Spectrum of monoclonal gammopathies

Joanna Matuszkiewicz-Rowińska, Monika Wieliczko

KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

Streszczenie

Gammapatie monoklonalne stanowią heterogenną grupę chorób rozrostowych charakteryzującą się klonalną proliferacją plazmocytów, wytwarzających jednorodne białko: immunoglobulinę lub same łańcuchy lekkie, rzadziej ciężkie, które jest wykrywane we krwi lub w moczu jako białko M. Zdecydowanie najczęstszą z nich jest monoklonalna gammapatia o nieokreślonym znaczeniu (MGUS), przebiegająca bezobjawowo i rozpoznawana u około 3% populacji ≥50. roku życia. Choroba ta jednak, choć sama w sobie łagodna, jest stanem przed nowotworowym i może ulegać transformacji do objawowego szpiczka mnogiego i innych nowotworów plazmocytowych, z częstością nieco ponad 1% rocznie. W niektórych przypadkach, może również dochodzić do różnego typu uszkodzenia innych narządów, przede wszystkim nerek, przez samo białko monoklonalne. W ostatnich latach dla wyodrębnienia tych przypadków z MGUS i zwrócenia uwagi na postępujący charakter zmian w nerkach, wprowadzono termin gammapatii monoklonalnej o znaczeniu nerkowym (MGRS).

Abstract

The monoclonal gammopathies are defined as heterogenous group of diseases characterized by proliferation of a single clone of plasma cells, producing immunoglobulin or light (rarely heavy) chains, which can be detected in blood or urine as monoclonal (M) protein. The most common among them is monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), the asymptomatic benign disorder, present in ~ 3% of the population aged ≥50 years. However MGUS is a pre malignant condition and may progress to symptomatic multiple myeloma or related malignancies, with annual rate of approximately 1%. The clone may also produce kidney damage, resulting from just the protein M, with different patterns of renal disease. Since the lesions are progressive and may be severe leading to a significant morbidity the term “monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS)” has been recently introduced.

Wiad Lek 2017, 70, 6 cz. II, 1170-1174

WSTĘP

Gammapatie monoklonalne stanowią heterogenną grupę chorób rozrostowych, charakteryzującą się klonalną proliferacją plazmocytów, wytwarzających jednorodne białko, które może składać się z całej cząsteczki immunoglobuliny lub z samych łańcuchów lekkich, rzadziej ciężkich. Białko to jest wykrywane we krwi lub w moczu jako białko M. Najważniejsze gammapatie monoklonalne przedstawiono w tabeli I. Jest to zbiór różniących się między sobą klinicznie chorób, często niezbyt dobrze sklasyfikowanych.

Monoklonalna gammapatia
o nieokreślonym znaczeniu

Zdecydowanie najczęściej występującą z nich jest tzw. monoklonalna gammapatia o nieokreślonym znaczeniu (MGUS − monoclonal gammopathy of undetermined significance). Jej cechy stwierdza się u około 3%, 5% i 7,5% populacji, odpowiednio ≥50., ≥70. i ≥85. roku życia [1]. MGUS jest łagodną gammapatią, która nie daje objawów i nie wymaga leczenia. Może ona jednak w niektórych przypadkach ulec transformacji do szpiczaka mnogiego (MM – multiple meyloma) lub innych nowotworów plazmocytowych. Ocenia się, że odsetek progresji MGUS do nowotworu wynosi około 1%/rok, jak się wydaje zależnie m.in. od nieprawidłowości genetycznych i epigenetycznych w komórkach guza, jak i zmian mikrośrodowiska w szpiku kostnym [2]. MGUS może towarzyszyć innym chorobom autoimmunologicznym, takim jak: toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, twardzina, reumatoidalne zapalenie stawów, czy też infekcjom [3].

MGUS rozpoznaje się zwykle przypadkowo u chorych z białkomoczem niejasnego pochodzenia lub podwyższeniem stężenia białka w surowicy, na podstawie elektroforezy białek krwi, gdzie pojawia się dodatkowy stożek białka M. Kryteriami rozpoznania tej łagodnej gammapatii są wysokie stężenie monoklonalnej immunoglobuliny w surowicy, jednakże nie przekraczające 3g/dl, odsetek plazmocytów w szpiku kostnym ≤10% i brak typowych dla MM objawów klinicznych (hiperkalcemia, niewydolność nerek, niedokrwistość i/lub zmiany kostne, zespół nadlepkości) [4, 5].

Wyróżnia się trzy postaci MGUS:

1. MGUS nie-IgM (IgG lub IgA). Jest to postać najczęściej występująca, która może ulegać progresji do bezobjawwego szpiczaka mnogiego tlącego (SMM − smouldering multiple myeloma) lub objawowego MM, rzadziej do amyloidozy z łańcuchów lekkich (AL) czy choroby złogów z łańcuchów lekkich (LCDD – light chain deposition disease) [6];

2. MGUS IgM (około 15% przypadków). Ta odmiana ulega najczęściej transformacji do SMM, ponadto do objawowej makroglobulinemii Waldenströma lub amyloidozy AL, znacznie rzadziej do MM [7, 8];

3. MGUS LC (z łańcuchów lekkich – light chains), który może ulegać progresji do idiopatycznej proteinurii Bence-Jonesa, do szpiczaka z łańcuchów lekkich, amyloidozy AL, bądź LCDD [9].

Ze względu na to, że rozpoznanie MGUS odbywa się częściowo przez wykluczenie innych chorób przebiegających z gammapatią monoklonalną, pacjenci z tym podejrzeniem powinni przejść szereg badań (Tab. II). Po rozpoznaniu MGUS konieczna jest obserwacja i systematyczna kontrola wymienionych parametrów.

TRANSFORMACJE MGUS

Są trzy podstawowe scenariusze dalszego przebiegu MGUS. Przedstawiono je na rycinie 1.

Przede wszystkim, pacjent z rozpoznaniem MGUS może przeżyć życie bez dalszego rozwoju choroby i bez żadnych objawów; ta szansa jest dość duża. W amerykańskim badaniu populacyjnym, obejmującym 21 463 osób, stwierdzono, że u ponad połowy pacjentów z rozpoznanym w wieku 70 lat MGUS białko monoklonalne utrzymywało się bezobjawowo przez co najmniej 10 lat, a u około ¼ − 20 lat [10].

Druga możliwość to transformacja nowotworowa do szpiczaka bezobjawowego – SMM lub objawowego – MM, bądź rzadszych odmian: pozakostnego guza plazmocytowego (lepiej rokującego niż postać szpikowa) i najcięższej postaci – białaczki plazmocytowej.

Wreszcie, może dojść do uszkodzenia innych narządów, przede wszystkim nerek, przez samo białko monoklonalne. Wtedy mówimy o gammapatii monoklonalnej o znaczeniu nerkowym (MGRS – monoclonal gammopathy of renal significance).

Szpiczak bezobjawowy
(tlący)
i objawowy

Stanem pośrednim pomiędzy MGUS a objawowym MM jest szpiczak bezobjawowy, SMM. W odróżnieniu od MGUS, stężenie monoklonalnej immunoglobuliny w surowicy jest tu >3g/dl, a odsetek klonalnych plazmocytów w szpiku kostnym pomiędzy 10 a 60%. Tę postać wyodrębniono ze względu na to, że mimo przeważnie indolentnego przebiegu, ryzyko progresji do objawowego MM jest tu dwukrotnie większe niż w MGUS (około 10% w ciągu 5 lat) [4].

Transformacja do MM objawia się pojawieniem się cech uszkodzenia narządów: hiperkalcemii, niewydolności nerek, niedokrwistości i zmian w kościach, nazywanych do niedawna akronimem CRAB, a ostatnio, po wzbogaceniu o obecność biomarkerów nowotworowych – SliM CRAB (Ryc. 2) [4, 5]. Kryteria rozpoznania SMM i objawowego MM przedstawiono na Rycinie 3.

Gammapatie monoklonalne
o znaczeniu nerkowym

Pojęcie gammapatii monoklonalnych o znaczeniu nerkowym (MGRS – monoclonal gammopathies of renal significance) zostało wprowadzone niedawno i miało na celu pokazanie, że do ciężkich uszkodzeń narządów (w tym przypadku nerek) niekoniecznie musi prowadzić transformacja nowotworowa do MM i chorób mu pokrewnych [11].

Grupuje ono te gammapatie, u których dochodzi do uszkodzenia nerek wskutek odkładania się w nich białka monoklonalnego (działanie bezpośrednie) lub – aktywacji przez nie alternatywnej drogi dopełniacza (działanie pośrednie). Białko to może być produkowane przez klon przednowotworowy (MGUS) lub nowotworowy. Termin MGRS nie oznacza konkretnej choroby i nie obejmuje zmian wynikających z innych niż produkcja monoklonalnej immunoglobuliny następstw transformacji nowotworowej ani zmian wywołanych zaburzeniami metabolicznymi czy toksycznością stosowanych leków [11, 12]. Uzasadnieniem wyodrębnienia MGRS jest też fakt, że w przeciwieństwie do MGUS, choroba ma charakter postępujący, a odpowiednio wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia może zapobiec nieodwracalnemu zniszczeniu nerek. MGRS jest zbiorem różnych chorób nerek, o różnej patogenezie, różnym obrazie patomorfologicznym, klinicznym, przebiegi, jak i rokowaniu oraz leczeniu. Zostały one omówione w osobnym artykule.

Piśmiennictwo

1. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV et al Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2006; 354: 1362.

2. Weinhold N, Johnson DC, Rawstron AC et al. Inherited genetic susceptibility to monoclonal gammopathy of unknown significance. Blood 2014; 123: 2513.

3. Vanderschueren S, Mylle M, Dierickx D et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: significant beyond hematology. Mayo Clin Proc. 2009;84:842.

4. Rajkumar SV. Multiple Myeloma: 2016 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management. Am J Hematol. 2016;9:719-734.

5. Dmoszyńska A, Usnarska-Zubkiewicz L, Walewski J et al. Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotyczące rozpoznawania i leczenia szpiczaka plazmocytowego oraz innych dyskrazji plazmocytowych na rok 2017. Acta Haematol Pol. 2017, http://dx.doi.org/ 10.1016/j.achaem.2017.05.003 (in press)

6. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiplmyeloma. N Engl J Med. 2007;356:2582-2588

7. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV et al. Long-term follow-up of IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood. 2003;102:3759-3764.

8. Schuster S, Rajkumar SV, Dispenzieri A et al. IgM multiple myeloma: disease definition, prognosis, and differentiation from Waldenstrom’s macroglobulinemia. Am J Hematol. 2010; 85: 853-855.

9. Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population-based cohort study. Lancet. 2010;375:1721-1728.

10. Therneau TM, Kyle RA, Melton LJ 3rd et al. Incidence of monoclonal gammopathy of undetermined significance and estimation of duration before first clinical recognition. Mayo Clin Proc. 2012;87:1071-1079.

11. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, on behalf of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 2015;87:698-711.

12. Sethi S, Fervenza FC, Rajkumar SV. Spectrum of manifestations of monoclonal gammopathy-associated renal lesions. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:127–137.

Adres do korespondencji:

Joanna Matuszkiewicz-Rowińska

Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa;

tel.: 22 599 26 58;

faks: 22 599 16 58

e-mail: jrowinska@gmail.com

Nadesłano: 08.11.2017

Zaakceptowano: 20.12.2017

Tabela I. Przegląd najważniejszych gammapatii monoklonalnych.

Gammapatie w przebiegu chorób limfoproliferacyjnych

MGUS – gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu

Szpiczak plazmocytowy i jego odmiany

Guz plazmocytowy (plazmocytoma)

• MGRS – gammapatie monoklonalne o nerkowym znaczeniu.

• Amyloidoza łańcuchów lekkich

• Amyloidoza łańcuchów ciężkich

• MIDD -choroba złogów immunoglobulin monoklonalnych

• LCDD- choroba złogów z łańcuchów lekkich

• HCDD-choroba złogów z łańcuchów ciężkich

• PGNMID-rozplemowe GN ze złogami monoklonalnymi

• C3GN-glomerulopatia C3 z monoklonalnymi immunoglobulinami

• LCPT –proksymalna tubulopatia łańcuchów lekkich

Szpiczak osteosklerotyczny / zespół POEMS

Chłoniak limfoplazmocytowy//makroglobulinemia Waldenströma

Gammapatie towarzyszące innym chorobom (łagodne, wtórny MGUS)

• Nowotworom

• Chorobom tkanki łącznej

• Chorobom układu nerwowego (np. SM)

• Stanom po przeszczepieniu narządów lub komórek

• Zakażeniom bakteryjnym i wirusowym

Tabela II. Badania, które należy wykonać u pacjenta z podejrzeniem MGUS.

Mocz

Badanie ogólne moczu

Ilościowe wydalanie białka z moczem

Elektroforeza i immunofiksacja białek w moczu, ew.stężenie wolnych łańcuchów lekkich.

Surowica

Skład morfologiczny krwi z rozmazem ręcznym

Podstawowe badania biochemiczne, w tym: stężenie kreatyniny, wapnia, kwasu moczowego, parametry wątrobowe, wskaźniki zapalne.

Elektroforeza i immunofiksacja białek osocza

Stężenie poszczególnych immunoglobulin

Szpik

Badanie szpiku

Ryc. 1. Możliwości dalszego przebiegu MGUS.

Ryc. 2. Zmodyfikowane kryteria narządowego uszkodzenia związanego ze szpiczakiem mnogim (SliM CRAB).

FLC – wolne łańcuchy lekkie, HC – łańcuchy ciężkie,

Ryc. 3. Diagnostyka różnicowa u chorego z gammapatią monoklonalną.