Approach to recurrent urinary tract infections in women

Joanna Matuszkiewicz-Rowińska, Małgorzata Kościelska

Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska

Streszczenie

Nawracające zakażenia układu moczowego (ZUM) u kobiet stanowią istotny problem kliniczny i duże wyzwanie terapeutyczne dla lekarza praktyka. Rozpoznajemy je wówczas, gdy w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiły co najmniej 2 epizody infekcji lub w ciągu 12 miesięcy, co najmniej 3 epizody. Najważniejszymi czynnikami ryzyka są: aktywność seksualna z częstą zmianą partnerów, i – u kobiet po menopauzie – nietrzymanie moczu oraz niecałkowite opróżnianie pęcherza moczowego w czasie mikcji. W artykule omówiono podstawowe zasady leczenia i profilaktyki nawracających ZUM.

Abstract

Recurrent urinary tract infections (rUTI), defined as ≥3 UTI/year or ≥2 UTI/half year, are among the most frequent bacterial infections in women and pose a significant clinical challenge to general practitioner. The main risk factors are: sexual activity with different partners, and – in postmenopausal women – urinary incontinence or incomplete voiding. In the article the current treatment and prevention strategies for rUTI are discussed.

Wiad Lek 2017, 70, 6 cz. II, 1185-1188

WSTĘP

Nawracające zakażenia układu moczowego (ZUM) u kobiet stanowią istotny problem kliniczny i duże wyzwanie terapeutyczne dla lekarza praktyka. Rozpoznajemy je wówczas, gdy w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiły co najmniej 2 epizody infekcji lub w ciągu 12 miesięcy co najmniej 3 epizody, potwierdzone wynikiem badania bakteriologicznego moczu, z mianem >103 CFU (colony forming units) /ml3 [1, 2]. Większość z nich stanowią reinfekcje, czyli ponowne zakażenia (ale po okresie 14 dni) tym samym szczepem bakterii, często kolonizującym krocze pacjentek. Podobnie jak w zakażeniach sporadycznych, dominuje tu uropatogenny szczep Escherichia coli (UPEC).

Nawracające ZUM występują najczęściej u młodych zdrowych kobiet w wieku rozrodczym albo u kobiet starszych, już po menopauzie. W tej pierwszej grupie wiążą się one najczęściej z aktywnością seksualną, w drugiej ze związanymi z wiekiem zmianami zanikowymi w obrębie śluzówki pochwy, nietrzymaniem moczu i/lub niecałkowitym opróżnianiem pęcherza moczowego po mikcji. W Tabeli I przedstawiono czynniki ryzyka nawracających ZUM w obu tych populacjach kobiet [1−4].

POSTĘPOWANIE

W każdym przypadku należy przede wszystkim określić czynniki ryzyka ZUM i − jeśli to możliwe − wdrożyć odpowiednie kroki, zmniejszające narażenie na nie. Niestety, zwłaszcza u młodych, aktywnych seksualnie kobiet, pole do zmian jest niewielkie. U kobiet starszych należy leczyć nietrzymanie moczu i dbać o jak najdokładniejsze opróżnianie pęcherza moczowego w czasie każdej mikcji.

Leczenie każdego epizodu jest, podobne jak w innych ZUM, ale ze względu na charakter choroby podstawą postępowania są działania profilaktyczne. Algorytm postępowania diagnostycznego i terapeutycznego jest identyczny jak przy ostrym zapaleniu pęcherza moczowego. Leczenie nawrotów powinno być oparte na wyniku posiewu moczu, a do czasu jego uzyskania ma charakter empiryczny. Czas leczenia jest taki sam jak w przypadku niepowikłanego zapalenia; u chorych z cukrzycą można go wydłużyć do 7 dni [5−8].

Przy częstych nawrotach ZUM może też być korzystne włączanie leczenia przez same pacjentki, natychmiast po wystąpieniu objawów np. trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) przez 3 dni, nitrofurantoina przez 5 dni lub trometamol fosfomycyny jednorazowo) z wizytą u lekarza jedynie wtedy, gdy objawy nie ustępują w ciągu 48 godz. [9, 10]. W prospektywnym badaniu przeprowadzonym u 88 młodych pacjentek ze 172 epizodami UTI, kliniczne i mikrobiologiczne cechy wyleczenia infekcji przy takim postępowaniu stwierdzono odpowiednio w 92% i 96% przypadków [9].

PROFILAKTYCZNE STOSOWANIE LEKÓW PRZECIWBAKTERYJNYCH

Są dwa podstawowe rodzaje profilaktyki antybakteryjnej: ciągła i doraźna (po stosunku) (Tab. II) [1, 6, 11].

Profilaktyka ciągła polega na stosowaniu małych dawek leków bakteriobójczych codziennie przez kilka miesięcy, na noc. Zarówno badania obserwacyjne, jak i opublikowana w 2004 roku metaanaliza Cochrane, obejmująca 10 badań i 430 kobiet łącznie, wykazały istotnie mniejsze ryzyko nawrotu infekcji [12, 13] u pacjentek otrzymujących chemioterapeutyki przez 6−12 miesięcy w porównaniu do placebo, niestety przy zwiększeniu częstości objawów ubocznych, w tym uporczywej kandydiozy. Jednakże największym zagrożeniem przy takim postępowaniu jest ryzyko wyselekcjonowania szczepów opornych, i dlatego powinno się je ograniczyć do wybranych przypadków.

Niektórzy, w celu minimalizacji działań niepożądanych, sugerują stosowanie leków co drugą noc lub 3 razy w tygodniu [14]. W jednym z badań randomizowanych, z użyciem placebo, przeprowadzonym u 317 kobiet z nawracającymi ZUM wykazano istotne zmniejszenie częstości zakażeń (0,14 vs. 2,97/pacjentko-rok; p<0,001) u kobiet otrzymujących 3 g trometamolu fosfomycyny co 10 dni przez okres 6 miesięcy w stosunku do grupy placebo [15].

Druga metoda profilaktyki przeciwbakteryjnej ma zastosowanie u kobiet, u których epizody ZUM mają wyraźny związek czasowy z aktywnością seksualną i polega na przyjmowaniu leku przeciwbakteryjnego (nitrofurantoiny, TMP-SMX, cefaleksyny, cirpofloksacyny) bezpośrednio pod stosunku. Zaletą tej metody jest znaczne zmniejszenie dawek chemioterapeutyku, jest ona też lepiej tolerowana przez pacjentki. Liczne badania obserwacyjne i jedno randomizowane z zastosowaniem podwójnie ślepej próby sugerują porównywalną do profilaktyki ciągłej skuteczność tej metody w zapobieganiu nawrotom zakażeń [16−19].

Zhong i wsp. w prospektywnym badaniu randomizownym porównywali doraźne stosowanie pojedynczej dawki antybiotyku z profilaktyką ciągłą w zapobieganiu nawracającym ZUM u 68 kobiet po menopauzie [20]. W grupie profilaktyki ciągłej pacjentki, zależnie od wyników poprzednio wykonanych posiewów moczu przyjmowały 50 mg/d nitrofurantoiny, 240 mg/d TMP-SMX, 200 mg/d norfloksacyny, 125 mg/d ciprofloksacyny, 500 mg/d amoksyliny, 250 mg/d cefakloru lub 250 mg/d cefuroksymu. Kobiety w grupie leczenia doraźnego otrzymywały pojedynczą dawkę któregoś z tych samych leków, ale jedynie w sytuacji zwiększonego ryzyka w ocenie własnej: po stosunku, w czasie długotrwałej podróży, powstrzymywania się od mikcji, biegunki lub zaparcia. W czasie 12 miesięcy w obu grupach obserwowano porównywalną redukcję częstości nawrotów ZUM (z 4,7 do 1,4 oraz z 5,1 do 1,9), przy istotnie mniejszej częstości objawów ubocznych w grupie leczonej doraźnie (9,1% vs. 30%).

INNE METODY PROFILAKTYKI ZUM

Proponuje się stosowanie różnego typu metod, jednakże rzeczywista wartość większości z nich nie została dotychczas udowodniona.

Immunizacja

Jedyną metodą, która uzyskała rekomendacje Europejskiego Towarzystwa Urologicznego klasy A w leczeniu nawracających ZUM u kobiet we wszystkich grupach wiekowych, jest tzw. profilaktyczna immunizacja [5]. Polega ona na stosowaniu doustnym preparatu OM-89, zawierającego liofilizowany ekstrakt białek pochodzących z 18 uropatogennych szczepów E. coli. Badania kliniczne wykazały skuteczność OM-89 w zapobieganiu nawrotom ZUM zarówno u młodych, jak starszych kobiet, a także u dzieci, u pacjentów po transplantacji nerek, osób z pęcherzem neurogennym i osób przewlekle cewnikowanych, przy czym częstość zdarzeń niepożądanych była podobna, jak w przypadku placebo [21−25]. Wyniki badań doświadczalnych sugerują, że lek ten zwiększa odporność na infekcje wskutek aktywacji receptorów Toll-podobnych, TLR2 i TLR4, w nabłonku dróg moczowych, ze zwiększeniem napływu leukocytów i uwalnianiem cytokin oraz czynników bakteriobójczych [26]. Co istotne, wykazano również, że dzięki podobieństwu antygenowemu niektórych białek błony komórkowej zarówno Gram (-), jak i Gram(+) bakterii, OM-89 indukuje odpowiedź immunologiczną ze strony śluzówki układu moczowego, nie tylko przeciw E. coli, ale też przeciw innym ludzkim uropatogenom (S. fecalis, K. pneumoniae, P. mirabilis, P. rettgeri, a także szczepom enterokrwotocznym (EHEC − enterohemorrhagic E. coli), stwarzającym ryzyko powikłania niewydolnością nerek [27]. Lek OM-89 jest obecnie dostępny w postaci doustnej, jako Urovaxom®. W zapobieganiu nawracającym ZUM podaje się go raz dziennie przez 3 miesiące, a we wspomaganiu leczenia przeciwbakteryjnego ostrych epizodów – do czasu ustąpienia objawów, ale nie krócej niż przez 10 dni.

Inne metody

W badaniach in vitro stwierdzono, że niektóre szczepy pałeczek kwasu mlekowego wywierają działanie hamujące kolonizację ludzkiego nabłonka dróg moczowych przez uropatogenne bakterie [28]. Badanie kliniczne z użyciem podwójnie ślepej próby, kontrolowanej za pomocą placebo, którym objęto 100 kobiet z nawracającymi ZUM wieku premenopauzalnym wykazało, że kolonizacja pochwy po dopochwowym stosowaniu czopków zawierających Lactobacillus crispatus wiąże się z istotną redukcją nawrotów zakażenia [29]. W innym badaniu 252 kobiety z nawrotami ZUM po menopauzie, randomizowano do grup otrzymujących przez 12 miesięcy albo TMP-SMX w dawce 480 mg/dobę, albo kapsułki zawierające kolonie L. rhamnosus i L. uteri dwa razy dziennie [30]. Działanie zapobiegające nawrotom ZUM było porównywalne, jednakże w grupie otrzymującej TMP-SMX obserwowano przejściową narastającą oporność na ten lek.

Duże nadzieje wiązano również z obserwowanym in vitro działaniem soku żurawinowego hamującym adhezję fimbri E. coli do nabłonka dróg moczowych [31]. Niestety w badaniach klinicznych nie udało się wykazać istotnego efektu ani soku, ani tabletek zawierających jego ekstrakt, częściowo może z powodu zbyt małych grup badanych [32]. Skuteczność obu tych metod w zapobieganiu RUTI wymaga jeszcze dalszych badań.

PIŚMIENNICTWO

1. Dason S, Dason JT, Kapoor A. Guidelines for the diagnosis and management of recurrent urinary tract infection in women. Can Urol Assoc J. 2011;5:316–22.

2. Glover M, Moreira CG, Sperandio V, Zimmern P. Recurrent urinary tract infections in healthy and nonpregnant women. Urol Sci 2014;25:1-8.

3. Scholes D, Hooton TM, Roberts PL, Stapleton AE, Gupta K, Stamm WE. Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women. J Infect Dis. 2000;182(4):1181.

4. Raz R, Gennesin Y, Wasser J et al. Recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Clin Infect Dis. 2000;30:152.

5. Grabe M, Bartoletti R, Bjerklund Johansen TE et al.: Guideliness on urological infections. European Association of Urology 2017. http://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf.

6. Gupta K, Trautner BW. Diagnosis and management of recurrent urinary tract infections in non-pregnant women. BMJ. 2013;346:3140.

7. Geerlings SE. Urinary tract infections in patients with diabetes mellitus: epidemiology, pathogenesis and treatment. Int J Antimicrob Ag. 2008;31(Supp.):554-557.

8. Nitzan O, Elias M, Chazan B et al. Urinary tract infections in patients with type 2 diabetes mellitus: review of prevalence, diagnosis, and management. Diabet Metab Syndr Obes. 2015;8:129-136.

9. Gupta K, Hooton TM, Roberts PL, Stamm WE. Patient-initiated treatment of uncom135:9.

10. Schaeffer AJ, Stuppy BA. Efficacy and safety of self-start therapy in women with recurrent urinary tract infections. J Urol. 1999;161:207-211.

11. Hooton T. Urinary tract infection in adults. In: Floege J., Johnson R., Feehally J (eds). Comprehensive Clinical Nephrology. 5th edn, Elsevier, 2015.

12. Nicolle LE. Prophylaxis: recurrent urinary tract infection in women. Infection 1992; 20(Suppl 3):S203-205.

13. Albert X, Huertas I, Pereiró II et al. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD001209.

14. Epp A, Larochelle A, Lovatsis D, Walter JE, Easton W, Farrell SA et al. Recurrent urinary tract infection. J Obstet Gynaecol Can. 2010;32:1082-1101.

15. Rudenko N, Dorofeyev A. Prevention of recurrent lower urinary tract infections by long-term administration of fosfomycin trometamol. Double blind, randomized, parallel group, placebo controlled study. Arzneimittelforschung 2005;55:420-427.

16. Lichtenberger P, Hooton TM. Antimicrobial prophylaxis in women with recurrent urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2011;38:36-41.

17. Pfau A, Sacks TG. Effective postcoital quinolone prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women. J Urol. 1994;152:136-138.

18. Melekos MD, Asbach HW, Gerharz E, Zarakovitis IE, Weingaertner K, Naber KG. Post-intercourse versus daily ciprofloxacin prophylaxis for recurrent urinary tract infections in premenopausal women. J Urol. 1997;157:935-939.

19. Stapleton A, Latham RH, Johnson C, Stamm WE. Postcoital antimicrobial prophylaxis for recurrent urinary tract infection. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. JAMA. 1990;264:703-706.

20. Zhong YH, Fang Y, Zhou JZ, Tang Y, Gong SM, Ding XQ. Effectiveness and safety of patient initiated single-dose versus continuous low-dose antibiotic prophylaxis for recurrent urinary tract infections in postmenopausal women: a randomized controlled study. J Int Med Res. 2011;39:2335-2343.

21. Huber M, Krauter K, Winkelmann G et al. Immunostimulation by bacterial components: II. Efficacy studies and meta-analysis of the bacterial extract OM-89. Int J Immunopharmacol. 2000;22:1103-1111.

22. Beerepoot MA, Geerlings SE, van Haarst EP, van Charante NM, Ter Riet G.
Nonantibiotic prophylaxis for recurrent urinary tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Urol, 2013;190:1981-1989.

23. Bauer HW, Rahlfs VW, Lauener PA, Blessmann GS. Prevention of recurrent urinary tract infections with immuno-active E. coli fractions: a meta-analysis of five placebo-controlled double-blind studies. Int J Antimicrob Agents. 2002;19(6):451-456.

24. Naber KG, Cho YH, Matsumoto T, Schaeffer AJ et al. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2009;33:111-119.

25. Bauer HW, Alloussi S, Egger G, Blümlein HM, Cozma G, Schulman CC,
Multicenter UTI Study Group. A long-term, multicenter, double-blind study of an Escherichia coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol 2005;47:542-548.

26. van Pham T, Kreis B, Corradin-Betz S, Bauer J, Mauël J. Metabolic and functional stimulation of lymphocytes and macrophages by an Escherichia coli extract (OM-89): in vitro studies. J Biol Response Mod. 1990;9:231-240.

27. Bauer HV, Rahlfs VW, Lauener PA, Blessmann GS. Prevention of recurrent urinary tract infections with immuno-active E. coli fractions: a meta-analysis of five placebo-controlled double-blind studies. Int J Antimicrob Agents. 2002;19(6):451-456

28. Atassi F, Brassart D, Grob P, Graf F, Servin AL.Vaginal Lactobacillus isolates inhibit uropathogenic Escherichia coli. FEMS Microbiol Lett. 2006;257(1):132-138.

29. Stapleton AE, Au-Yeung M, Hooton TM et al. Randomized, placebo-controlled phase 2 trial of a Lactobacillus crispatus probiotic given intravaginally for prevention of recurrent urinary tract infection. Clin Infect Dis 2011;52:1212-1217.

30. Beerepoot MA, Ter Riet G, Nys S et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women. Arch Intern Med. 2012; 172:704-712.

31. Schmidt DR, Sobota AE. An examination of the anti-adherence activity of cranberry juice on urinary and nonurinary bacterial isolates. Microbios. 1988;55:173-181.

32. Jepson RG, Williams G, Craig JC. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17;10:CD001321. doi: 10.1002/14651858.CD001321.pub5.

Adres do korespondencji:

Joanna Matuszkiewicz-Rowińska

Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa;

tel.: 22 599 26 58;

faks: 22 599 16 58

e-mail: jrowinska@gmail.com

Nadesłano: 08.11.2017

Zaakceptowano: 20.12.2017

Tabela I. Czynniki ryzyka nawracających ZUM.

Młode kobiety

Kobiety starsze

Aktywność seksualna (częstość stosunków)

Zmiany zanikowe pochwy

Wiek przy pierwszym zakażeniu ≥ 15 rż

Niecałkowite opróżnianie pęcherza moczowego

Nawracające ZUM u matki

Przebyty ZUM przed menopauzą

Zmiany partnerów

Nietrzymanie moczu

Stosowanie spermicidów

Cystocele

Niewydzielanie rozpuszczalnych antygenów głównych grup krwi do płynów ustrojowych

Niewydzielanie rozpuszczalnych antygenów głównych grup krwi do płynów ustrojowych

Tabela II. Dawkowanie leków przeciwbakteryjnych/immunostymulujących w profilaktyce RUTI

Preparat

Profilaktyka ciągła

Profilaktyka po stosunku

(jednorazowo)

Trimetoprim

100 mg/dobę

TMP-SMX

240 mg/dobę

240−480 mg

Nitrofurantoina

50−100 mg/dobę

50−100 mg

Furazydyna

50 mg/dobę

50 mg

Cefaleksyna

125−250 mg/dobę

250 mg

Ciprofloksacyna

125 mg/dobę

125 mg

Norfloksacyna

200 mg/dobę

200 mg

OM-89

6 mg/dobę przez 90 dni