MGRS – monoclonal gammopathy of renal significance

Monika Wieliczko, Joanna Matuszkiewicz-Rowińska

KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

Streszczenie

MGRS jest grupą chorób nerek pojawiającą się u osób z łagodną do tej pory gammapatią monoklonalną wywodzącą się z nienowotworowych klonalnych limfocytów B lub plazmocytów. W diagnostyce niezbędne jest wykonanie biopsji nerki, a w leczeniu zastosowanie chemioterapii. Osiągnięcie remisji choroby hematologicznej pozwala na remisję nerkową, a jeśli uszkodzenie nerek jest schyłkowe – pozwala na bezpieczne przeszczepienie nerki.

Abstract

MGRS represents a group of kidney disorders caused by monoclonal gammapathy that is secreted by B cell or plasma cell clone. Kidney biopsy is required in the diagnosis, in the treatment – chemotherapy. When the hematology remision is reached, kidney remision is possible. In case of end-stage kidney disease despite hematologic remission – kidney transplantation may be considered.

Wiad Lek 2017, 70, 6 cz. II, 1175-1178

WSTĘP

Termin gammapatia monoklonalna o znaczeniu nerkowym (MGRS – monoclonal gammopathy of renal significance) pojawił się w piśmiennictwie w 2012 r. Został zaproponowany przez International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group, dla zespołu chorób obejmującego różne typy uszkodzenia nerek pojawiające się u pacjentów z łagodną postacią gammapatii.

PATOMECHANIZM

Uszkodzenie nerek wynika najczęściej z odkładania się w nerkach monoklonalnych immunoglobulin lub ich fragmentów (ich łańcuchów lekkich lub ciężkich) produkowanych przez klonalne limfocyty B lub klonalne komórki plazmatyczne o charakterze nienowotworowym. Depozyty te mogą zajmować różne struktury nerki: kłębuszek, śródmiąższ, cewki nerkowe i naczynia. Inny, rzadszy patomechanizm, związany jest z niekontrolowaną aktywacją alternatywnej drogi dopełniacza zależną od obecności monoklonalnych immunoglobulin, czego efektem końcowym jest odkładanie się w nerkach wyłącznie składowych dopełniacza (np. C3, czy C4) lub z aktywacją receptora fosfolipazy A2 przez monoklonalne immunoglobuliny, zachowujące się jak autoprzeciwciała [1−6].

OBJAWY I ROKOWANIE

Objawy kliniczne MGRS nie różnią się od innych chorób nerek. Najczęściej są to białkomocz (od niewielkiego do nerczycowego) i niewydolność nerek (ostra, gwałtownie postępująca lub przewlekła); objawom tym może towarzyszyć krwiomocz. Rzadziej choroba objawia się zaburzeniami elektrolitowymi, które wynikają z uszkodzenia cewek nerkowych (zespół Fanconiego) czy atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym [1, 2, 8].

Bez względu na mechanizm patogenetyczny rozpoznanie MGRS wiąże się z ryzykiem rozwoju postępującej choroby nerek, która doprowadza do ich schyłkowej niewydolności, a nieleczona często nawraca w nerce przeszczepionej. Tym samym oddzielono stanowczo nie-łagodny MGRS od łagodnej MGUS, w której nie występuje uszkodzenie narządowe. MGRS może pojawić się u osoby z już rozpoznaną gammapatią monoklonalną, taką jak MGUS, szpiczak tlący, tląca makroglobulinemia Waldenströma czy monoklonalna limfocytoza komórek B, jak też może być pierwszym objawem choroby hematologicznej. Okazuje się, że ponad 50% pacjentów z rozpoznanym błoniasto-rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem nerek i 31% z rozpoznaną glomerulopatią C3 miało MGUS [1, 2, 9]. Rozpoznanie zajęcia nerek w wymienionych łagodnych gammapatiach zmienia to rozpoznanie na MGRS.

DIAGNOSTYKA

Kluczowym badaniem określającym rodzaj i ciężkość uszkodzenia nerek u osób z łagodną gammapatią jest biopsja nerki; u osób bez rozpoznanej choroby hematologicznej daje ona wskazówki co do dalszej diagnostyki. Materiał pobrany w czasie biopsji oceniany jest w mikroskopie świetlnym, immunofluorescencyjnym i elektronowym, i dopiero taka kompleksowa ocena pozwala, poza określeniem stopnia uszkodzenia, na identyfikację depozytów, co z kolei ma ogromne znaczenie dla podjęcia odpowiedniej terapii [3]. Niemniej jednak ocena ta jest bardzo trudna (znaczna różnorodność obrazów i złogów) i wymaga ogromnego doświadczenia, czasem także badania składu białek przy użyciu masowej spektroskopii [2, 4].

Z chwilą rozpoznania MGRS niezbędnym staje się screening w kierunku choroby hematologicznej, obejmujący obowiązkowo wykonanie elektroforezy białek surowicy krwi i moczu, immunofiksacji w surowicy i moczu oraz oznaczenie stężenia wolnych łańcuchów kappa i lambda w surowicy krwi z określeniem ich stosunku u pacjentów z prawidłową elektroforezą. Znalezione białka monoklonalne (w surowicy krwi, moczu i bioptacie nerki) muszą być tożsame. Prawidłowy stosunek łańcuchów kappa do lambda u osób zdrowych zawiera się w przedziale 0,26−1,65, u osób z obniżonym GFR, zmniejsza się ich klirens i przedział ten jest nieco inny – wynosi 0,37-3,17. Badania nieprawidłowe obligatoryjnie powinny być uzupełnione o trepanobiopsję szpiku, która ostatecznie rozpoznaje chorobę hematologiczną. W niektórych przypadkach (np. obecność białka monoklonalnego klasy IgM) zaleca się także badania obrazowe (PET-CT).

ZMIANY HISTOLOGICZNE W NERKACH

MGRS nie jest jednolitą chorobą. Jest zbiorem różnych typów uszkodzenia nerek (Ryc. 1) o zróżnicowanym rokowaniu. Depozyty znajdowane w nerkach mają charakter zorganizowany (organized immunoglobulin deposits) lub niezorganizowany (non-organized immunoglobulin deposits), dając różne typy zmian nerkowych. Składają się z całych immunoglobulin, ich części (wyłącznie łańcuchów lekkich – kappa lub lambda bądź łańcuchów ciężkich) lub składowych dopełniacza. Depozyty zorganizowane mogą przybierać kształt włókienek, jak w amyloidozie czy włókienkowym kłębuszkowym zapaleniu nerek (KZN), kryształów lub wtrętów, niezorganizowane mają charakter granularny, jak w glomerulopatii C3 bądź PGNMID (proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits), gdzie złogi występują w mezangium i ścianie kapilar kłębuszkowych lub liniowy jak w MIDD (monoclonal immunoglobulin deposition disease), w której depozyty lokalizują się głównie wzdłuż błon podstawnych kapilar i cewek nerkowych oraz wokół miocytów arterioli.

Rzadkie przypadki tubulopatii związane są z odkładaniem w cewkach bliższych lekkich łańcuchów immunoglobulin, co powoduje pojawienie się objawów zespołu Fanconiego.

LECZENIE

Leczenie MGRS oparte jest na chemioterapii dostosowanej do typu rozpoznanego klonu komórkowego (limfocytarny vs. plazmocytowy), typu zmian nerkowych (Ryc. 1), aktualnej czynności nerek oraz zmian pozanerkowych. Wczesne rozpoznanie jest kluczowe dla osiągnięcia remisji, która jest tym trudniejsza, im bardziej zaawansowana jest niewydolność nerek w chwili rozpoznania [2]. W leczeniu stosuje się podobne leki, jak w terapii szpiczaka mnogiego w różnych kombinacjach. Są to leki cytotoksyczne, immunomodulujące, przeciwciała monoklonalne czy inhibitory proteasomów: cyklofosfamid-talidomid-deksametazon, bortezomib-deksametazon, cyklofosfamid-bortezomib-deksametazon, rituksymab lub melfalan-deksametazon − u pacjentów wysokiego ryzyka. W wybranych przypadkach – pacjenci z amyloidozą – wykonuje się autologiczne przeszczepienie szpiku kostnego [10−12].

WNIOSKI

Gammapatia monoklonalna, w której dochodzi do odkładania monoklonalnych immunoglobulin lub ich części czy składowych dopełniacza w nerkach, przestaje być chorobą łagodną i, jeśli nie spełnia kryteriów rozpoznania szpiczaka, zostaje zakwalifikowana do nowej grupy chorób określanych jako MGRS. Powodowana jest przez zazwyczaj niewielki klon limfocytów B lub plazmocytów, niedający klinicznej choroby hematologicznej i objawia się najczęściej białkomoczem i niewydolnością nerek, a jej rozpoznanie wymaga wykonania biopsji nerki. Na podstawie biopsji uszkodzenie nerek zostaje zakwalifikowane do określonego typu w dwóch kategoriach – depozytów zorganizowanych lub niezorganizowanych. Rozpoznanie MGRS wymaga zmiany dotychczasowego postępowania i podjęcia chemioterapii. Nieleczony MGRS, w sposób postępujący, uszkadza nerki i nawraca w nerce przeszczepionej najczęściej w czasie pierwszego roku po przeszczepieniu [1, 13].

Piśmiennictwo

1. Leung N, Bridoux F, Hutchinson CA et al. Monoclonal hammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined Ir insignificant. Blood 2012; 120(22):4292-4295.

2. Bridoux F, Leung N, Hutchinson CA et al. Diagnosis od monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int. 2015; 87(4):698-711.

3. Correira SO, Santos S, Malheiro J et al. monoclonal gammopatgy of renal significance: diagnostic workup. World J Nephrol 2017;6(2):72-78.

4. Ciocchini M, Arbelbide J, Musso CG. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) : the characteristics and significance of a new meta-entity. Int Urol Nephrol. 2017; doi 10.1007/s11255-017-1594-y.

5. Lin J, Markowitz GS, Valeri AM et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: the disease spectrum. J Am Soc Nephrol. 2001;12(7):1482-1492.

6. Zand L, Kattah A, Fervenza FC et al. C3 glomerulonephritis associated with monoclonal gammopathy: a case series. Am J Kidney Dis. 2013;62(3):506-514.

7. Debiec H, hanoy M, Francois A et al. Recurrent membranous nephropathy in an allofraft caused by IgG3kappa targeting the PLA2 receptor. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;23(12):1949-1954.

8. Heher EC, Goes NB, Spitzer TR et al. Kidney disease associated with plasma cell dyscrasias. Blood. 2010;116(9):1397-1404.

9. Al-Hussain T, Hussein MH, Al Mana H et al. Renal involvement in monoclonal gammopathy. Adv Anat PAthol. 2015;22(2):121-134.

10. Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP et al. Highly sensitive, automatem immunoassay for immunoglobulin free light chains In serum and urine. Clin Chem. 2001; 47(4):673-680.

11. Davern S, Tang LX, Williams TK et al. Immunodiagnostic capabilities of anti-free immunoglobulin chain monoclonal antibodies. Am J Clin Pathol. 2008;130(5):702-711.

12. Campbell JP, Cobbold M, Wang Y et al. Development of a highly-sensitive Multi-plex assai Rusing monoclonal antibodies for the simultaneous measurement of kappa amd lambda immunoglobulin free light chains in serum and urine. J Immunol Methods. 2013;391(1-2):1-13.

13. Sethi S, Zand L, Leung N et al. Membranoproliferative glomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(5):770-782.

Adres do korespondencji

Monika Wieliczko

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych

Warszawski Uniwersytet Medyczny

ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa;

tel.: 22 599 26 58;

faks: 22 599 16 58

e-mail: monfeb@wp.pl, nefrologia@wum.edu.pl

Nadesłano: 10.11.2017

Zaakceptowano: 20.12.2017

MIDD – monoclonal immunoglobulin deposition disease, LCDD – light chain deposition disease, HCDD – heavy chain deposition disease, LHCDD – light, heavy chain deposition disease, PGNMID – proliferative glomerulonephritis with monoclonal deposits, C3GN z Mig – glomerulopatia C3 z monoklonalnymi immunoglobulinami, AL – amyloidoza łańcuchów lekkich, AH – amyloidoza łańcuchów ciężkich, AHL − amyloidoza łańcuchów lekkich i ciężkich, LCPT − proksymalna tubulopatia łańcuchów lekkich

Ryc. 1. Choroby nerek związane z MGRS.