Treatment of metabolic acidosis in patients with chronic kidney disease (CKD)

Małgorzata Dębowska, Jerzy Przedlacki

KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

Streszczenie

Kwasica metaboliczna ujawnia się klinicznie w późniejszych stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), przy przesączaniu kłębuszkowym (GFR) poniżej 30 ml/min/1,73m2. Mimo że jej przebieg jest z reguły łagodny, to może ona istotnie niekorzystnie wpływać na liczne procesy w organizmie: upośledza syntezę albumin i tolerancję glukozy, nasila procesy kataboliczne, sprzyja rozwojowi niedożywienia i utracie masy mięśniowej, nasila resorpcję kostną i hamuje kościotworzenie, co istotnie upośledza wzrost u dzieci. Aktualnie, zgodnie z wytycznymi KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) u wszystkich chorych z PChN należy uzupełniać wodorowęglany tak, aby stężenie HCO3 utrzymywało się ≥22 mmol/l.

Abstract

Metabolic acidosis be coming clinically apparent when glomerular filtration rate (GFR) decreases <30 ml/min/1,73m2. Although usually mild, it can have substantial adverse effects like: impair albumin biosynthesis and glucose metabolism, increase protein catabolism with a decrease of muscle mass, increase bone resorption and inhibition of its formation with growth retardation in children. At present KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) recommendations support oral sodium bicarbonate supplementation and maintaining HCO3 concentration ≥22 mmol/l in all CKD patients.

Wiad Lek 2017, 70, 6 cz. II, 1197-1200

WSTĘP

Stężenie wodorowęglanów (WWG) między 22 a 26 mmol/l zapewnia utrzymanie pH krwi w prawidłowych granicach 7,35−7,45. Sprawne mechanizmy buforujące (zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe) oraz prawidłowe działanie płuc i nerek są gwarantami usunięcia z organizmu, zgromadzonych w ciągu doby, 15−20 moli dwutlenku węgla (CO2) oraz 40−100 mmol nielotnych kwasów. Związki te są dostarczycielami H+, jednakże zachowanie prawidłowego stężenia jonów HCO3 jest kluczowe dla utrzymania równowagi kwasowo-zasadowej organizmu ludzkiego.

Prawidłowo funkcjonujące nerki mają zdolność reabsorpcji i regeneracji utraconych, w procesie przesączania kłębuszkowego, jonów HCO3, a jednocześnie usuwania z organizmu jonów wodorowych. W kanalikach proksymalnych proces ten odbywa się przy kluczowym udziale anhydrazy węglanowej osadzonej w błonie luminalnej komórek kanalika, a w komórkach kanalika krętego dystalnego − drogą generowania kwaśności miareczkowej i amoniogenezy. Zmniejszanie się liczby czynnych nefronów w przewlekłej chorobie nerek (PChN), niezależnie od przyczyny leżącej u podłoża choroby, skutkuje stopniowym ograniczeniem zdolności wydalania jonów wodorowych i, w zaawansowanej chorobie, rozwojem kwasicy metabolicznej.

We wcześniejszych okresach PChN, przy GFR>30 ml/min, jest to kompensowane nasileniem amoniogenezy w czynnych nefronach, co sprawia, że stężenia HCO3, jak i pH krwi są, u przeważającej części chorych, prawidłowe [1, 2]. Mechanizm ten sprawia, że dopiero znaczący spadek liczby funkcjonujących nefronów ogranicza globalną amoniogenezę. Równocześnie zmniejsza się zdolność wydalania jonów H+ w postaci kwaśności miareczkowej, gdzie kluczową rolę odgrywa bufor fosforanowy, do czego przyczynia się obniżone wydalanie fosforanów z moczem wskutek ograniczanie ich spożycia i stosowania preparatów wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym. Bardzo ważne znaczenie przeciwdziałające rozwojowi kwasicy w PChN ma tkanka kostna mająca ogromną pojemność buforującą z powodu zdeponowanych w niej zasad, w postaci alkalicznych soli: węglanu i fosforanu wapnia. Dzięki tym mechanizmom, w powoli rozwijającej się PChN, kwasica metaboliczna przez długi czas jest albo nieobecna, albo ma umiarkowane nasilenie. Częstość jej występowania ocenia się na 2,3−13% u chorych w stadium 3 choroby i 19−37% w stadium 4 [3, 4]. W stadium 5. PChN stężenie WWG stabilizuje się na poziomie 12–20 mmol/l, a groźna kwasica, spowodowana zmniejszeniem się diurezy i znaczną akumulacją kwaśnych anionów (przede wszystkim fosforanowych, siarczanowych, moczanowych czy hipuranowych) pojawia się dopiero w schyłkowej fazie mocznicy.

KLINICZNE KONSEKWENCJE KWASICY
METABOLICZNEJ
W PCHN

Najistotniejszą z klinicznych konsekwencji przewlekłej kwasicy metabolicznej jest jej niekorzystny wpływ na przeżycie. Problem ten dotyczy nie tylko pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i przewlekle dializowanych, ale także chorych we wczesnych stadiach PChN, nawet tych z GFR >60 ml/min [5−8].

Wśród narządowych powikłań niewyrównanej kwasicy metabolicznej na plan pierwszy wysuwają się zmiany w układzie kostnym. Odbywa się to kosztem postępujących zmian architektury kości i jej demineralizacji (osteodystrofia nerkowa), z translokacją wapnia i fosforu do układu sercowo-naczyniowego [9]. U dzieci kwasica metaboliczna jest głównym czynnikiem hamującym wzrost [9, 10].

Kolejnym istotnym następstwem przewlekłej kwasicy jest jej niekorzystny wpływ na nerki [11−13]. W retrospektywnym badaniu obejmującym wyjściowo kohortę 5810 osób z Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), z eGFR >60 mL/min/1,73 m2, obliczonym na podstawie wzoru CKD-EPI z zastosowaniem kreatyniny i cystatyny C, u 2217 osób doszło do pogorzenia czynności nerek, w tym u 1730 osób (33%) doszło do gwałtownej redukcji eGFR (>5%/rok), a u kolejnych 487 do obniżenia eGFR <60 ml/min w tempie przynajmniej 1ml/min/rok [11]. Analiza wyników wykazała, że zarówno przed skorygowaniem, jak i po skorygowaniu o czynniki demograficzne, wyjściowe eGFR, albuminurię i czynniki ryzyka PChN, każdy spadek stężenia wodorowęglanów o 1.8 mmol/l wiązał się z około 10% wzrostem ryzyka pogorszenia czynności nerek. Dla pacjentów ze stężeniem HCO3 <21 mmol/l w stosunku do tych ze stężeniem 23−24 mmol/l iloraz szans dla gwałtownego pogorszenia czynności nerek wynosił 1,35 (95% CI, 1,05−1,73).

Również badania AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension) i CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) wykazały, że chorzy z obniżonym stężeniem HCO3 <22 mmol/l mają większe ryzyko progresji PChN i rozwoju schyłkowej niewydolności tego narządu [14, 15]. Wydaje się, że u podłoża tego zjawiska leży kilka mechanizmów, których ostateczną konsekwencją jest nasilenie włóknienia miąższu nerkowego. Należeć ma do nich miejscowy stan zapalny, generowany wzmożoną amoniogenezą w pozostałych przy życiu nefronach, z aktywacją układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron) i składowych dopełniacza oraz zwiększeniem endoteliny-1 [16, 17]. W ostatnich latach sporo uwagi poświęca się też kwasicy metabolicznej u chorych po przeszczepieniu nerki, którą uważa się za dotychczas niedoceniany problem i która może stanowić istotny czynnik ryzyka utraty przeszczepu i zgonu pacjenta [18].

Wpływ kwasicy metabolicznej na rozwój zapalenia nie dotyczy wyłącznie samej tkanki nerkowej. Okazuje się, że niewyrównana kwasica metaboliczna indukuje zapalenie ogólnoustrojowe, przyczyniając się do rozwoju pozostałych, nie mniej ważnych powikłań [19]. Do innych negatywnych następstw kwasicy należy przyspieszenie katabolizmu, co sprzyja osłabieniu mięśni szkieletowych, zmniejszeniu beztłuszczowej masy ciała i rozwojowi niedożywienia [2]. Niedożywienie pogłębia również, osłabiona pod wpływem kwasicy, synteza albumin [10]. Kwasica metaboliczna osłabiając działanie ATP-azy sodowo-potasowej w erytrocytach i komórkach mięśnia sercowego, generuje rozwój niewydolności serca [15].

Powoli rozwijająca się kwasica metaboliczna może długo nie dawać istotnych objawów. Gdy jednak stężenie WWG spada poniżej 14−13 mmol/l, pojawiają się objawy ogólne w postaci osłabienia, bólów głowy, brzucha, nudności i wymiotów, a wreszcie w głębokiej kwasicy pojawia się oddech Kussmaula.

LECZENIE PRZEWLEKŁEJ KWASICY
METABOLICZNEJ W PCHN

U wszystkich chorych z PChN konieczna jest okresowa kontrola stężenia HCO3 w surowicy, przynajmniej raz do roku i w przypadku, gdy stężenia te są niższe niż
22 mmol/l należy rozpocząć leczenie. Podstawowym sposobem leczenia kwasicy w PChN jest suplementacja WWG, rozpoczęcie ich podawania, już od wczesnych stadiów choroby, może zapobiec rozwojowi w/w niekorzystnych ogólnoustrojowych zmian. Celem takiego postępowania jest przede wszystkim nefroprotekcja, czyli opóźnianie progresji choroby, profilaktyka zmian w układzie kostnym oraz rozwoju niedożywienia, co łącznie może przekładać się na wydłużenie życia chorych z PChN. We wczesnych stadiach PChN może być wystarczające stosowanie diety bogatej w warzywa i owoce. Badania wykazały, że w wielu przypadkach może ona skutecznie zwiększyć stężenie jonów wodorowęglanowych we krwi; należy tu pamiętać o kontroli stężenia potasu w surowicy [20, 21].

Przeprowadzone w ubiegłej dekadzie badania potwierdziły pozytywny nefroprotekcyjny efekt doustnego stosowania WWG [21−24]. Do tej pory za najwartościowsze z punktu widzenia dostarczonych danych, uważa się randomizowane badanie de Brito-Ashurst i wsp, które objęło łącznie 134 chorych w 4. stadium PChN (eGFR 15−30 ml/min), ze stężeniem WWG w surowicy w granicach 16−20 mmol/l [22]. W ciągu 2 lat w grupie pacjentów leczonych WWG (w początkowej dawce 3×600 mg/d, następnie modyfikowanej do osiągnięcia stężenia HCO3 w surowicy ≥23 mmol/l), uzyskano istotne spowolnienie progresji choroby nerek i zmniejszenie ryzyka rozwinięcia schyłkowej ich niewydolności, w stosunku do pacjentów nie otrzymujących WWG. W kolejnym randomizowanym badaniu, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, Mahajan i wsp. oceniali wpływ wodorowęglanu sodu vs. chlorek sodu v. placebo na kontrolę ciśnienia tętniczego krwi u 120 chorych z nefropatią nadciśnieniową (eGFR 60−90 ml/min) [23]. Po 5 latach w grupie osób otrzymujących WWG stwierdzono wolniejsze tempo spadku eGFR, obliczone na podstawie stężenia cystatyny C i wyższe wartości eGFR w grupie otrzymującej WWG. Kolejne badania potwierdziły te wyniki.

Wykazano również korzystny wpływ podawania WWG na metabolizm tkanki kostnej i kontrolę wtórnej nadczynności przytarczyc [25−27]. Korzystny wpływ na metabolizm i mineralizację kości wykazano zresztą nie tylko w PChN, ale także u kobiet po menopauzie z wydolnymi nerkami [28]. Wreszcie, opanowanie kwasicy metabolicznej jest istotnym elementem poprawiającym stan odżywienia chorych z PChN. Już przed kilku laty badacze stosujący suplementację WWG u pacjentów w różnych stadiach choroby nerek, uzyskiwali zwiększenie przyswajania egzogennego białka i poprawę syntezy albumin oraz poprawę wrażliwości na hormon wzrostu, a co za tym idzie poprawę stanu odżywienia, zwiększenie beztłuszczowej masy ciała i siły mięśniowej [24, 29].

Droga i dawka stosowanych WWG uzależniona jest od stopnia nasilenia kwasicy i stanu klinicznego chorego. W ciężkiej kwasicy metabolicznej w przebiegu PChN, przy stężeniu HCO3<12 mmol/l, leczeniem z wyboru jest hemodializa, w której źródłem WWG jest płyn dializacyjny. W przypadkach o lżejszym przebiegu, jeśli przeciwwskazana jest droga doustna, WWG mogą być podawane drogą dożylną. Postępowanie takie jest skuteczne i bezpieczne, oczywiście przy zachowaniu ścisłej kontroli pH krwi, stężenia HCO3i potasu w surowicy. Należy pamiętać, że niekontrolowana dożylna podaż WWG może spowodować znaczną hipokalcemię, z rozwojem tężyczki włącznie, a także znaczącą hipokalemię czy hipernatremię. Zauważono jednak, że pod względem rozwoju hipernatremii, ładunek sodowy z dożylnej podaży WWG jest lepiej tolerowany niż z NaCl. Zjawisko to nie zostało do tej pory wyjaśnione, a wiadomo jedynie, że podobną reakcję demonstrują chorzy z sodo-zależnym nadciśnieniem tętniczym z prawidłową funkcją nerek [30].

Zgodnie z wytycznymi KDIGO (Kidney Desease: Improving Global Outcom) u chorych z PChN należy wdrożyć doustną suplementację WWG wówczas, gdy ich stężenie obniży się <22 mmol/l, wykluczając uprzednio przeciwwskazania do ich zastosowania [31]. Zwykle zaleca się rozpoczęcie leczenia od 1−2 g wodorowęglanu sodowego/dobę, którą to dawkę ostrożnie zwiększamy, zawsze pod kontrolą stężenia HCO3 w surowicy, aby osiągnąć docelowe stężenie ≥22 mmol/l, ale nie dopuścić do przewodnienia oraz rozwoju alkalozy. W badaniach stwierdzono bowiem wzrost ryzyka zgonu i rozwoju niewydolności serca przy stężeniach HCO3 utrzymujących się przewlekle na poziomie >26 mmol/l w stosunku do tych ze stężeniami prawidłowymi [15, 31]. Nie należy przekraczać dawki dobowej 6 g. Doustna terapia jest obecnie łatwiejsza do zastosowania, za sprawą dostępnego na rynku doustnego preparatu wodorowęglanu sodowego w formie tabletek. Nie poleca się stosowania cytrynianu sodowego ze względu na promowanie przez tę substancję wchłaniania glinu z przewodu pokarmowego.

U chorych ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle dializowanych źródłem WWG jest, jak już wspomniano, płyn diali-
zacyjny, który może, w razie potrzeby, zostać wzbogacony o dodatkowy (w stosunku do standardowego) ładunek wodorowęglanów.

Piśmiennictwo

1. Kraut JA, Kurtz I. Metabolic acidosis of CKD: diagnosis, clinical characteristics, and treatment. Am J Kidney Dis. 2005;45(6):978−993.

2. Kopple JD, Kalantar-Zadeh K, Mehrotra R. Risks of chronic metabolic acidosis in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2005;Suppl 95:S21-S27.

3. Raphael KL, Zhang Y, Ying J, Greene T. Prevalence of and risk factors for reduced serum bicarbonate in chronic kidney disease. Nephrology 2014;19(10):648-654 .

4. Eustace JA, Astor B, Muntner PM, Ikizler TA, Coresh J. Prevalence of acidosis and inflammation and their association with low serum albumin in chronic kidney disease. Kidney Int 2004;65(3):1031-1040.

5. Raphael KL, Zhang Y, Wei G et al. Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III. Nephrol Dial Transplant. 2013;5(28):1207−1213.

6. Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K. Association of serum bicarbonate levels with mortality in patients with non-dialysis-dependent CKD. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24(4):1232−1237

7. Navaneethan SD, Schold JD, Arrigain S, Jolly SE, Wehbe E. et al: Serum bicarbonate and mortality in stage 3 and stage 4 chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 2395-2402.

8. Wu DY, Shinaberger CS, Regidor DL et al. Association between serum bicarbonate and death in hemodialysis patients: is it better to be acidotic or alkalotic? Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1(1):70-78.

9. Krieger NS, Frick KK, Bushinsky DA. Mechanism of acid-induced bone resorption. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13(4):423−436.

10. Kraut JA, Madias NE: Consequences and therapy of the metabolic acidosis of chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2011;26(1):19−28.

11. Driver TH, Shlipak MG, Katz R, Goldenstein L, Sarnak MJ. et al: Low serum bicarbonate and kidney function decline: The multi ethnic study of atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis. 2014; 64: 534-541.

12. Banerjee T, Crews DC, Wesson DE et al. High Dietary Acid Load Predicts ESRD among Adults with CKD. J Am Soc Nephrol. 2015;26(7):1693-1700.

13. Rebholz CM, Coresh J, Grams ME et al. Dietary Acid Load and Incident Chronic Kidney Disease: Results from the ARIC Study. Am J Nephrol. 2015;42(6):427-435.

14. Raphael KL, Wei G, Baird BC et al. Higher serum bicarbonate levels within the normal range are associated with better survival and renal outcomes in African Americans. Kidney Int. 2011;79(3):356-362.

15. Dobre M, Yang W, Chen J et al. Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: a report from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study. Am J Kidney Dis. 2013;62(4):670-678.

16. Ng HY, Chen HC, Tsai YC et al. Activation of intrarenal renin-angiotensin system during metabolic acidosis. Am J Nephrol. 2011;34(1):55-63. doi: 10.1159/000328742.

17. Wesson DE, Nathan T, Rose T et al. Dietary protein induces endothelin-mediated kidney injury through enhanced intrinsic acid production. Kidney Int. 2007;71(3):210−217.

18. Park S, Kang E, Park S, et al. Metabolic acidosis and long-term clinical outcomes in kidney transplant recipients. J Am Soc Nephrol. 2017 Jun;28(6):1886-1897.

19. Kalantar-Zadeh K, Mehrotra R, Fouque D, Kopple JD: Metabolic acidosis and malnutrition-inflammation complex syndrome in chronic renal failure. Semin Dial. 2004;17(6):455−465.

20. Scialla JJ, Appel LJ, Wolf M, Yang W, Zhang X. et al: Plant protein intake is associated with fibroblast growth factor 23 and serum bicarbonate in patients with CKD: the Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. J Ren Nutr. 2012; 22: 379-388.

21. Goraya N, Simoni J, Jo CH et al. A comparison of treating metabolic acidosis in CKD stage 4 hypertensive kidney disease with fruits and vegetables or sodium bicarbonate. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(3):371−381.

22. de Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ et al. Bicarbonate supplemen tation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol. 2009;20(9):2075−2084.

23. Mahajan A, Simoni J, Sheather SJ et al. Daily oral sodium bicarbonate preserves glomerular filtration rate by slowing its decline in early hypertensive nephropathy. Kidney Int. 2010;78(3):303−309.

24. Abramowitz MK, Melamed ML, Bauer C et al. Effects of oral sodium bicarbonate in patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(5):714−720.

25. Lefebvre A, de Vernejoul MC, Gueris J et al. Optimal correction of acidosis changes progression of dialysis osteodystrophy. Kidney Int. 1989;36(1):1112-1118.

26. Graham KA, Hoenich NA, Tarbit M et al. Correction of acidosis in hemodialysis patients increases the sensitivity of the parathyroid glands to calcium. J Am Soc Nephrol. 1997;8(4):627-631.

27. Mathur RP, Dash SC, Gupta N et al. Effects of correction of metabolic acidosis on blood urea and bone metabolism in patients with mild to moderate chronic kidney disease: a prospective randomized single blind controlled trial. Ren Fail. 2006;28(1):1−5.

28. Sebastian A, Harris ST, Ottaway JH, Todd KM, Morris RC, Jr: Improved mineral balance and skeletal metabolism in postmenopausal women treated with potassium bicarbonate. N Engl J Med , 1994; 330: 1776–1781

29. Wiederkehr MR, Kalogiros J, Krapf R. Correction of metabolic acidosis improves thyroid and growth hormone axes in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(5):1190-1197.

30. Husted FC, Nolph KD, Maher JF et al. NaHCO3 and NaCl tolerance in chronic renal failure. J Clin Invest. 1975;56(2):414−419.

31. KDIGO 2012. Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2013;S3:73-90.

Adres do korespondencji:

Małgorzata Dębowska

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych

Warszawski Uniwersytet Medyczny

ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa;

tel.: 22 599 26 58

faks: 22 599 16 58

e-mail: mdebowsk@gmail.com, nefrologia@wum.edu.pl

Nadesłano: 08.11.2017

Zaakceptowano: 20.12.2017