New oral hypoglycemic drugs in diabetic kidney disease

Magdalena Dylewska, Maciej Graczyk

KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

Streszczenie

Dzięki wprowadzeniu nowych leków przeciwcukrzycowych wzrosła możliwość optymalizacji leczenia cukrzycy. W coraz szerszej praktyce klinicznej zastosowanie mają: glitazon, leki inkretynowe (w tym agoniści receptora GLP-1 i inhibitory peptydazy dipeptydylowej DPP-4), czy inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2). Możliwość wykorzystania tych leków u chorych z niewydolnością nerek jest ograniczona zarówno ze względu na upośledzoną funkcję nerek i związane z tym ryzyko kumulacji leku lub jego metabolitów w ustroju, jak i ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych oceniających bezpieczeństwo ich stosowania w tej grupie pacjentów. Niemniej jednak dotychczasowe doświadczenia pozwalają formułować zalecenia dotyczące stosowania niektórych z nowych leków przeciwcukrzycowych u chorych z niewydolnością nerek. Daje to szansę na poprawę kontroli leczenia cukrzycy, jak i ograniczenie powikłań związanych z cukrzycą (szczególnie sercowo-naczyniowych) także u chorych z cukrzycową chorobą nerek.

Abstract

New antidiabetic drugs let optimize the treatment of diabetes. In clinical practice the use of glitazone, incretin drugs (including GLP-1 receptor agonists and DPP-4 dipeptidyl peptidase inhibitors) or glucose-2-cotransporter (SGLT-2) inhibitors is increased. The potential use of these drugs in patients with renal insufficiency is limited both to impaired renal function (and the associated risk of drug or metabolite accumulation in the body), and due to limited clinical data assessing the safety of their use in this group of patients. However, previous experience has allowed us to formulate recommendations for the use of some of the new antidiabetic agents in patients with renal impairment. This provides an opportunity to improve the management of diabetes mellitus and to reduce the complications associated with diabetes (especially cardiovascular disease) in diabetic patients with renal disease.

Wiad Lek 2017, 70, 6 cz. II, 1193-1196

WSTĘP

W ostatnich latach dokonał się duży postęp w farmakoterapii cukrzycy. Do praktyki klinicznej wprowadzane są nowe leki, których działanie ukierunkowane jest zarówno na optymalizację kontroli glikemii, jak i redukcję ryzyka powikłań związanych z cukrzycą. Mimo dostępności coraz bardziej nowoczesnych metod leczenia, cukrzyca nadal stanowi ogromny problem dla systemów zdrowotnych. Liczba zachorowań na cukrzycę nadal wzrasta, tym samym wzrasta liczba powikłań wprost z nią związanych, jak powikłania sercowo-naczyniowe czy cukrzycowa choroba nerek. Aktualne cały czas pozostają zalecenia dotyczące modyfikacji trybu życia, bo to stanowi podstawę profilaktyki cukrzycy.

Ryzyko rozwoju przewlekłej choroby nerek (PChN) dotyczy bardzo dużego odsetka chorych z cukrzycą. PChN w tej grupie pacjentów jest przede wszystkim związana z rozwojem cukrzycowej choroby nerek (powikłania zaliczanego do mikroangiopatii), ale może też być wtórna do zakażeń układu moczowego, które są u tych chorych częstsze niż w zdrowej populacji i często mają charakter nawrotowy, czy być związana z dysfunkcją pęcherza moczowego obserwowanego u chorych z polineuropatią cukrzycową. W krajach rozwiniętych cukrzyca stanowi pierwszą przyczynę PChN wymagającej leczenia nerkozastępczego. Ryzyko zgonu (z przyczyn sercowo naczyniowych) wśród chorych z cukrzycową chorobą nerek jest nawet 6-krotnie wyższe niż u osób bez cukrzycy. Zatem optymalizacja leczenia cukrzycy u chorych z już rozpoznaną PChN, może dawać szansę na spowolnienie postępu niewydolności nerek i odroczenie w czasie momentu wdrożenia terapii nerkozastępczej, czy zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych [1−3]. Czy nowe leki przeciwcukrzycowe pomogą to osiągnąć?

KRÓTKI PRZEGLĄD NOWYCH LEKÓW PRZECIWCUKRZYCOWYCH

Glitazon (pioglitazon)

Mechanizm działania pioglitazonu polega na wybiórczej aktywacji receptora jądrowego PPAR-γ, co prowadzi do transkrypcji genów odpowiedzialnych za transport i zużycie glukozy i metabolizm kwasów tłuszczowych. Efektem tego jest redukcja insulinooporności, uwrażliwienie tkanek obwodowych na insulinę (wzrost mięśniowego wykorzystania glukozy), zmniejszenie glukoneogenezy w tkance tłuszczowej. Ostatecznie dochodzi do obniżenia glikemii i stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. Lek może być stosowany zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami doustnymi czy insuliną. Metabolizm zachodzi głównie drogą wątrobową. Działania niepożądane związane ze stosowaniem pioglitazonu to m. in ryzyko wystąpienia przewodnienia, stąd nie należy stosować leku u chorych z zastoinową niewydolnością serca. Obserwowane są także zaburzenia czynności wątroby, przyrost masy ciała, wzrost ryzyka złamań kości; prawdopodobnie wzrasta (nieznacznie) ryzyko raka pęcherza moczowego [4, 5].

Leki inkretynowe

Inkretyny, to hormony uwalniane w przewodzie pokarmowym w okresie spożywania pokarmu. Zaburzona funkcja ich działania obserwowana jest u pacjentów z cukrzycą typu 2. Leki wymienione poniżej funkcjonalnie odpowiadają naturalnym inkretynom.

1. Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (analogi GLP-1) – poprzez aktywację receptora GLP-1 dochodzi do zwiększonego wydzielania insuliny zależnego od glukozy i w wyniku tego zmniejszenia glikemii poposiłkowej. Ma także miejsce hamowanie apetytu, opóźnione opróżnianie żołądka (co ułatwia redukcję masy ciała) oraz hamowanie wydzielania glukagonu. Leki te podawane są drogą podskórną. Potencjalne działania niepożądane obejmują m. in: hipoglikemię (zwykle łagodną), zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ostre zapalnie trzustki, reakcje nadwrażliwości. Niewydolność nerek z GFR <30 ml /min stanowi przeciwskazanie do stosowania tych leków; przy GFR 60−30 ml/min zaleca się szczególną ostrożność, regularną kontrolę funkcji nerek i ewentualnie decyzję o wstrzymaniu leku przy spadku GFR. Przykładami agonistów receptora GLP-1 są: eksenatyd, liraglutyd, liksysenatyd [4, 6].

2. Inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4), tzw. gliptyny. Leki z tej grupy są selektywnymi inhibitorami peptydazy dipeptydylowej, przez co hamują inaktywację GLP-1. Dochodzi do wzrostu stężenia endogennych inkretyn, w następstwie czego wzrasta wydzielenie insuliny i spada glikemia poposiłkowa. Do tej grupy należą: wildagliptyna, sitagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna. Leki te są stosowane w formie doustnej, zarówno w monoterapii, jak i połączeniu z innymi lekami doustnymi czy insuliną. Przekrój działań niepożądanych jest podobny jak w przypadku agonistów receptora GLP-1. Ryzyko hipoglikemii wzrasta w przypadku jednoczasowego stosowania pochodnych sulfonylomocznika. Dodatkowo obserwowano czasami niewydolność serca wymagającą hospitalizacji. Leki te nie są przeciwskazane w niewydolności nerek, ale od GFR <60 ml/min wymagają korekty dawki (w zależności od GFR) [4, 7].

Inhibitory kotransportera sodowo-
-glukozowego 2 (SGLT-2), tzw. GLIFLOZYNY

Mechanizm działania tych leków polega na wybiórczym hamowaniu kotrasportera sodowo-glukozowego typu 2 znajdującego się w cewce bliższej nefronu, w którym naturalnie dochodzi do reabsorpcji glukozy w około 90%. Efektem tego jest wydalanie glukozy z moczem. Przykładami tej grupy leków są: dapagliflozyna, kanagliflozyna, empagliflozyna, Efektywność działania glioflozyn jest zależna od czynności nerek. Są to leki doustne. Mogą być stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi czy insuliną. Do działań niepożądanych, obok typowych jak reakcje nadwrażliwości czy zaburzenia żołądkowe, należy zwiększone ryzyko zakażeń układu moczowego, zarówno dolnego, jak i górnego odcinka oraz zakażeń dróg rodnych u kobiet. Jest to bezpośrednio związane z obecnością glukozy w moczu. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii istnieje w przypadku leczenia skojarzonego. Zaawanasowana niewydolność nerek stanowi przeciwskazanie do stosowania glioflozyn, według niektórych źródeł już w przypadku GFR <60 ml/min należy unikać tych leków. Ze względu na możliwość nasilenia działania moczopędnego diuretyków pętlowych czy tiazydów i w związku z tym ryzyko odwonienia, zaleca się dużą ostrożność przy jednoczasowym stosowaniu glioflozyn i leków moczopędnych [4, 8].

ZASTOSOWANIE NOWYCH LEKÓW
PRZECIWCUKRZYCOWYCH U CHORYCH Z PCHN

Możliwość stosowania nowych leków przeciwcukrzycowych jest często limitowana wydolnością nerek. Jest to z jednej strony związane z udowodnionym potencjalnym ryzykiem wystąpienia nieodwracalnych lub ciężkich działań ubocznych u chorych z PChN (wtórnych do kumulacji leku/metabolitów przy ograniczonym nerkowym wydalaniu), a w niektórych przypadkach brak jest pewnych danych opartych na badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków w PChN, stąd brak odpowiednich rekomendacji. Ponieważ artykuł dotyczy leków doustnych, przy omawianiu możliwości stosowania nowych leków przeciwcukrzycowych u chorych z niewydolnością nerek pominięte zostaną analogi GLP-1.

Pioglitazon

Lek jest w głównej mierze metabolizowany w wątrobie i w formie niezmienionej lub pod postacią metabolitów zostaje wydalany z żółcią i stolcem. Eliminacja nerkowa to około 15−30% dawki leku. Wobec powyższego nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z PChN w stadium 1−5, ale nie zaleca się stosowania leku u chorych dializowanych z uwagi na brak badań dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie chorych [4, 9−11].

Inhibitory DPP-4 (gliptyny)

Gliptyny mogą być stosowane w przypadku niewydolności nerek, przy czym większość z nich wymaga redukcji dawki w zależności od GFR. Wyjątkiem jest linagliptyna, która jedynie w znikomym odsetku jest wydalana przez nerki, może być zatem stosowana w pełnej dawce. W przypadku sitagliptyny eliminacja nerkowa ma miejsce w ponad 85%. Zaleca się redukcje dawki od stadium 3 PChN (50% dawki dobowej). W stadium 4, 5 i 5D PChN stosuje się 25% dawki dobowej. Wildagliptyna w podobnym odsetku jest eliminowana przez nerki. W stadiach 3−5D PChN zaleca się 50% dawki dobowej. Saksagliptyna jest eliminowana zarówno droga nerkową, jak i wątrobową; w stadiach 3−5 PChN zaleca się 50% redukcję dawki, podobnie u chorych dializowanych, z zalecenim przyjmowania leku po sesji dializy [4, 9−11].

Inhibitory SGLT-2

Efektywność działania tych leków zależy wprost od filtracji kłębuszkowej, wobec tego ogólnie nie zaleca się ich stosowania przy GFR <60 ml/min. Ograniczone są także dane kliniczne określające skuteczność i bezpieczeństwo inhibitorów SGLT-2 u chorych z niewydolnością nerek. Stąd nie zaleca się rozpoczynania terapii dapaglioflozyną lub empaglioflozyną przy GFR <60 ml/min. Jeżeli leki były wcześniej stosowane i obserwuje się łagodny spadek GFR, ale nie przekraczający 45 ml/min, zaleca się redukcję dawki o minimum 50%. W przypadku kanaglioflozyny lek można stosować do GFR 45 ml/min, przy czym od GFR 60 ml należy stosować najniższą zalecaną dawkę (100 mg). GFR <45 ml/min stanowi przeciwskazanie do stosowania leku. Należy wspomnieć, że odnośnie empaglioflozyny udowodniono znaczący spadek ryzyka serowo-naczyniowego u chorych z cukrzycą typu 2, w przypadku dołączenia jej do standardowej terapii (nie jest w pełni jasne, w jakim mechanizmie do tego dochodzi, ale postuluje się zmniejszenie insulinooporności, albuminurii, korektę ciśnienia tętniczego, lipidogramu czy spadek aktywności współczulnej). W przypadku chorych z cukrzycową chorobą nerek może mieć to ogromne znaczenie, bo pacjenci ci wyjściowo mają już bardzo wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wydaje się zatem, że zastosowanie tego leku u chorych z cukrzycową chorobą nerek w początkowych stadiach jej zaawansowania jest korzystne nie tylko ze względu na lepszą kontrolę glikemii, ale także ze względu na wspomnianą redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego [4, 9−11].

W latach 2010-2013 przeprowadzono duże randomizowane badanie EMPA-REG OUTCOME, w którym potwierdzono jednoznacznie skuteczność empagliflozyny w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. W badaniu wzięło udział niemal 7030 pacjentów z cukrzycą typu 2 (w tym część chorych wyjściowo była leczona innymi lekami hipoglikemizującymi, a część leczenia farmakologicznego dotychczas nie otrzymywała), rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową i wyjściowym GFR >30 ml/min. Pacjenci byli zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg lub do grupy otrzymującej placebo. Jako główne punkty końcowe przyjęto zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar niedokrwienny mózgu niezakończony zgonem. W odniesieniu do wszystkich tych punktów stwierdzono bardzo istotne zmniejszenie ryzyka ich wystąpienia – 38%. Jednocześnie stwierdzono, że w grupie otrzymującej lek znamiennie zmniejszyło się ryzyko zgonu z innych przyczyn (o 32%), ryzyko hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (o 35%) czy ryzyko hospitalizacji z innych przyczyn (o 11%). Wykazano, że dołączenie empagliflozyny do leczenia cukrzycy zmniejsza także ryzyko wystąpienia lub pogorszenia nefropatii (o 39%). Obserwowane efekty były niezależne od wyjściowej funkcji nerek czy nasilenia albuminurii. U chorych z wyjściowo stwierdzaną chorobą nerek redukcja wystąpienia zgonu sercowo–naczyniowego, zgonu z innych przyczyn, ryzyko hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca czy hospitalizacji z innych przyczyn wynosiła odpowiednio: 29%, 24%, 39% i 19%. Profil działań niepożądanych empagliflozyny u chorych GFR <60 ml/min był podobny jak wśród pozostałych badanych pacjentów [12].

PODSUMOWANIE

Nowe leki przeciwukrzycowe stanowią dobrą alternatywę lub uzupełnienie w dotychczas stosowanym leczeniu cukrzycy. Doświadczenie w wykorzystaniu tych leków u chorych z cukrzycową choroba nerek jest ograniczone, ale sukcesywnie pojawia się coraz więcej danych o stosowaniu nowych terapii u chorych z niewydolnością nerek. Niektóre z leków, przy redukcji dawki adekwatnej do GFR, mogą być bezpiecznie stosowane. Niestety, mimo potencjalnych korzyści z zastosowania nowych leków przeciwcukrzycowych, są one rzadko stosowane w praktyce klinicznej, a jest to limitowane głównie wysoką ceną.

PIŚMIENNICTWO

1. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2010;87:4-14

2. Saydah SH, Fradkin J, Zimmet PZ, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA. 2004;291:335-342.

3. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive gluccose lowering in type 2 diabetes. N Eng J Med. 2008;358:2545-2559.

4. Arnouts P, Bolignano D, Nistor I, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1284-1300.

5. Budde K, Neumayer HH, Fritsche L et al. The pharmacocinetics of proglitazone in patients with impaired renal function. Br J Clin Pharmacol. 2003;55:368-374.

6. Kjems LL, Holst JJ, Volund A et al. The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensivity in type 2 and nondiabetic subjects. Dibetes. 2003;52:380-386.

7. Chan JC, Scott R, Arjona Ferreira JC et al. Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronić renal insufficiency. Diabetes Obes Metab. 2008;10:545-555.

8. Abdul-Ghani M, Norton L, DeFronzo RA. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2011;32:515-531.

9. Betonico C, Titan S, Correa-Gianella ML et al. Management of diabetes mellitus in individuals with chronić kidney disease: therapeutic perspectives and glycemic control. Clinics. 2016;71 (1):47-53.

10. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2015. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetol Klin. 2015;4(Supp):A33-A36.

11. Łukaszczyk E, Małyszko J, Małyszko J. Wytyczne dotyczące postępowania klinicznego u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek w stadium 3b lub wyższym (eGFR <45 ml/min). Nefrol Dial Pol. 2016; 20 (2): 37-43.

12. Zinman B, Wanner C, Lachin J. M et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128.

Adres do korespondencji:

Magdalena Dylewska

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa

tel.: 22 599 2958

e-mail: mdyl2306@gmail.com

Nadesłano: 08.11.2017

Zaakceptowano: 20.12.2017

Tabela I. Dawkowanie nowych doustnych leków przeciwcukrzycowych u chorych z PChN [4, 11].

LEK

DAWKOWANIE STANDARDOWE

DAWKOWANIE W PChN

Pioglitazon

15−45 mg

1x dziennie

Bez konieczności zmiany dawki w stadiach 1-5D PChN

Sitagliptyna

50 mg

2x dziennie

PChN 3: 50 mg

PChN 4, 5 i 5D: 25 mg

Wildagliptyna

50 mg

1−2razy dziennie

PChN 2 − bez korekty dawki

PChN 3−5D – 50 mg 1x dziennie

Saksagliptyna

5 mg

1x dziennie

PChN 2 – bez korekty dawki

PChN 3−5D 2,5 mg 1xdziennie; u chorych dializowanych lek podawać po dializie

Linagliptyna

5 mg

1x dziennie

Bez konieczności modyfikacji dawki

Dapaglioflozyna

5−10 mg

1x dziennie

Ograniczona skuteczność i dane kliniczne u chorych z PChN. Nie stosować przy GFR <60 ml/min

Empaglioflozyna

10-100 mg 1x dziennie

Ograniczona skuteczność i dane kliniczne u chorych z PChN. Nie stosować przy GFR <60 ml/min

Kanaglioflozyna

100-300 mg 1x dziennie

Ograniczona skuteczność u chorych z PChN. Ostrożnie stosować u chorych z GFR <60 ml/min; nie stosować przy GFR <45 ml/min