High on-treatment platelet reactivity in patients with chronic renal failure using acetylsalicylic acid

Maciej Horyniecki1, Beata Łącka-Gaździk2, Wojciech Dworaczek3, Mirosław Śnit2, Beata Łabuz-Roszak4

1 KATEDRA I KLINIKA NEUROLOGII W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, ZABRZE, POLSKA

2 KATEDRA I KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, KATOWICE, POLSKA

3 III ODDZIAŁ PSYCHIATRII, SZPITAL PSYCHIATRYCZNY W TOSZKU, TOSZEK, POLSKA

4 KATEDRA I ZAKŁAD PODSTAWOWYCH NAUK MEDYCZNYCH, WYDZIAŁ ZDROWIA PUBLICZNEGO W BYTOMIU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, BYTOM, POLSKA

Streszczenie

Choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD) stanowią najczęstszą przyczyną śmiertelności na świecie. W prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo-naczyniowego szeroko stosowanym lekiem jest kwas acetylosalicylowy (ASA). Od 1 do 60% pacjentów przyjmujących aspirynę wykazuje wysoką reaktywność płytek krwi pomimo jej stosowania (HOPR − high-on treatment platelet reactivity), dawniej określaną jako aspirynooporność. HOPR istotnie częściej dotyczy pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) oraz zwiększa ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-mózgowo-naczyniowych w tej grupie chorych. Przyczyn tego zjawiska u pacjentów z PChN upatruje się w występowaniu stresu oksydacyjnego i procesu zapalnego, a do czynników ryzyka zalicza się współwystępowanie cukrzycy, płeć żeńską czy obniżone stężenie cholesterolu HDL.

Abstract

Cardiovascular diseases (CVD) are the most common cause of mortality in the world. Acetylsalicylic acid (ASA) is a widely used medicine in primary and secondary prevention of cardiovascular diseases. About 1–60% patients taking aspirin have high platelet reactivity (HOPR) despite aspirin treatment. HOPR is significantly more frequent in patients with chronic kidney disease (CKD) and it increases the risk of adverse cardiovascular events in these patients. The cause of HOPR in patients with CKD may be oxidative stress and inflammation. To the risk factors belong diabetes, female sex or decreased HDL cholesterol level.

Wiad Lek 2017, 71, 6 cz. I, 1102-1107

WSTĘP

Choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD) stanowią najczęstszą przyczynę śmiertelności na świecie [1]. Wśród wielu czynników ryzyka CVD wymienia się przewlekłą chorobę nerek. Szacuje się, iż śmiertelność z powodu CVD u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest około 15 razy większa niż w populacji ogólnej [2]. W prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo- naczyniowego szeroko stosowanym lekiem jest kwas acetylosalicylowy (ASA) [3]. Szacuje się, że około 1 do 60% pacjentów przyjmujących aspirynę wykazuje wysoką reaktywność płytek krwi pomimo jej stosowania (HOPR − high-on treatment platelet reactivity) [4], dawniej określaną jako aspirynooporność, co istotnie zwiększa ryzyko niekorzystnych epizodów sercowo-naczyniowych[5].

KWAS ACETYLOSALICYLOWY

Kwas acetylosalicylowy jest nieodwracalnym inhibitorem cyklooksygenazy-1 (COX-1), hamującym płytkową produkcję tromboksanu A2 (TXA2) [6, 7], będącego silnym czynnikiem stymulującym agregację płytek krwi oraz skurcz naczyń krwionośnych [8]. Ze względu na działanie antyagregacyjne lek ten znalazł szerokie zastosowanie w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo-naczyniowego [9]. Udowodniono, że przewlekłe przyjmowanie ASA w dawce 75−325 mg/dobę zmniejsza o 25% ryzyko wstąpienia zawału serca, udaru mózgu lub zgonu u osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w porównaniu do osób niepobierających leku [10].

HOPR

Brak jest jednoznacznej definicji wysokiej reaktywności płytek krwi pomimo leczenia kwasem acetylosalicylowym, określanej również jako aspirynooporność. Uważa się, iż jest to niewystarczający efekt przeciwpłytkowego działania ASA [11]. W zależności od użytych metod laboratoryjnych częstość występowania tego zjawiska u pacjentów z CVD waha się w granicach od 1 do 60% [4, 12].

Przyczyny HOPR

Podaje się wiele przyczyn nieskuteczności działania aspiryny. Uważa się, że do 40% pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie przyjmuje zaleconego kwasu acetylosalicylowego [13].

Wykazano, iż przyjmowanie ibuprofenu na 2 h przed kwasem acetylosalicylowym istotnie zmniejsza przeciwpłytkowy efekt działania ASA [14]. Stosowanie obu substancji zwiększa śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w stosunku do przyjmowania samej aspiryny u pacjentów ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego [15], co związane jest z konkurencją obu leków o miejsce aktywne cyklooksygenazy-1 [14]. Istnieją sprzeczne doniesienia na temat wpływu inhibitorów pompy protonowej na przeciwpłytkowy efekt aspiryny [16, 17], co wymaga dalszej obserwacji.

Do wysokiej reaktywności płytek krwi pomimo leczenia ASA przyczyniać się może ich alternatywna, tromboksano-niezależna droga aktywacji za pośrednictwem kwasu arachidonowego, trombiny, kolagenu, ADP [18−21] czy adrenaliny w sytuacjach zwiększonej aktywności współczulnej organizmu [22].

Pozapłytkowa produkcja TXA2 może powodować zwiększoną oporność na kwas acetylosalicylowy. Makrofagi, monocyty i komórki śródbłonka są źródłem TXA2 syntetyzowanego za pośrednictwem COX-2, zwłaszcza w przebiegu procesów zapalnych, takich jak miażdżyca [23]. Warto przypomnieć, że powinowactwo ASA do COX-2 jest blisko 170 razy mniejsze niż do COX-1 [24]. Dowiedziono, że nowopowstałe płytki krwi wykazują przemijający wzrost aktywności COX-2 i prowadzą do produkcji TXA2 niezależnej od COX-1. Wydaje się, że zjawisko to nie jest istotne w warunkach fizjologicznych i może nabierać znaczenia w sytuacji wzmożonej produkcji trombocytów [25]. Niewykluczone, iż na zwiększoną reaktywność płytek krwi pomimo leczenia ASA, mogą wpływać także polimorfizmy genetyczne: COX-1 [26], receptora P2Y1 [27], glikoproteiny IIb/IIIa [28, 29] czy glikoproteiny Ia/IIa [18].

Za kolejną z możliwych przyczyn HOPR uważa się zwiększoną ekspresję białka MRP4 (multidrug resistance protein 4) w obrębie płytek krwi [30]. MRP4 jest pompą anionową odpowiadającą za transport i wewnątrzkomórkowe stężenie wielu leków, w tym ASA [31]. Zastosowanie in vitro inhibitora MRP4, jakim jest dipirydamol, zwiększa hamowanie COX-1 przez ASA [30], co może tłumaczyć zwiększoną efektywność terapii skojarzonej obu substancji (24%) w prewencji wtórnej udaru mózgu w porównaniu do monoterapii dipirydamolem (15%) lub ASA (13%) [32].

Przyczyny HOPR upatruje się również w zwiększonym obrocie płytek krwi obserwowanym po zabiegach kardiochirurgicznych [33, 34], w cukrzycy [35, 36] czy w nadpłytkowości samoistnej [37]. Dochodzi wówczas do nasilonej produkcji płytek krwi, zwiększonej syntezy TXA2 za pośrednictwem COX-1 oraz wzmożonej, przejściowej produkcji TXA2 katalizowanej przez COX-2 [25].

Za kolejną możliwą przyczynę aspirynoorporności uznaje się długotrwałe (miesiące, lata) przyjmowanie leku, które wiąże się z obniżeniem działania przeciwpłytkowego i większym ryzykiem wystąpienia niekorzystnych epizodów sercowo-naczyniowych [38, 39], także u pacjentów leczonych aspiryną wcześniej [40]. Wśród innych czynników mających wpływ na HOPR wymienia się też hipercholesterolemię [41, 42], palenie papierosów [43] czy zbyt małą dawkę leku u pacjentów z cukrzycą [36].

Płeć żeńska oraz starszy wiek również uważane są za przyczynę nieskuteczności działania aspiryny [44,45], jednak doniesienia na ten temat są sprzeczne [46,47].

Laboratoryjne metody oznaczania HOPR

Wyróżnia się co najmniej kilka laboratoryjnych metod oceniających funkcję płytek krwi (Tab. I). Pierwszą metodą było badanie in vivo czasu krwawienia po wykonaniu nacięć skóry przedramienia. Traci ona jednak na znaczeniu ze względu na małą czułość, słabą powtarzalność oraz potrzebę przeprowadzenia badania przez doświadczony personel [48].

Do metod oceny funkcji płytek krwi zaliczamy testy oparte na agregacji płytek krwi po zastosowaniu odpowiedniego agonisty, czyli agregometrię metodą fotometryczną (LTA − light transmission aggregometry) oraz agregometrię impedancyjną we krwi pełnej (WBA – whole blood aggregometry). Pierwsza z metod polega na pomiarze zmian transmisji światła przechodzącego przez osocze bogatopłykowe po zastosowaniu aktywatora[48]. W drugiej metodzie dochodzi do analizy impedancji elektrycznej pomiędzy dwiema elektrodami zanurzonymi we krwi pełnej z dodatkiem odpowiedniego agonisty, którym w obu metodach może być kolagen, kwas arachidonowy czy dwufosforan adenozyny [48]. Kolejna technika oceny funkcji płytek krwi polega na symulacji procesów zachodzących w uszkodzonym naczyniu i pomiarze czasu krwawienia in vitro. Metodę tę wykorzystuje aparat Platelet Function Analyzer (PFA-100®), w którym krew pełna przepływa przez kapilarę, a następnie przez otwór membrany pokrytej kolagenem oraz epinefryną lub ADP, co doprowadza do aktywacji i agregacji płytek krwi i ostatecznie do powstania skrzepu płytkowego zamykającego światło otworu. Wyznacznikiem aktywności płytek krwi w tym przypadku jest czas określony od początku pomiaru do powstania okluzji otworu, zwany czasem okluzji (CT − Closure Time)[49]. Następna z metod, VerifyNow® Aspirin Assay, ocenia reaktywność płytek krwi we krwi pełnej na podstawie zmian absorpcji światła przechodzącego przez próbkę, w której dochodzi do aglutynacji cząstek pokrytych fibrynogenem za pośrednictwem trombocytów aktywowanych przez kwas arachidonowy. Wynik testu podawany jest w jednostkach reaktywności aspiryny (ARU − aspirin reaction units) [50].

Do metod, które w sposób pośredni oceniają funkcję płytek krwi, należą pomiary stężenia metabolitów tromboksanu w surowicy (TXB2, tromboksan B2) oraz w moczu (11-dehydro-TBX2, 11-dehydrotromboksan B2). Oznaczeń dokonuje się przy użyciu metod immunoenzymatycznych (ELISA) lub radioimmunologicznych (RIA) [48].

Drogą i wymagającą specjalistycznego sprzętu metodą oceny aktywności płytek krwi jest cytometria przepływowa, która wykorzystuje ekspresję glikoproteiny GP IIb/IIIa i selektyny P na aktywowanych płytkach krwi oraz analizuje powstałe agregatu płytkowe i płytkowo-leukocytowe[51].

PRZEWLEKŁA CHOROBA NEREK (PCHN)

Zgodnie z definicją KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) z 2012 roku, przewlekła choroba nerek (PChN) to utrzymujące się dłużej niż 3 miesiące nieprawidłowości budowy lub czynności nerek mające znaczenie dla zdrowia. Stopnie zaawansowania choroby określa się na podstawie wartości GFR oraz poziomu albuminurii [48]. Choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią główną przyczynę śmierci u pacjentów z PChN niezależnie od jej stadium, a śmiertelność z tego powodu jest 15 razy wyższa u pacjentów w ostatnim stadium PChN niż w populacji ogólnej [2].

Wysoka reaktywność płytek krwi pomimo leczenia kwasem acetylosalicylowym w przebiegu przewlekłej choroby nerek

Wysoka reaktywność płytek krwi pomimo leczenia kwasem acetylosalicylowym (HOPR) jest zjawiskiem istotnie częściej występującym u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek [11, 49], a jej występowanie szacuje się na 30−52% [11, 49−53]. Istotnie częściej zjawisko to dotyczy pacjentów w stadium G4 i G5 PChN w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek oraz pacjentami w stadium G1−G3 PChN [11, 52]. Tanrikulu i wsp. wykazali zależność między funkcją nerek a wrażliwością na aspirynę, zgodnie z którą wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 1 mg/dl zwiększa o 10% ryzyko wystąpienia HOPR, a wzrost eGFR o 1 ml/min/1,73m2 zmniejsza to ryzyko o 1,1% [49]. W swoim badaniu prospektywnym Kilickesmez i wsp. dowiedli, że u pacjentów z rozpoznanym schyłkowym stadium przewlekłej choroby nerek z towarzyszącą HOPR występuje znamiennie większe ryzyko wystąpienia znaczących incydentów sercowo-mózgowo-naczyniowych, takich jak: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu czy śmierć w przebiegu CVD w perspektywie długoterminowej w porównaniu do pacjentów wrażliwych na aspirynę [53]. Wydaje się, iż wysoka reaktywność płytek krwi pomimo leczenia kwasem acetylosalicylowym może mieć szczególnie duże znacznie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i przewlekle hemodializowanych, u których bardzo często ordynuje się ASA w prewencji wykrzepiania przetoki tętniczo-żylnej oraz wystąpienia niekorzystnych epizodów sercowo-mózgowo-naczyniowych.

Do tej pory nie określono jednoznacznych przyczyn HOPR u pacjentów z PChN. Przypuszcza się, iż znaczącą rolę w występowaniu tego zjawiska odgrywa stres oksydacyjny, dysfunkcja śródbłonka [54] czy proces zapalny [55, 56]. W przebiegu przewlekłej choroby nerek obserwuje się zwiększony stres oksydacyjny i stan zapalny w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji nerek [57], a procesy te nasilane są przez zabiegi hemodializy [57, 58]. Uważa się także, że reaktywność płytek krwi zwiększa się w wyniku ekspozycji na membranę dializacyjną podczas hemodializy [59].

HOPR istotnie częściej dotyczy kobiet z PChN [49, 51, 52, 60−62], a płeć żeńską, zabiegi hemodializy oraz obniżone stężenie cholesterolu HDL uważa się za niezależne czynniki predykcyjne HOPR u pacjentów z PChN [49]. Współwystępowanie cukrzycy jest dodatkowo niekorzystnym czynnikiem wpływającym na aktywność płytek krwi, bowiem wśród pacjentów przewlekle hemodializowanych i chorujących na cukrzycę znamiennie częściej obserwuje się HOPR niż u pacjentów hemodializowanych nie chorujących na cukrzycę [50].

Postępowanie w wyniku stwierdzenia HOPR

Obecnie brak jednoznacznych wytycznych dotyczących zarówno konieczności monitorowania aktywności płytek w trakcie leczenia kwasem acetylosalicylowym, jak i dalszego postępowania w przypadku stwierdzenia zwiększonej reaktywności płytek krwi pomimo leczenia ASA. Co więcej, brak jest wystandaryzowanego, łatwego w przeprowadzeniu i taniego testu do oceny funkcji płytek krwi.

Być może zwiększenie dawki leku przyczyni się do redukcji zjawiska HOPR u chorych stosujących kwas acetylosalicylowy w prewencji CVD. W swoim przeglądzie systematycznym, Hovens i wsp. wykazali, iż u pacjentów przyjmujących ASA w dawce poniżej 100 mg na dobę zjawisko aspirynooporności występuje istotnie częściej niż u chorych przyjmujących ASA w dawce powyżej 300mg na dobę (36% vs. 19%) [67]. Z kolei Rocca i wsp. badając 100 pacjentów z cukrzycą typu 2 stwierdzili istotną redukcję reaktywności płytek krwi u chorych przyjmujących kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg dwa razy dziennie, w porównaniu z pacjentami stosującymi lek w tej samej dawce, lecz raz na dobę [36].

Randomizowane badania dowiodły zwiększonej skuteczności podwójnej terapii przeciwpłytkowej z zastosowaniem klopidogrelu dołączonego do kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych przezskórną interwencją wieńcową [68, 69], należy jednak pamiętać o licznych doniesieniach dotyczących oporności na klopidogrel [70, 71].

Biorąc pod uwagę związek hipercholesterolemii i palenia papierosów [43] z aktywnością płytek krwi [41, 42] oraz istotną redukcję aktywności płytek krwi po 3-miesięcznej terapii statyną u pacjentów stosujących ASA [11], wydaje się, że odpowiednia dieta, zaprzestanie palenia papierosów i leczenie hipolipemizujące mogą powodować korzystny efekt u pacjentów z HOPR. Wpływ ibuprofenu na aktywność płytek krwi u pacjentów przyjmujących ASA [14] nakazuje rozwagę w przypadku stosowania niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) u pacjentów przyjmujących kwas acetylosalicylowy w prewencji chorób sercowo-naczyniowych.

PODSUMOWANIE

Występowanie zjawiska wysokiej reaktywności płytek krwi pomimo stosowania kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek wydaje się być istotnym problem zwiększającym ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-mózgowo-naczyniowych. Zagadnienie to wymaga dalszych badań i stworzenia wytycznych umożliwiających zapewnienie skutecznej profilaktyki CVD u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

PIŚMIENNICTWO

1. Mendis S, Puska P, Norrving B. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva: World Health Organization, 2011.

2. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:S1-266.

3. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–1860.

4. Pettersen AA, Arnesen H, Seljeflot I. A brief review on high on-aspirin residual platelet reactivity. Vascul Pharmacol. 2015;67-69:6-9.

5. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR. Aspirin “resistance” and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008;336(7637):195-8.

6. Roth GJ, Majerus PW. The mechanism of the effect of aspirin on human platelets. I. Acetylation of a particulate fraction protein. J Clin Invest. 1975;56(3):624–32.

7. Roth GJ, Stanford N, Majerus PW. Acetylation of prostaglandin synthase by aspirin. Proc Natl Acad Sci USA. 1975;72(8):3073-3076.

8. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. Proc Natl Acad Sci USA. 1975;72(8):2994-2998.

9. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts): European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J. 2007;28:2375-2414.

10. Antithrombotic Trialist` Collaboration Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71-86.

11. Polzin A, Dannenberg L, Sansone R et al. Antiplatelet effects of aspirin in chronic kidney disease patients. J Thromb Haemost 2016; 14: 375–80.

12. Gasparyan AY, Watson T, Lip GY. The role of aspirin in cardiovascular prevention: implications of aspirin resistance. J Am Coll Cardiol. 2008; 51:1829-1843.

13. Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet. 2006;367;606-617.

14. Catella-Lawson FReilly MPKapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001;345:1809-1817.

15. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet. 2003;361:573-574.

16. Adamopoulos AB, Sakizlis GN, Nasothimiou EG et al. Do proton pump inhibitors attenuate the effect of aspirin on platelet aggregation? A randomized crossover study. J Cardiovasc Pharmacol. 2009;54:163-168.

17. Wurtz M, Grove EL, Kristensen SD, Hvas AM. The antiplatelet effect of aspirin is reduced by proton pump inhibitors in patients with coronary artery disease. Heart 2010;96:368–371.

18. Kawasaki T, Ozeki Y, Igawa T, Kambayashi J. Increased platelet sensitivity to collagen in individuals resistant to low-dose aspirin. Stroke. 2000;31:591-595.

19. Frelinger III AL, Furman MI, Linden MD et al. Residual arachidonic acid-induced platelet activation via an adenosine diphosphate-dependent but cyclooxygenase-1-and cyclooxygenase-2-independent pathway: a 700-patient study of aspirin resistance. Circulation. 2006;113(25):2888–96.

20. Weber M, Gerdsen F, Gutensohn K et al. Enhanced platelet aggregation with TRAP-6 and collagen in platelet aggregometry in patients with venous thromboembolism. Thromb Res. 2002;107:325-328.

21. Macchi L, Christiaens L, Brabant S et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate. Thromb Res. 2002;107:45-49.

22. Mustonen P, van Willigen G, Lassila R. Epinephrine – via activation of p38-MAPK – abolishes the effect of aspirin on platelet deposition to collagen. Thromb Res. 2001;104:439-449.

23. Poulsen TS, Mickley H. Is the antiplatelet effect of aspirin affected by systemic inflammation? Ann Hematol. 2004;83:728.

24. Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C et al. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:11693-11697.

25. Rocca B, Secchiero P, Ciabattoni G et al. Cyclooxygenase-2 expression is induced during human megakaryopoiesis and characterizes newly formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:7634[-7639.

26. Goodman T, Sharma P, Ferro A. The genetics of aspirin resistance. International Journal of Clinical Practice. 2007;61:826-834.

27. Jefferson BK, Foster JH, McCarthy JJ et al. Aspirin resistance and a single gene. Am J Cardiol. 2005;95:805–808.

28. Undas A, Sanak M, Musial J et al. Platelet glycoprotein IIIa poly-morphism: aspirin, and thrombin generation. Lancet. 1999;353(9157):982-983

29. Szczeklik A, Undas A, Sanak M et al. Relationship between bleeding time, aspirin and the PlA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa. Br J Haematol. 2000;110:965-967.

30. Mattiello T, Guerriero R, Lotti LV et al. Aspirin extrusion from human platelets through multidrug resistance protein-4-mediated transport: evidence of a reduced drug action in patients after coronary artery bypass grafting. J AmColl Cardiol. 2011;58(7):752-761.

31. Russel FG, Koenderink JB, Masereeuw R. Multidrug resistance protein4 (MRP4/ABCC4): a versatile efflux transporter for drugs and signaling molecules. Trends Pharmacol Sci. 2008;29(4):200-207.

32. Diener HC, Cunha L, Forbes C et al. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143:1-13.

33. Zimmermann N, Wenk A, Kim U et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation. 2003;108:542-547.

34. Arazi HC, Doiny DG, Torcivia RS et al. Impaired antiplatelet effect of aspirin, inflammation and platelet turnover in cardiac surgery. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010;10:863-867.

35. Winocour PD. Platelet turnover in advanced diabetes. Eur J Clin Invest. 1994;24(Suppl 1):34-37.

36 Rocca B, Santilli F, Pitocco D et al. Variability in the recovery rate of platelet cyclooxygenase activity during chronic therapy with low-dose aspirin in type 2 diabetes. Circulation. 2010;122:A12233.

37. Pascale S, Petrucci G, Dragani A et al. Aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in essential thrombocythemia is explained by accelerated renewal of the drug target. Blood. 2012;119:3595-3603.

38. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA et al. Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke. Stroke Dec. 1994;25(12):2331-2336.

39. Pulcinelli FM, Pignatelli P, Celestini A et al. Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long-term treated patients. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):979-984.

40. Alexander JHHarrington RATuttle RH et al. Prior aspirin use predicts worse outcomes in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. PURSUIT Investigators. Platelet IIb/IIIa in Unstable angina: receptor suppression using integrilin therapy. Am J Cardiol. 1999;83(8):1147-1151.

41. Szczeklik A, Musial J, Undas A et al. Inhibition of thrombin generation by aspirin is blunted in hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:948-954.

42. Szczeklik A, Musial J, Undas A et al. Inhibition of thrombin generation by simvastatin and lack of additive effects of aspirin in patients with marked hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1286-1293.

43. Ikonomidis I, Lekakis J, Vamvakou G et al. Cigarette smoking is associated with increased circulating proinflammatory and procoagulant markers in patients with chronic coronary artery disease: effects of aspirin treatment. Am Heart J. 2005;149:832-839.

44. van Wijk I, Kappelle LJ, van Gijn J et al. Long-term survival and vascular event risk after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke: a cohort study. Lancet. 2005;365:2098-2104.

45. Ridker PM, Cook NR, Lee IM et al. A randomized trial of low dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2005;352:1293-1304.

46. Chamorro A, Escolar G, Revilla M et al. Ex vivo response to aspirin differs in stroke patients with single or recurrent events: a pilot study. J Neurol Sci. 1999;171:110-104.

47. Grundmann K, Jaschonek K, Kleine B et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol. 2003;250:63-66.

48. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group: KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney International Supplements. 2013;3:1-150.

49. Tanrikulu AM, Ozben B, Koc M et al. Aspirin resistance in patients with chronic renal failure. J Nephrol. 2011;24:636-646.

50. Geara AS, Azzi N, Bassil C et al. Aspirin resistance in hemodialysis patients. Int Urol Nephrol. 2012;44(1):323-325.

51. Aksu HU, Oner E, Celik O et al. Aspirin resistance in patients undergoing hemodialysis and effect of hemodialysis on aspirin resistance. Clin Appl Thromb Hemost. 2015;21(1):82-86.

52. Aksu HU, Oner E, Erturk M et al. Aspirin resistance in patients with impaired renal functions. Kardiol Pol. 2014;72(4):331-338.

53. Kilickesmez KO, Kocas C, Abaci O et al. Follow-up of aspirin-resistant patients with end-stage kidney disease. Int Urol Nephrol. 2013;45:1097-1102.

54. Luke RG. Chronic renal failure-a vasculopathic state. N Engl J Med. 1998;339:841-843.

55. Kranzhofer R, Ruef J. Aspirin resistance in coronary artery disease is correlated to elevated markers for oxidative stress but not to the expression of cyclooxygenase (COX) 1/2, a novel COX-1 polymorphism or the PlA(1/2) polymorphism. Platelets. 2006;17:163-169.

56. Markuszewski L, Rosiak M, Golanski J et al. Reduced blood platelet sensitivity to aspirin in coronary artery disease: are dyslipidaemia and inflammatory states possible factors predisposing to suboptimal platelet response to aspirin? Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98:503-509.

57. Oberg BPMcMenamin ELucas FL et al. Increased prevalence of oxidant stress and inflammation in patients with moderate to severe chronic kidney disease. Kidney Int. 2004;65:1009-1016.

58. Dursun B, Dursun E, Suleymanlar G et al. Carotid artery intimamedia thickness correlates with oxidative stress in chronic haemodialysis patients with accelerated atherosclerosis. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(5):1697-1703.

59. Aggarwal A, Kabbani SS, Rimmer JM et al. Biphasic effects of hemodialysis on platelet reactivity in patients with end-stage renal disease: a potential contributor to cardiovascular risk. Am J Kidney Dis. 2002;40:315-322.

60. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2001;88:230-235.

61. Dorsch MP, Lee JS, Lynch DR et al. Aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease with and without a history of myocardial infarction. Ann Pharmacother. 2007;41:737-741.

62. Qayyum R, Becker DM, Yanek LR et al. Platelet inhibition by aspirin 81 and 325 mg/day in men versus women without clinically apparent cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2008;101:1359-1363.

63. Cattaneo M. Aspirin and clopidogrel. Efficacy, safety and the issue of drug resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1980-1987.

64. Toth O, Calatzis A, Penz S et al. Multiple electrode aggregometry: a new device to measure platelet aggregation in whole blood. Thromb Haemost. 2006;96:781-788.

65. Born GVR. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature 1962;194:927-929.

66. Smith JW, Steinhubl SR, Lincoff AM et al. Rapid platelet-funcion assay: an automated and quantitative cartrage-based method. Circulation 1999;99:620-625.

67. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation. 2002;105:1650–1655.

68. Michelson AD. Flow cytometry: a clinical test of platelet function. Blood 1996;87:4925-4936.

69. Harrison P, Frelinger AL, Furman M et al. Measuring antiplatelet drug effects in the laboratory. Thrombosis Research 2007;120:323-336.

Adres do korespondencji:

Maciej Horyniecki

Katedra i Klinika Neurologii w Zabrzu SUM w Katowicach

ul. 3-go Maja 13-15, 41-800 Zabrze

tel.: 608455201

e-mail: mhoryniecki@gmail.com

Nadesłano: 25.10.2017

Zaakceptowano: 12.12.2017

Tabela I. Laboratoryjne metody oceny wysokiej reaktywności płytek krwi pomimo leczenia kwasem acetylosalicylowym (HOPR).

Badanie czasu krwawienia

Agregometria impedancyjna we krwi pełnej

Agregometria metodą fotometryczną

VerifyNow® Aspirin Assay

PFA-100® (Platelet Function Analyser)

Pomiar stężenia metabolitów tromboksanu w moczu

Pomiar stężenia metabolitów tromboksanu w surowicy

Cytometria przepływowa