Proliferation signal inhibitors in renal transplant recipients

Longin Niemczyk1, Mariusz Niemczyk2

1 KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

2 KLINIKA IMMUNOLOGII, TRANSPLANTOLOGII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

Streszczenie

W niniejszym artykule autorzy omawiają inhibitory sygnału proliferacji (PSI), jedną z grup leków stosowanych w leczeniu immunosupresyjnym po przeszczepieniu nerki. Prezentują mechanizm działania tej grupy leków, objawy niepożądane i interakcje lekowe, ważne w praktyce klinicznej. Ponadto prezentują dostępne leki oraz ich praktyczne zastosowanie.

Abstract

In the article, the authors discuss proliferation signal inhibitors (PSI), a group of medicines used in immunosuppressive therapy after renal transplantation. They present the mechanism of action of this class, side effects and drug interactions important in clinical practice. In addition, they present the available drugs and their practical application.

Wiad Lek 2017, 71, 6 cz. II, 1189-1192

WSTĘP

Inhibitory sygnału proliferacji (PSI − proliferation signal inhibitors), dawniej nazywane inhibitorami mTOR (mammalian target of rapamycin) stanowią grupę leków immunosupresyjnych złożoną z 2 preparatów stosowanych w transplantologii: sirolimusu, znanego także jako rapamycyna oraz ewerolimusu. Ich wprowadzeniu do praktyki klinicznej w ostatniej dekadzie ubiegłego stulecia towarzyszyły duże nadzieje; miały się one stać, między innymi, remedium wobec uważanej wówczas za istotny problem kliniczny nefrotoksyczności inhibitorów kalcyneuryny. Czas pokazał, że tak się nie stało i obecnie, z różnych względów, PSI są stosowane dość rzadko. Dlatego wielu lekarzy, w tym transplantologów, ma niewielkie doświadczenie z ich stosowaniem. Między innymi z tego powodu warto przypomnieć ich najważniejsze cechy. Celem pracy jest scharakteryzowanie PSI ze szczególnym uwzględnieniem ich zastosowania po przeszczepieniu nerki.

MECHANIZM DZIAŁANIA

W rodzinie kinaz seroninowo-treoninowych mTOR wyróżniamy 2 kompleksy: mTORc1 i mTORc2, które różnią się budową i funkcją (Ryc. 1) [1]. Aktywacja szlaku mTORc1, w odpowiedzi na czynniki wzrostu i substancje odżywcze, pobudza syntezę białek i lipidów oraz zwiększa metabolizm komórkowy, a także zmniejsza autofagię i biogenezę lizosomów, co powoduje wzrost i proliferację komórek. Do czynników pobudzających należą: m.in.: aminokwasy, glukoza, tlen, insulina, cytokiny, onkogeny i czynniki infekcyjne [1−4]. Hamowanie mTORc1 pod wpływem stresu lub czynników hamujących rozwój guza zaburza transkrypcję genów i syntezę białek. Zaburzenia aktywności mTORc1 są związane z cukrzycą typu 2, otyłością, neurodegeneracją oraz procesami rozrostowymi [1, 3, 5−7].

Kinaza mTORc1 jest bardzo wrażliwa na rapamycynę i jej pochodne, co wykorzystuje się w leczeniu chorych po przeszczepieniu narządów, a także chorych onkologicznych i neurologicznych. Rapamycyna w połączeniu z białkiem FKBP12 hamuje aktywność kinazy mTORc1. Prowadzi to do zaburzenia transkrypcji genów i syntezy białek przez hamowanie aktywności różnych czynników zależnych od aktywności mTORc1. Efektem działania rapamycyny i jej pochodnych jest hamowanie wzrostu komórek, ich proliferacji, nasilenie autofagii, blokowanie sygnału przekazywanego przez IL-2, hamowanie aktywności limfocytów T pomocniczych, komórek NK i dojrzewania komórek dendrytycznych oraz aktywacja limfocytów T regulatorowych i CD8, nasilenie odpowiedzi przeciwwirusowej, a także spowolnienie angiogenezy [1, 2, 8−11].

Kinaza mTORc2 to mniej znany kompleks białkowy. Obecnie wiadomo, że jest ona wrażliwa na czynniki wzrostu, ale nie reaguje na aminokwasy. Reguluje przeżywalność komórek, metabolizm komórkowy i budowę cytoszkieletu komórki [1, 7]. W przeciwieństwie do mTORc1, mTORc2 jest uważana za kinazę niewrażliwą na rapamycynę, aczkolwiek w badaniach potwierdzono, że długotrwałe stosowania PSI zaburza aktywność tego kopleksu enzymatycznego w niektórych grupach komórek. Z drugiej strony wykazano także, że mTORc2, pośrednio, przez aktywację kinaz tyrozynowych zwiększa aktywność mTORc1 [1, 12].

Dlatego leki z grupy PSI stosuje się, aby zablokować szlak PI3-k/Akt/mTOR, jeden z 3 głównych szlaków sygnałowych, który reguluje procesy kataboliczne i anaboliczne wewnątrz komórek (Ryc. 1) [5, 13]. Główny mechanizm działania inhibitorów sygnału proliferacji na mTOR i siła działania immunosupresyjnego jest porównywalny dla obu leków, a różnica, wynikająca z dodatkowej grupie hydroksyetylowej dla ewerolimusa, polega głównie na biodostępności − ewerolimus w porównaniu z sirolimusem ma większą biodostępność i krótszy okres półtrwania [14].

Zarówno sirolimus, jak i ewerolimus łączą się z białkiem FKBP-12 i blokują fosfatydylo-zależną kinazę mTORc1. Zahamowanie tej kinazy powoduje brak aktywności innych białek enzymatycznych, takich jak: 4EBP-1 (4E-binding protein-1, białko wiążące czynnik inicjujący translację) i S6K1 (p70S6 kinase protein, kinaza białkowa p70S6), co prowadzi do zahamowania translacji białek i zahamowania cyklu komórkowego między fazą G1 i S. Hamuje to proliferację komórek zależnych od czynników wzrostu, takich jak: limfocyty T i B, monocyty, fibroblasty oraz komórki mięśni gładkich. Efekt antyproliferacyjny jest szczególnie zauważalny w komórkach szybko się dzielących [1, 8, 11, 13, 15]. Zahamowanie translacji prowadzi także do zmniejszenia częstości zakażeń wirusowych przez hamowanie aktywacji latentnego wirusa, np. CMV [16−18].

Trzeba też pamiętać o innym działaniu leków z grupy PSI. Rapamycyna i jej rapalogi (pochodne rapamycyny) hamują produkcję VEGF (vascular endothelial growth factor − naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu), wykazując przy tym działanie antyangiogenne i antynowotworowe [4, 9, 19]. Tę cechę inhibitorów sygnału proliferacji wykorzystuje się w kardiologii i u osób po przeszczepieniu serca [9, 20]. Rapamycyna hamuje też produkcję HIF-1 (hypoxia-inducible factor − czynnik indukowany hipoksją – 1) [21].

EFEKTY KLINICZNE

PSI, w porównaniu z inhibitorami kalcyneuryny, słabiej tłumią ekspresję cytokin prozapalnych [22], co przekłada się w praktyce na mniejszą skuteczność w zapobieganiu ostremu odrzucaniu narządu przeszczepionego. Jednak różnice w zakresie przeżycia pacjentów i przeszczepów leczonych PSI w porównaniu do inhibitora kalcyneuryny nie są istotne statystycznie [15]. Jednocześnie, u osób leczonych sirolimusem stwierdzono mniej powikłań infekcyjnych w porównaniu do leczonych takrolimusem [15]. Biorcy przeszczepów nerkowych leczeni schematem opartym na PSI mają mniejsze ryzyko infekcji cytomegalowirusowej (CMV) w porównaniu do pacjentów leczonych schematem bazującym na inhibitorze kalcyneuryny [17]. Postuluje się także korzystny wpływ PSI w odniesieniu do infekcji wirusem BK [18], jednak w tym przypadku ich wpływ nie jest tak oczywisty, jak w przypadku zakażenia CMV [17].

Działaniem PSI o doniosłym znaczeniu jest ich wpływ hamujący angiogenezę i proliferację komórek śródbłonka. Na tym opiera się ich unikalne działanie przeciwnowotworowe [19]. Dodatkowo, efekt ten wykorzystuje się powlekając rapamycyną lub ewerolimusem stenty, co ma na celu zmniejszenie ryzyka restenozy po angioplastyce [9]. Ponadto, w przeciwieństwie do inhibitorów kalcyneuryny i glikokortykosteroidów, nie podnoszą ciśnienia tętniczego, co ma niebagatelne znaczenie dla omawianej grupy chorych, w której choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią główną przyczynę zgonów [23].

Niestety, użyteczność PSI ogranicza ich profil działań niepożądanych. Wyżej wspomniano o korzystnym wpływie na niektóre czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Ale jest też druga strona medalu: ze stosowaniem PSI wiążą się zaburzenia lipidowe [2] oraz ryzyko rozwoju cukrzycy polekowej [24]. Wymagają one adekwatnego leczenia, wydaje się jednak, że nawet w ich obecności ryzyko sercowo-naczyniowe nie ulega istotnemu zwiększeniu [2]. Niemniej jednak, ciężkie zaburzenia lipidowe stwierdzone przed włączeniem PSI są przeciwwskazaniem do zatosowania leku z tej grupy. Leki z tej grupy działają mielotoksycznie i mogą prowadzić do pancytopenii [25]. Wykazują także wpływ nefrotoksyczny. Po pierwsze, nasilają białkomocz, dlatego ich włączenie u pacjentów z istotnym białkomoczem jest przeciwwskazane [25, 26]. Po drugie, nasilają toksyczność inhibitorów kalcyneuryny, co powoduje, że połączenie PSI z inhibitorem kalcyneuryny wiąże się z gorszym przeżyciem graftu w porównaniu do połączenia inhibitora kalcyneuryny z kwasem mykofenolowym [27, 28]. Z drugiej strony, schemat immunosupresyjny oparty na PSI bez inhibitora kalcyneuryny zwiększa ryzyko wytworzenia przeciwciał przeciwko antygenom dawcy, a tym samym odrzucania humoralnego [29]. Z tego względu optymalnym rozwiązaniem wydaje się być schemat łączący PSI z małą dawką inhibitora kalcyneuryny [30]. Wreszcie, ich toksyczność wobec cewek nerkowych pociąga za sobą ryzyko hipokalemii i hipomagnezemii [26]. Mogą również wydłużać czas do podjęcia czynności nerki przeszczepionej [25]. Fakt ten, wraz z opóźnieniem gojenia ran oraz ryzykiem chłonkotoku [25], powoduje, że PSI nie są optymalnym wyborem we wczesnym okresie po przeszczepieniu nerki. Kolejnym problemem klinicznym związanym ze stosowaniem PSI jest ryzyko nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Często ma ono ciężki przebieg i jego wystąpienie wymaga odstawienia leku [25, 26]. Innymi problemami, jakie mogą się pojawić u osób przyjmujących PSI, są bolesne owrzodzenia w jamie ustnej [25] oraz polekowe uszkodzenie wątroby [31]. Ich stosowanie wiąże się także z ryzykiem rozwoju mikroangiopatii zakrzepowej w nerce przeszczepionej [32]. U osób leczonych PSI obserwuje się czasami także bóle stawowe [33], które istotnie obniżają jakość życia pacjentów. W efekcie pacjenci leczeni inhibitorem sygnału proliferacji częściej wymagają odstawienia leku w porównaniu do leczonych inhibitorem kalcyneuryny [15]. Z doświadczenia autorów wynika, że największą szansę na dobrą tolerancję PSI mają osoby młode, które osiągają docelowe stężenie terapeutyczne leku przy jego małej dawce.

Wszystko to powoduje, że wskazania do zastosowania PSI po przeszczepieniu nerki są ograniczone. Włącza się je, po uprzednim wykluczeniu przeciwwskazań, u pacjentów z wywiadem choroby nowotworowej. Wskazaniem do ich zastosowania jest także stwardnienie guzowate, naczyniakowatość limfatyczna oraz obecność naczyniakomięśniakotłuszczaków (AML − angiomyolipoma ). PSI należy uwzględnić w schemacie leczenia immunosupresyjnego osób zakażonych wirusem BK, warto także rozważyć ich zastosowanie w przypadku zakażenia CMV. Ponadto, warto rozważyć ich stosowanie u osób z niskim lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym i przeciwwskazaniami do podawania inhibitorów kalcyneuryny. Można także rozważyć ich zastosowanie u osób z niskim ryzykiem immunologicznym i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

UWAGI PRAKTYCZNE

Ze względu na różnice w farmakokinetyce obu preparatów, sirolimus podaje się raz na dobę, natomiast ewerolimus wymaga podania 2 dawek w ciągu doby. Sirolimus jest dostępny w formie tabletek oraz roztworu doustnego, natomiast ewerolimus jedynie w postaci tabletek. W przypadku obu leków zaleca się monitorowanie stężeń –w tym celu pobiera się krew przed przyjęciem kolejnej dawki leku (C0).

Oba leki są metabolizowane przez system enzymatyczny CYP3A. Z tym faktem wiąże się ryzyko interakcji z lekami, pokarmami i preparatami ziołowymi. Warto pamiętać o tym, że cyklosporyna A istotnie zwiększa dostępność biologiczną PSI. Ze względu na tę interakcję chorzy leczeni cyklosporyną A i sirolimusem powinni zachować 4-godzinny odstęp pomiędzy przyjęciem cyklosporyny A i przyjęciem sirolimusu. Należy także uwzględnić potencjalne interakcje z innymi lekami modyfikującymi aktywność CYP3A, np. ryfampicyną. Ponadto, chorzy leczeni PSI nie powinni spożywać grejpfrutów oraz przyjmować preparatów dziurawca.

PSI mogą powodować zaburzenia spermatogenezy oraz działają teratogennie. Dlatego należy je odstawić co najmniej 6−12 tygodni przed planowaną ciążą. Nie powinny być stosowane u kobiet karmiących piersią. Dokładne instrukcje stosowania PSI są zawarte w innych opracowaniach [26].

PODSUMOWANIE

PSI, jako grupa leków obciążona licznymi działaniami niepożądanymi i z tego powodu niejednokrotnie źle tolerowana przez biorców przeszczepów nerkowych, stanowią raczej immunosupresję II rzutu. Niemniej jednak, posiadają także pewne unikalne korzystne właściwości, z powodu których warto o nich pamiętać w pewnych sytuacjach klinicznych.

Piśmiennictwo

1. Loewith R, Jacinto E, Wullschleger S et al. Two TOR complexes, only one of which is rapamycin sensitive, have distinct roles in cell growth control. Mol Cell. 2002;10(3):457–468.

2. Holdaas H, Potena L, Saliba F. mTOR inhibitors and dyslipidemia in transplant recipients: a cause for concern? Transplant Rev (Orlando). 2015;29(2):93–102.

3. Hay N, Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev. 2004;18(16),1926–1945.

4. Rivet J, Mourah S, Murata H et al. VEGF and VEGFR-1 are coexpressed by epithelial and stromal cells of renal cell carcinoma. Cancer. 2008;112(2):433–442.

5. Carrera AC. TOR signaling in mammals. J Cell Sci. 2004;117:4615–4616.

6. Wullschleger S, Loewith R, Hall MN. TOR signaling in growth and metabolism. Cell. 2006;124(3):471–484.

7. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease. Cell. 2012;149(2): 274–293. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.017

8. Brown EJ, Albers MW, Shin TB, et al. A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin- eceptor complex. Nature. 1994;369(6483):756–758.

9. Habib A, Finn AV. Antiproliferative drugs for restenosis prevention. Interv Cardiol Clin. 2016;5(3):321–329.

10. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, et al. RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in a rapamycin-dependent fashion and is homologous to yeast TORs. Cell. 1994;78(1),35–43.

11. Bestard O, Cruzado JM, Griny JM. Inhibitors of the mammalian target of rapamycin and transplant tolerance. Transplantation. 2009;87(8 Suppl):S27–29.

12. Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S et al. Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB. Mol Cell. 2006;22(2),159–168.

13. Georgakis GV, Younes A. From Rapa Nui to rapamycin: targeting PI3K/Akt/mTOR for cancer therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6(1):131–140.

14. Pascual J. Everolimus in clinical practice—renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(Suppl 3): iii18–iii23

15. Liu JY, Song M, Guo M et al. Sirolimus versus tacrolimus as primary immunosuppressant after renal transplantation: A meta-analysis and economics evaluation. Am J Ther. 2016;23(6):e1720–e1728.

16. Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, i wsp. Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac transplant recipients. N Engl J Med. 2003;349(9):847–858

17. Mallat SG, Tanios BY, Itani HS et al. CMV and BKPyV infections in renal transplant recipients receiving an mTOT inhibitor-based regimen versus a CNI-based regimen: A systemic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(8):1321–1336.

18. Jouve T, Rostaing L, Malvezzi P. Place of mTOR inhibitors in management of BKV infection after kidney transplantation. J Nephropathol. 2016;5(1):1–7.

19. Guba M, von Breitenbuch P, Steinbauer M et al. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor. Nat Med. 2002;8(2):128–135.

20. Vitko S, Tedesco H, Eris J, i wsp. Everolimus with optimal dosing in renal transplant recipient: 6 month safety and efficacy results of two randomized trials. Am J Transplant 2004;4(4):626-635

21. Wang J, Maimaitili Y, Zheng H et al. The influence of rapamycin on the early cardioprotective effect of hypoxic preconditioning on cardiomyocytes. Arch Med Sci. 2017;13(4):947–955.

22. Niemczyk M, Żegarska J, Pawłowska M et al. Different profile of gene expression of cytokines in peripheral blood mononuclear cells of transplant recipients treated with m-TOR inhibitor and calcineurin inhibitor. Transpl Immunol. 2009;20(3):139–42.

23. Ballasteros F, Allard J, Durand C et al. Kidney transplant recipients’ perspectives on cardiovascular disease and related risk factors after transplantation: A qualitative study. Transplant Direct. 2017;3(6):e162.

24. Verges B. mTOR and cardiovascular diseases: Diabetes mellitus. Transplantation. 2017 Mar 4. doi: 10.1097/TP.0000000000001722. [Epub ahead of print]

25. Kaplan B, Qazi Y, Wellen JR. Strategies for the management of adverse events associated with mTOR inhibitors. Transplant Rev (Orlando). 2014;28(3):126-33.

26. Bączkowska T, Dębska-Ślizień A, Durlik M et al. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu nerki. In: Durlik M, Zieniewicz K (eds). Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych. Fundacja Zjednoczeni dla Transplantacji, Warszawa, 2016, 11–79.

27. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR et al. Sirolimus in combination with tacrolimus is associated with worse renal allograft survival compared to mycophenolate mofetil combined with tacrolimus. Am J Transplant. 2005;5(9):2273–2280.

28. Meier-Kriesche HU, Steffen BJ, Chu AH et al. Sirolimus with neoral versus mycophenolate mofetil with neoral is associated with decreases renal allograft survival. Am J Transplant. 2004;4(12):2058–2066.

29. Croze LE, Tetaz R, Roustit M et al. Conversion to mammalian target of rapamycin inhibitors increases risk of de novo donor-specific antibidies. Transpl Int. 2014;27(8):775–783.

30. Perbos E, Juinier E, Guidicelli G et al. Evolution of donor-specific antibodies (DSA) and incidence of de novo DSA in solid organ transplant recipients after switch to everolimus alone or associated with low dose of calcineurin inhibitors. Clin Transplant. 2014;28(9):1054–60.

31. Niemczyk M, Wyzgał J, Perkowska A et al. Sirolimus-associated hepatotoxicity in the kidney graft recipient. Transpl Int. 2005;18(11):1302–1303.

32. Ponticelli C, Banfi G. Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation. Transpl Int. 2006;19(10):789–794.

33. Merkel S, Mogilevskaja N, Mengel H, Haller H, Schwarz A. Side effects of sirolimus. Transplant Proc. 2006;38(3):714–715.

Adres do korespondencji:

Mariusz Niemczyk

Klinika Immunologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych

Nowogrodzka 59, 02-005 Warszawa

tel.: 22 502 16 41

e-mail: mniemczyk@wum.edu.pl

Nadesłano: 09.11.2017

Zaakceptowano: 20.12.2017

Ryc. 1. Efekty działania kinaz mTOR i czynniki wpływające na ich aktywność