of 5 patients in whom the histopathological DIPNECH diagnosis was made in the process of invasive diagnostics performed at the Department of Thoracic Surgery. The aim of the study is to evaluate typical clinical, functional, radiological and histopathological features of this rare disease syndrome.

Material and methods: In the period from April 2010 to June 2014, five patients with lesions in the lungs were subjected to invasive diagnostics. Histopathological and immunohistochemical examinations of the collected specimens were used to make the DIPNECH diagnosis in these patients. The natural history of the disease was traced based on a 5-year follow-up in one of the patients. In addition, we analyzed the literature with regard to the described cases.

Conclusions: Thanks to the early diagnosis of non-specific lesions in the lungs, typical carcinoid which develops on the basis of discussed DIPNECH, was found in the resected material in two out of five operated patients. The accurate diagnosis of DIPNECH allows for the implementation of appropriate treatment and channels further management of the patient into the right direction.

Wiad Lek 2017, 70, 5, 1005-1012

WSTĘP

Rozlany idiopatyczny rozrost komórek neuroendokrynnych płuc − DIPNECH to rzadki zespół chorobowy z lokalizacją w drzewie oskrzelowym i często mylony z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc [1]. Wiedza dotycząca obrazu klinicznego, rozpoznawania i leczenia pochodzi głównie z opisów przypadków. Jak dotąd nie ustalono wspólnego, zgodnego stanowiska dotyczącego radiologicznych i/lub histologicznych kryteriów rozpoznania.[2] Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO − World Health Organization) definicja jest czysto histologiczna. Proces manifestuje się: uogólnioną proliferacją rozproszonych komórek neuroendokrynnych, obecnością małych zmian guzkowych (tzw. ciałek neuroendokrynnych) lub linijną proliferacją komórek neuroendokrynnych płuc ograniczoną do nabłonka oskrzeli i oskrzelików. Zmianom tym nierzadko towarzyszy włóknienie w obrębie zajętych dróg oddechowych. Inne zmiany mogące indukować reaktywną proliferację komórek PNEC w obrazie histologicznym są nieobecne.[3] Według definicji wprowadzonej przez WHO są to cechy wystarczające do rozpoznania rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych − DIPNECH. Nierzadko w badanym materiale pojawiają się jednak bardziej zaawansowane zmiany przekraczające błonę podstawną: tzw. tumorlets (małe skupiska komórek neuroendokrynnych o wymiarze 2−5 mm) lub zmiany przekraczające 5 mm, które klasyfikowane są jako rakowiaki. Opierając się na danych klinicznych (wywiadzie, badaniach czynnościowych płuc) oraz danych pochodzących z obrazowania będących w zgodzie z cechami charakterystycznymi dla tej jednostki chorobowej, nie można ustalić rozpoznania bez stwierdzenia typowego obrazu w badaniu histopatologicznym pobranego materiału. Złotym standardem diagnostycznym jest chirurgiczna biopsja płuca [2, 4]. Histopatologicznie omawiany rozlany idiopatyczny rozrost komórek neuroendokrynnych
− DIPNECH musi być różnicowany z:

1. rozrostem komórek neuroendokrynnych, który towarzyszy przewlekłym zmianom zapalnym w obrębie płuc (w tym wypadku progresja proliferacji do stadium rakowiaka – nie występuje);

2. proliferacją komórek neuroendokrynnych nierzadko spotykaną w pobliżu obwodowych rakowiaków [3].

Cel pracy

Celem pracy jest ocena typowych cech klinicznych, czynnoś-
ciowych, radiologicznych i histopatologicznych rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych – DIPNECH.
W pracy przeanalizowano retrospektywnie 5 przypadków pacjentów skierowanych na Oddział Chirurgii Klatki Piersiowej w celu diagnostyki inwazyjnej zmian w obrębie płuc. We wszystkich przypadkach po ocenie histopatologicznej i badaniach immunohistochemicznych ustalono rozpoznanie. U dwóch pacjentów w badanym materiale stwierdzono dodatkowo obecność typowych rakowiaków. Z uwagi na retrospektywny charakter pracy nie wszystkie dane dotyczące pacjentów były dla autorów dostępne. Analizę przeprowadzono na podstawie informacji uzyskanych z historii chorób pacjentów, które w dwóch z pięciu przypadków udało się poszerzyć o aktualny wywiad chorobowy. Dokładniejszemu omówieniu poddano przypadek pacjentki nr 5. Pacjentka ta pozostawała pod obserwacją ośrodka przez okres 5 lat. Pozostali pacjenci po przeprowadzonej diagnostyce byli leczeni w innych ośrodkach.

Materiał i metody

W okresie od kwietnia 2010 do czerwca 2014r. na Oddziale Chirurgii Klatki Piersiowej diagnostyce inwazyjnej zostało poddanych 5 pacjentów ze zmianami w obrębie płuc. W dwóch przypadkach w celu pobrania materiału zdecydowano o wykonaniu torakotomii (gdyż wcześniejsze biopsje aspiracyjne cienkoigłowe (BAC) zmian pod kontrolą tomografii komputerowej nie pozwoliły na ustalenie rozpoznania). W pozostałych trzech przypadkach materiał pobrano metodą wideotorakoskopową. W ramach oddziału przeprowadzono diagnostykę histopatologiczną i immunohistochemiczną pobranych wycinków. Dodatkowo przeglądowi poddano dostępne dane z wywiadu, parametry oceny czynnościowej płuc, dostępne dane z opisów badań obrazowych. Ponadto przeanalizowano literaturę przedmiotu mającą zastosowanie w opisywanych przypadkach.

PRZYPADKI KLINICZNE, WYNIKI

Przypadek 1

Mężczyzna, lat 68, został skierowany w celu wykonania biopsji z powodu obecności zmiany guzowatej w obrębie płuca prawego. Zmiana w płucu została stwierdzona po raz pierwszy w zdjęciu przeglądowym klatki piersiowej (wykonanym z powodu dolegliwości bólowych w obrębie klatki piersiowej – po doznanym urazie), po czym potwierdzona w ramach wykonanej tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej w Poradni Pulmonologicznej. W opisie badania: „w segmencie 10 płuca prawego struktura guzowata o wymiarach 22x22x22 mm, częściowo zwapniała, dodatkowo zrosty i zmiany włókniste. We wnękach i śródpiersiu innych ewidentnych zmian guzowatych oraz powiększonych węzłów chłonnych nie uwidoczniono”. W chwili przyjęcia stan kliniczny pacjenta był dobry, dolegliwości nie zgłaszał, a badania laboratoryjne mieściły się w granicach normy. W wykonanej spirometrii stwierdzono cechy łagodnej obturacji.

Na oddziale diagnostykę rozpoczęto od wykonania bronchofiberoskopii. W badaniu nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego (badanie cytologiczne popłuczyn − ujemne). W trakcie hospitalizacji wykonano przezskórną biopsję cienkoigłową guza płuca prawego. W rozmazie z biopsji cienkoigłowej stwierdzono obecność pojedynczych grupy drobnych monomorficznych komórek bez cytologicznych cech atypii. Z uwagi na powyższe pacjenta zakwalifikowano do zabiegu operacyjnego. Wykonano torakotomię z resekcją klinową fragmentu płata dolnego płuca prawego o wymiarach 50x20x10 mm z guzkiem o średnicy 20 mm. Guz na przekroju był zrazowaty, lity, twardy. Pobrany materiał poddano analizie histopatologicznej. W badaniu śródoperacyjnym cytologicznym nie stwierdzono obecności komórek nowotworowych. W badaniu śródoperacyjnym histopatologicznym postawiono rozpoznanie: hamartoma, które następnie uściślono do: hamartoma chondroides. Ponadto w pozostałym materiale w miąższu płuca stwierdzono cechy ogniskowej niedodmy oraz drobne ognisko o morfologii rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych − DIPNECH. Immunohistochemicznie wykazano dodatnią reakcję z markerami neuroendokrynnymi − chromograniną A oraz synaptofizyną. Według informacji uzyskanych od pacjenta w okresie 3 lat po wykonaniu zabiegu mężczyzna pozostawał pod stałą kontrolą Poradni Pulmonologicznej. Do całości obrazu klinicznego dołączyły się dyskretne objawy pod postacią okresowo występującej duszności. W chwili obecnej mężczyzna oczekuje na wykonanie badania TK klatki piersiowej z powodu obecności guzków w obrębie płuca lewego (stwierdzonych w kontrolnym RTG przeglądowym klatki piersiowej).

Przypadek 2

Mężczyzna, lat 67, niezgłaszający dolegliwości z układu oddechowego, obciążony nowotworowym wywiadem chorobowym (rak gruczołu krokowego – po hormonoterapii , radioterapii neoadiuwantowej i brachyterapii) został przyjęty w trybie planowym na podstawie skierowania, ze wstępnym rozpoznaniem: nieokreślona choroba układu oddechowego. Z uwagi na rozpoznaną chorobę nowotworową pacjent przed rozpoczęciem diagnostyki zmian w płucach pozostawał pod stałą kontrolą onkologiczną. W ramach dwukrotnie wykonanej TK klatki piersiowej (pierwsza w 05.2012, druga 04.2013) stwierdzono obecność kilkunastu zmian guzkowatych (największe w segmencie 8 płuca prawego) z tendencją do progresji ich liczby i wielkości. W badaniu wykonanym w 2012 stwierdzono: „liczne zmiany o średnicy do 16 mm”, w badaniu z 2013 roku: „największa zmiana w obrębie płuca lewego o średnicy 25 mm”. W konkluzji badania: „obraz przemawia za obecnością zmian przerzutowych w obrębie obu płuc”. W ramach nadzoru onkologicznego u pacjenta wykonano dodatkowo pozytonową tomografię emisyjną (PET), we wnioskach stwierdzono: „obraz odpowiada rozsiewowi przerzutowemu do miąższu obu płuc, biorąc pod uwagę możliwość podwyższonego metabolizmu fosfolipidów w innych nowotworach oprócz raka prostaty, nie można określić pochodzenia wyżej opisanych zmian”.

Po przyjęciu na Oddział pacjent dolegliwości nie zgłaszał, wykonano wideotorakoskopię (VTS) z resekcją fragmentu płata środkowego płuca prawego. o wymiarach 100x20x50 mm, z guzkiem o średnicy 10 mm. Przebadano guzek w przekroju poprzecznym oraz brzeg chirurgiczny. W obrębie guzka obraz histopatologiczny odpowiadał carcinoid typicum. W komórkach guza wykazano dodatnią reakcję z synaptofizyną (+) oraz chromograniną A (+), KI67<5%, PSA(-), CK7 (+), CK20 (-) , TTF1 (-). W części preparatu z brzegu chirurgicznego stwierdzono obecność drobnego ogniska o morfologii odpowiadającej tumorlet, ponadto w miąższu płuca przewlekłe nacieki zapalne oraz cechy rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych − DIPNECH.

Przypadek 3

Kobieta, lat 65, została przyjęta na oddziału z powodu obecności nacieku opłucnowego po stronie lewej, podejrzanego o mesothelioma. Pierwsze zdjęcie RTG zostało wykonane z powodu duszności, wywołanej obecnością płynu w lewej jamie opłucnowej będącego konsekwencją niewyrównanej niedoczynności tarczycy. Po wyrównaniu niedoczynności i regresji ilości płynu, z uwagi na opisywane nawarstwienia opłucnowe po stronie lewej w kontrolnym badaniu TK, pacjentkę przyjęto do diagnostyki inwazyjnej. Przy przyjęciu pacjentka zgłaszała osłabienie i niewielką utratę masy ciała (2 kg), negowała dolegliwości ze strony układu oddechowego. W wykonanej spirometrii przy przyjęciu stwierdzono cechy obturacji w obrębie małych oskrzeli.

Na oddziale pacjentce wykonano VTS z pobraniem wycinków. Histopatologicznie przebadano fragment płuca o wymiarach 45x25x8 mm. W badanym fragmencie stwierdzono cechy rozedmy, ogniskowe zwłóknienie opłucnej z rozrostem drobnych naczyń krwionośnych , ogniskowymi limfocytarnymi naciekami zapalnymi. Ponadto w preparatach stwierdzono obecność dwóch bardzo drobnych – poniżej 1 mm – ognisk rozrostu komórek neuroendokrynnych. W pojedynczych komórkach zmiany immunohistochemicznie wykazano dodatnią reakcję z markerami neuroendokrynnymi − CD56 (+), chromograniną (+) , synaptofizyną (-), MIB (+). W podsumowaniu badania patolog stwierdził, że obraz mikroskopowy może odpowiadać rozlanemu idiopatycznemu rozrostowi komórek neuroendokrynnych.

Przypadek 4

Kobieta, lat 55, została przyjęta w celu wykonania planowej diagnostyki rozsianych zmian w obu płucach. Zmiany stwierdzono po raz pierwszy w RTG klatki piersiowej w ramach badań wykonanych w Poradni Pulmonologicznej, do której pacjentka została skierowana z powodu przedłużającej się infekcji dolnych dróg oddechowych. Po potwierdzeniu obecności zmian w wykonanej ambulatoryjnie TK klatki piersiowej chorą przekazano do dalszej diagnostyki w ramach Oddziału Pulmonologicznego, gdzie po konsultacji torakochirurgicznej chorą zakwalifikowano do wideotorakoskopii z pobraniem wycinków. Przy przyjęciu w wywiadzie pacjentka zgłosiła jedynie występowanie suchego kaszlu (nie była w stanie doprecyzować czasu trwania dolegliwości).

Na oddziale pobrano fragment płuca o wymiarach 35x16x5 mm. Analizowany fragment miał zachowaną architektonikę z częściowymi pogrubieniami przegród międzypęcherzykowych, ze średnio obfitym naciekiem zapalnym złożonym z limfocytów, komórek plazmatycznych, histiocytów i drobnych pasm kolagenu. Ogniskowo w badaniu obecne były komórki piankowate oraz pojedyncze, słabo wykształcone ziarniniaki z komórek nabłonkowatych i komórek olbrzymich wielojądrowych bez cech martwicy serowatej oraz włóknienia. W jednym z preparatów w trakcie badania histopatologicznego uwidoczniono ogniskowy rozrost komórek neuroendokrynnych wykazujących dodatnią reakcję z markerami: synaptofizyną (+), chromograniną (+). Utkania nowotworu złośliwego nie stwierdzono. W podsumowaniu badania stwierdzono: „obraz mikroskopowy przemawia z rozpoznaniem: rozlany idiopatyczny rozrostu komórek neuroendokrynnych – DIPNECH”. Według informacji uzyskanych od rodziny chorej, pacjentka zmarła 7 lat od wyżej opisanej diagnostycznej hospitalizacji, nie udało się poszerzyć wywiadu o dalszą przeprowadzoną diagnostykę oraz o przebieg choroby.

Przypadek 5

Kobieta, lat 59, niepaląca, została przyjęta po konsultacji torakochirurgicznej z powodu z powodu zmian w płucu lewym. Zmiany zostały wykryte podczas kontrolnych badań obrazowych wykonanych w Poradni Pulmonologicznej, pod opieką której kobieta przebywała z powodu zgłaszanych dolegliwości. Wcześniejsza BAC zmiany pod kontrolą TK nie pozwoliła na postawienie rozpoznania (03.2011). W wywiadzie pacjentka podała pogorszenie samopoczucia (utrzymujące się od około 5 miesięcy), suchy kaszel (występujący od około 7 lat). W wykonanej spirometrii przy przyjęciu stwierdzono łagodną obturację.

Na oddziale (04.2011) w trakcie torakotomii zresekowano klinowo fragment płata dolnego płuca lewego z guzkiem, który przesłano do śródoperacyjnego badania histopatologicznego. Po uzyskaniu wyniku badania materiału pobranego śródoperacyjnie: „obraz mikroskopowy odpowiada rozpoznaniu: carcinoid”, zakres zabiegu poszerzono do lobektomii dolnej. Do badania histopatologicznego przesłano fragment płuca o wymiarach 85x60x30 mm z brunatnym, dobrze odgraniczonym guzkiem średnicy 7 mm (guzek I) oraz leżącym obok szarym guzkiem zrazowatym średnicy 15mm (guzek II). W badanym fragmencie płuca stwierdzono obecność drobnego węzła chłonnego (guzek I)
ze złogami pyłu węglowego, okołooskrzelikowymi naciekami zapalnymi oraz
z drobnym ogniskiem średnicy poniżej 0,3 mm rozrostu komórek neuroendokrynnych. W guzku II stwierdzono utkanie wysoko zróżnicowanego nowotworu neuroendokrynnego niewykazującego aktywności mitotycznej (indeks mitotyczny =0/10DPW). Badania immunohistochemiczne wykazały w komórkach zmiany dodatnią reakcję z markerami neuroendokrynnymi: synaptofizyną (+), chromograniną (+), CD56 (+), MIB-1 (+) w nielicznych jądrach komórek nowotworu (poniżej 2%). W otaczającym miąższu płuca bez łączności ze zmianą patolog opisał obecność drobnych ognisk rozrostu komórek neuroendokrynnych. W konkluzji z badania: „całość obrazu odpowiada rozpoznaniu typowego rakowiaka z obecnością rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych – DIPNECH” (Ryc. 1−2).

W kolejnych latach (2013-2015) w ramach nadzoru onkologicznego pacjentka miała wykonaną dwukrotnie tomografię komputerową klatki piersiowej oraz dwukrotnie pozytonową tomografię emisyjną (PET − positron emission tomography). W badaniach TK stwierdzano stabilne zmiany o charakterze drobnoguzkowych zagęszczeń w segmencie 6, 9 i 10 płuca prawego. W badaniu PET/TK nie uwidoczniono ognisk patologicznego wychwytu radioznacznika odpowiadających lokalizacji nowotworu z ekspresją receptorów dla somatostatyny, co odpowiada remisji choroby podstawowej Ryc. 3−4).

W kolejnym TK klatki piersiowej (03.2016) stwierdzono progresję zmian. W segmencie 6 w miejscu zmian o charakterze drobnoguzkowym o śr. 4 mm stwierdzono obecność nieregularnych zagęszczeń do 25 mm, dodatkowo obecność guzka o średnicy 6 mm. W segmencie 1/2 płuca lewego stwierdzono obecność guzka średnicy 10 mm. Powiększonych węzłów chłonnych w wykonanym badaniu nie uwidoczniono. Z uwagi na progresję zmian pacjentkę ponownie przyjęto do szpitala w celu poszerzenia diagnostyki. Na podstawie wykonanej biopsji aspiracyjnej gruboigłowej (BAG) oraz badania histopatologicznego pobranego materiału ze zmiany w segmencie 6 patolog postawił rozpoznanie:”sarkoidoza”. Dodatkowo w trakcie hospitalizacji wykonano spirometrię, w badaniu stwierdzono utrzymującą się łagodną obturację. W wykonanej pletyzmografii i badaniu zdolności dyfuzyjnej płuc uzyskano prawidłowy wynik całkowitej pojemności płuc (TLC − total lung capacity) oraz prawidłowy wynik dyfuzji >80% wartości należnej. W wykonanej bronchoskopii nie uwidoczniono nieprawidłowości. W dodatkowych badaniach obrazowych wykluczono obecność zmian pozapłucnych. Pacjentka negowała obecność objawów mogących sugerować rozpoznanie sarkoidozy. Wobec braku jakichkolwiek innych cech klinicznych i radiologicznych charakterystycznych dla sarkoidozy, obecne zmiany drobnoguzkowe w miąższu płuc pozostawiono do dalszej intensywnej obserwacji (Tab. I−II).

Dyskusja

Komórki neuroendokrynne płuc to wyspecjalizowane komórki nabłonkowe zlokalizowane w drogach oddechowych. Ogniska rozrostu komórek neuroendokrynnych (NECH − neuroendocrine cel hyperplasia) mogą pojawić się w warunkach sprzyjających hiperplazji, tj. w warunkach działania dymu tytoniowego, w przebiegu chorób płuc (dysplazji oskrzelowo-płucnej, mukowiscydozy, astmy, rozlanego zapalenia oskrzelików, włóknienia płuc, rozstrzeni oskrzeli), u osób przebywających na dużych wysokościach, w sąsiedztwie raków pierwotnych i przerzutowych. W trakcie oceny histopatologicznej ogniska NECH nierzadko są spotykane w otoczeniu obwodowych rakowiaków (jako przypadkowe odkrycie bez znaczenia klinicznego, u chorych bezobjawowych z prawidłową funkcją płuc) [2, 5]. Brak wpływu czynników mogących indukować reaktywną hiperplazję komórek neuroendokrynnych płuc sugeruje możliwość występowania rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych
− DIPNECH. Na podstawie dotychczasowych opracowań dotyczących tej jednostki chorobowej uznaje się że rozrost komórek neuroendokrynnych występuje głównie u kobiet (wskaźnik K:M wynosi około 10:1), ze średnią wieku 58 lat, i nie jest związany z paleniem tytoniu [6, 7]. Według Rossi i wsp. którzy dokonali przeglądu piśmiennictwa objawami charakterystycznymi są przewlekły nieproduktywny kaszel, duszność wysiłkowa, świszczący oddech, które bywają fałszywie rozpoznawane jako astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc lub choroba refluksowa. Przypisywanie wyżej wymienionych objawów wyszczególnionym jednostkom chorobowym często wpływa na znaczne opóźnienia w ustaleniu właściwego rozpoznania. Badania czynnościowe płuc analizowanych pacjentów ujawniają zmiany o typie obturacji, zmiany mieszane obturacyjno/restrykcyjne, natomiast przypadki stwierdzanej czystej restrykcji są rzadkie [2, 8]. Występowanie zmian o różnym charakterze można wytłumaczyć złożonymi procesami patofizjologicznymi. Zapalenie oskrzelików, które prowadzi do zwężenia światła oskrzeli i bliznowacenia ścian może prowadzić do obturacji natomiast wydzielanie peptydów przez komórki neuroendokrynne płuc może z kolei prowadzić do włóknienia śródmiąższowego i zmian restrykcyjnych [9]. Zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej są najczęściej prawidłowe, dopiero tomografia komputerowa może ujawnić obecność perfuzji mozaikowej z pułapką powietrza, obecność guzków i/lub pogrubienia ścian oskrzeli i oskrzelików. Zmiany guzkowe korespondują z obecnością tumorlets lub krakowiaków [3]. W rzeczywistości guzki są najczęstszym znaleziskiem w przypadku rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych − DIPNECH i mogą być jedyną lub dominującą nieprawidłowością [2]. Potwierdzenie rozpoznania wymaga barwienia wycinków biopsyjnych techniką immunohistochemiczną dla markerów neuroendokrynnych, np. chromograniny A, synaptofizyny i CD56. Badanie Righi i wsp. wykazało dodatkowo ekspresję receptora dla somatostatyny (typu 2) charkterystyczną dla guzów neuroendokrynnych [10]. W przypadku tej jednostki chorobowej mamy do czynienia z ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi. W piśmiennictwie wykazano skuteczność leczenia za pomocą doustnych, wziewnych kortykosteroidów, analogów somatostatyny i azytromycyny. Stosowanie kortykosteroidów ma korzystne działanie dzięki zdolności zmniejszania reakcji zapalnej wywołanej przez produkty wydzielane przez komórki neuroendokrynne płuc [9]. Azytromycyna stabilizuje w niektórych przypadkach przebieg kliniczny choroby przypuszczalnie przez wywoływanie efektu immunomodulacyjnego [11]. Leczenie analogami somatostatyny redukuje hormonalną hipersekrecję komórek neuroendokrynnych i jest stosowany z dobrym skutkiem w przypadku obecności receptorów dla somatostatyny.[2]. Chatterjee i wsp. opisali przypadek kliniczny pacjentki z rozlanym idiopatycznym rozrostem komórek neuroendokrynnych − DIPNECH, u której na podstawie badania scyntygraficznego receptorów somatostatynowych (tzw. OctreoScan) stwierdzono intensywny wychwyt znacznika (111In-pentetreotydu), co jest równoznaczne z obecnością receptorów somatostatynowych. U tej pacjentki zdecydowano o włączeniu do terapii analogu somatostatyny. Stosowane leczenie przyniosło poprawę parametrów czynnościowych płuc i zmniejszenie zapotrzebowania na tlen [6]. Rokowanie w przypadku pacjentów z ustalonym rozpoznaniem jest zróżnicowane. W większości opisywanych przypadków obserwowano przewlekłą powolną progresję lub stabilny przebieg choroby. W przypadku obecności rakowiaków prognoza zależy od zaawansowania i histologii zmiany [2]. Na podstawie szerokiego opracowania Rossi i wsp.[2] opublikowanego w 2016 roku. w którym przeanalizowano 17 publikacji dotyczących opisów przypadków rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych – DIPNECH zaproponowano uściślone kryteria rozpoznania zespołu. Rozbieżności i trudności w analizie wszystkich opisanych przypadków wynikały z faktu, iż w części z nich diagnoza była jedynie histologiczna (pacjenci byli diagnozowani z powodu przypadkowo wykrytych zmian w badaniach obrazowych wykonywanych z innych wskazań niż dolegliwości z układu oddechowego), a w innych uwzględniała również charakterystyczne cechy kliniczne, czynnościowe oraz radiologiczne. Pierwsze opisy przypadków uwzględniające wszystkie kryteria zostały opublikowane przez Aguayo i wsp. [12] w 1992 roku. Stąd autorzy opracowania z 2016 roku zaproponowali wprowadzenie równoważnych terminów: „zespół DIPNECH”,
„DIPNECH z chorobą dróg oddechowych”, „choroba Aguayo”. Diagnoza tego zespołu jest oparta na stwierdzeniu charakterystycznych objawów, dysfunkcji czynnościowej płuc, odpowiednich zmian w badaniach obrazowych oraz rozlanej proliferacji komórek neuroendokrynnych w badaniu histopatologicznym. Tylko spełnienie wszystkich kryteriów pozwala na postawienie rozpoznania. Przypadki, w których wszystkie kryteria poza stwierdzeniem charakterystycznych objawów są spełnione, mogą sugerować zespół DIPNECH we wczesnym stadium, jeszcze bezobjawowym. Natomiast silna sugestia kliniczna (charakterystyczne objawy, dysfunkcja czynnościowa, oraz obecność typowych zmian radiologicznych) bez typowych zmian w badaniu histologicznym powinna skłaniać lekarzy do kierowania pacjentów do ponownej diagnostyki inwazyjnej. W każdym innym przypadku mamy do czynienia jedynie z rozrostem komórek neuroendokrynnych (NECH).

PODSUMOWANIE

Wobec zaproponowanych w 2016 roku kryteriów jedynie przypadek 59-letniej pacjentki (przypadek 5) spełnia wszystkie kryteria rozpoznania zespołu DIPNECH (Tabela 2 – cechy charakterystyczne zaznaczono kolorem szarym). Przypadek 68-letniego mężczyzny (przypadek 1) z uwagi na nieobciążony wywiad, oraz częściowo spełnione kryteria zespołu, powinien podlegać dalszej systematycznej kontroli radiologicznej w ramach poradni specjalistycznej. Przypadek pacjenta nr 2, po uwzględnieniu braku typowych objawów klinicznych, braku charakterystycznych zmian w obrazie TK oraz z uwagi na wywiad onkologiczny sugeruje raczej, obecność rozrostu komórek neuroendokrynnych mogącego występować w bezpośrednim otoczeniu rakowiaków czy guzów przerzutowych. Obecność zmian zapalnych w pobranych wycinkach u pacjentek nr 3 i 4 przemawia za rozpoznaniem rozrostu komórek neuroendokrynnych na podłożu toczących się zmian zapalnych.

WNIOSKI

W postawieniu właściwego rozpoznania kluczowym wydaje się współpraca pomiędzy lekarzem prowadzącym (najczęściej pulmonologiem) w ramach ambulatoryjnej opieki, lekarzem wykonującym diagnostykę inwazyjną zmian (torakochirurgiem) oraz oceniającym zmiany patomorfologiem. Osoby z rozpoznaniem rozlanego idiopatycznego rozrostu komórek neuroendokrynnych − DIPNECH wymagają systematycznej kontroli radiologicznej poprzez badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography, HRCT [1].

PIŚMIENNICTWO

1. Langfort R. Rozrosty neuroendokrynne płuc. Pol J Pathol. 2010;1(suplement):44-51.

2. Rossi G, Cavazza A, Spagnolo P et al. Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia syndrome. Eur Respir J. 2016;47(6):1829-1841.

3. Gosney JR, Austin JHM, Jett J et al. Diffuse pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia. In: Travis WD, Brambilla E, Burke AP et al. WHO classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2015, 78-79.

4. Chassagnon G, Fevelle O, Marchand-Adam S et al. DIPNECH: when to suggest the diagnosis on CT. Clin Radiol. 2015;70:317-325.

5. Benson RE, Rosado-de-Christenson ML, Martinez-Jimenez S et al. Spectrum of pulmonary neuroendocrine proliferations and neoplasm. Radiographics. 2013;33:1631-1649.

6. Davies S, Gosney J, Hansel D et al. Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia: an under-recognised spectrum of disease. Thorax. 2007; 62: 248-522.

7. Nassar A, Jaroszewski D, Helmers R et al. Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia: a systematic overview. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:8-16.

8. Carr L, Chung J, Duarte Achcar R et al. The clinical course of diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia. Chest. 2015;147(2):415-22.

9. Chatterjee K, Kamimoto JJ, Dunn A et al. A case of DIPNECH presenting as usual interstitial pneumonia. Pneumonol Alergol Pol. 2016;84:174-177.

10. Righi L, Volante M, Tavaglione V et al. Somatostatin receptor tissue distribution in lung neuroendocrine tumours: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 218 ‘clinically aggressive’ cases. Ann Oncol. 2010;21(3):548-555

11. Dhungana S, McCormick J. Successful treatment of DIPNECH with Azithromycin. Chest J. 2014;146:80.

12. Aguayo SM, Miller YE, Waldron JA et al. Idiopathic diffuse hyperplasia of pulmonary neuroendocrine cells and airways disease. N Engl J Med. 1992;327:1285-1288.

Adres do korespondencji

Mariusz Stefański

Oddział Chirurgii Klatki Piersiowej,

Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii w Bystrej,

ul.Fałata 2, 43-360 Bystra

tel. +48505878557

e-mail mariuszstefansky@gmail.com,

Nadesłano: 28.06.2017

Zaakceptowano: 11.10.2017

Ryc. 1. Tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości (HRCT). Na przekroju zaznaczono guzek o śr. 14 mm odpowiadający w badaniu histopatologicznym: Carcinoid Typicum.

Ryc. 3. Scyntygrafia Ga-68-Dotatate przy użyciu tomografu hybrydowego PET/TK (coronal overlay PET/CT, coronal PET) – fizjologiczne gromadzenie znacznika w rzucie przysadki, tarczycy, wątroby, układu moczowego.

Ryc. 2. Tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości (HRCT). Na przekroju zaznaczono ognisko o śr. 7 mm odpowiadające w badaniu histopatologicznym: drobnemu węzłowi chłonnemu z drobnym ogniskiem (średnicy <0,3 mm) rozrostu komórek neuroendokrynnych.

Ryc. 4. Scyntygrafia Ga-68-Dotatate przy użyciu tomografu hybrydowego PET/TK (sagittal overlay PET/CT, sagittal PET) – fizjologiczne gromadzenie znacznika w rzucie wątroby, układu moczowego.

Tabela I. Podsumowanie cech klinicznych, czynnościowych, radiologicznych i histopatologicznych analizowanych przypadków.

Liczba przypadków

Wiek

Nikotynizm

Objawy z układu oddechowego

Odchylenia w badaniach czynnościowych płuc

Zmiany drobnoguzkowe w badaniu tk

Zmiany rozpoznane w badaniu histopatologicznym

Tak

Nie

Brak danych

Tak

Nie

Bez odchyleń

Obturacja

Brak danych

Tak

Nie

Brak danych

DIPNECH

Tumorlet

Typowy rakowiak

5

63
(55-74)

2

2

1

2

3

1

3

1

2

2

1

5

1

2

Tabela II. Tabela podsumowująca zebrane dane o analizowanych pacjentach.

Pacjent 1

Pacjent 2

Pacjent 3

Pacjent 4

Pacjent 5

M, lat 68

M, lat 74

K, lat 63

K, lat 55

K, lat 59

Powód skierowania

Guz płuca prawego
o nieustalonej etiologii

Rozsiane zmiany obu płuc ca prostaty (po hormono-, radio-, brachyterapii)

Naciek opłucnej po stronie lewej, podejrzenie mesothelioma

Rozsiane zmiany obu płuc pod postacią obrazu „mlecznej szyby”

Zmiany w płucu lewym – do diagnostyki

Procedury wykonane w Oddziale

BAC TK(-), bronchoskopia (-), torakotomia z resekcją klinową

VTS (resekcja klinowa)

VTS (resekcja klinowa)

VTS (resekcja klinowa)

BAC TK(-), bronchoskopia(-), torakotmia z lobektomią dolną lewą

Objawy

Bez dolegliwości

Bez dolegliowści

Pogorszenie samopoczucia, osłabienie

Suchy kaszel, duszność wysiłkowa, okresowo stany podgorączkowe

Suchy kaszel, krwioplucie, osłabienie

Nikotynizm

Nigdy nie palił

Brak danych

Kilka paczkolat w przeszłości

Kilkanaście paczkolat w przeszłości

nigdy nie paliła

Spirometria

Łagodna obturacja

Nie wykonywano

Obturacja w małych oskrzelach

Prawidłowa

Łagodna obturacja

TK

W seg. 10 pp guzowata struktura 22x22x22mm, dodatkowo zrosty
i zmiany włókniste pp

Kilkanaście zmian guzkowatych, największe w seg. 8 pp

Brak opisu badania

W zakresie obu płuc widoczne nieregularne rozlane obszary zagęszczeń o charakterze mlecznej szyby, w partiach górnych dodatkowo obszary zwłóknień

Drobnoguzkowe zagęszczenia w seg. 6,9,10 pp, zmiana ogniskowa seg.9 pl

Badanie histopatologiczne

Frag. miąższu płuca 50x20x10mm, z guzkiem 20mm – drobne ognisko o morfologii DIPNECH (chromogranina(+), synaptofizyna(+)), guzek – hamartoma chondroides

Frag. miąższu płuca 100x50x20mm,
z guzkiem 10mm
– drobne ognisko
o morfologii TUMORLET oraz cechy DIPNECH (synaptofizyna(+)), guzek – TYPICAL CARCINOID (chromogranina(+), synaptofizyna(+)).

Frag. miąższu płuca 45x25x8mm – dwa drobne ogniska <1mm NECH (chromogranina(+)). Obraz może odpowiadać DIPNECH, dodatkowo w obrazie limfocytarne nacieki zapalne

Frag. miąższu płuca 35x16x5mm – ognisko NECH (chromogranina(+), synaptofizyna(+)). Rozp. DIPNECH, dodatkowo
w obrazie średnio obfity naciek złozony
z limfocytów, komórek plazmatycznych oraz histiocytów.

Frag. miąższu płuca 85x60x30mm,
z dwoma guzkami
7 i 15mm – guzek 7mm – DIPNECH, guzek 15mm TYPICAL CARCINOID (chromogranina(+), synaptofizyna(+)).

DIPNECH we wczesnym stadium?
wskazana dalsza obserwacja w Poradni Pulmonologicznej oraz systematyczne kontrole radiologiczne

NECH związany ze zmianami zapalnymi

Zespół DIPNECH
= Choroba Aguayo

NECH występujący
w otoczeniu rakowiaków?/
NECH występujący w obrębie ognisk przerzutowych
w płucach?

NECH związany ze zmianami zapalnymi

– spełnione kryterium zespołu

(-) – wynik badania nie pozwolił uściślić rozpoznania

PP – płuco prawe

PL – płuco lewe