Systemic lupus erythematosus – news 2017

Monika Wieliczko, Joanna Matuszkiewicz-Rowińska

KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

Streszczenie

Toczeń rumieniowaty układowy jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną o zróżnicowanym obrazie klinicznym i przebiegu, wymagającą wielodyscyplinarnego leczenia. Jej nie do końca poznana etiopatogeneza oraz nowe metody terapii powodują ciągłe zainteresowanie tym tematem. Poniżej przedstawiono dwa podsumowania opublikowane w 2017 r dotyczące leczenia i postępowania z pacjentami z SLE w określonych sytuacjach klinicznych.

Abstract

Systemic lupus erythematosus is a chronic autoimmune disease with diverse manifestations and clinical course, required multidisciplinary treatment. The etiology, pathogenesis and optimal treatment are still unknown. There are two summaries on SLE, published in 2017, presented below.

Wiad Lek 2017, 70, 6 cz. II, 1201-1204

WSTĘP

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE − systemic lupus erythematosus) jest przewlekłą, nieuleczalną, wieloukładową chorobą zapalną, która dotyczy przede wszystkim kobiet w wieku rozrodczym. Etiologia tocznia wciąż nie jest w pełni zrozumiała, choć wpływ na jego rozwój czynników genetycznych, hormonalnych i środowiskowych wydaje się oczywisty. Choroba przebiega pod postacią zaostrzeń i remisji, w niektórych przypadkach towarzyszą jej cechy zespołu antyfosfolipidowego, a naukowcy wkładają wiele wysiłku w badania poświęcone jej etiopatogenezie i leczeniu, co w oczywisty sposób wpływa na rokowanie. W 2017 roku w piśmiennictwie poruszano wiele tematów dotyczących tego zagadnienia, z których omówię dwa: podsumowanie dotyczące leczenia indukcyjnego i podtrzymującego proliferacyjnych postaci toczniowego zapalenia nerek (TZN) oraz zalecenia grupy EULAR (European League Against Rheumatism) odnośnie planowania rodziny i leczenia hormonalnego w tej grupie chorych [1, 2].

LECZENIE INDUKCYJNE I PODTRZYMUJĄCE PROLIFERACYJNYCH POSTACI
TOCZNIOWEGO ZAPALENIA NEREK

Zajęcie nerek w SLE dotyczy 25−75% pacjentów. Pojawia się najczęściej w czasie pierwszych 10 lat od rozpoznania i może przybierać postać łagodną (niewielkie zmiany mezangialne, bez objawów lub z niewielkimi objawami klinicznymi), jak i ciężką. Do postaci ciężkich zaliczamy klasy III, IV i V toczniowego zapalenia nerek, których objawami klinicznymi może być zarówno białkomocz (różnej wielkości aż do ciężkich, wyniszczających zespołów nerczycowych głównie w klasie V), jak i zespół nefrytyczny z niewydolnością nerek. Nieleczony SLE może doprowadzić do zgonu, a nieleczone TZN − do schyłkowej niewydolności nerek (SNN). Przed erą leków immunosupresyjnych śmiertelność w tej chorobie była bardzo wysoka (>50% w czasie 5 lat), dziś przeżycie jest wyższe niż 90%, właśnie dzięki rozwojowi terapii immunosupresyjnej i biologicznej, uzupełniającej leczenie glikokortykosteroidami (GKS). Pozwoliło to na transformację śmiertelnej, ostrej choroby w schorzenie przewlekłe. W 2017 dokonano metaanalizy 53 randomizowanych badań opublikowanych do lipca 2016 dotyczących leczenia pacjentów z proliferacyjnymi, aktywnymi postaciami TZN. W badaniach tych uczestniczyło łącznie ponad 59 tysięcy pacjentów powyżej 10. roku życia. Większość badań (45) dotyczyła indukcji remisji, a jedynie 8 − leczenia podtrzymującego. Średni czas leczenia indukcyjnego wynosił 12 miesięcy, podtrzymującego – 24 miesiące, a średni wiek badanych – 30,2 roku. Z biegiem czasu zmieniał się panel badanych leków – początkowo (lata 1972−1984) oceniano skuteczność, działania uboczne oraz powikłania azatiopryny, cyklofosfamidu, GKS, plazmaferez, później − inhibitorów kalcyneuryny, po 2005 roku mykofenolanu mofetylu (MMF), od 2009 r. rituksymabu, a od 2012 – immunomodulatorów, takich jak atacicept, abatacept, lakwinimod, sirukumab i mizoribina. Oceniane były zarówno monoterapia, jak i leczenie skojarzone. Najwięcej prac, z oczywistych względów, dotyczy leczenia cyklofosfamidem (21) i MMF (10), najmniej – skojarzonego leczenia MMF i cyklofosfamidem (1), jak i rituksymabem (2). Pierwszorzędowe punkty tej metaanalizy obejmują ocenę wskaźników remisji i ogólnej śmiertelności, drugorzędowe –wystąpienie SNN i podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, niepowodzenia terapii, skutków ubocznych oraz nawrotów.

Wnioski jakie wypływają z tej metaanalizy odnoszą się do terapii dożylnym cyklofosfamidem i są następujące:

1. Najwyższą skuteczność w indukcji remisji (po dodaniu do GKS) w porównaniu z cyklofosfamidem iv wykazuje skojarzone leczenie MMF i inhibitorami kalcyneuryny (CNI), czyli cyklosporyną i takrolimusem (OR 2,69), nieco mniejszą monoterapia CNI (OR 1,74), skojarzone leczenie cyklofosfamidem iv z MMF (OR 1,48), która tylko nieznacznie przewyższa monoterapię MMF (OR 1,44), przy nieznamiennych statystycznie różnicach w śmiertelności ogólnej.

2. Wyżej wymienine leczenie nie wykazuje różnic w częstości występowania SNN i podwojenia stężenia kreatyniny w porównaniu do leczenia cyklofosfamidem iv.

3. W porównaniu z cyklofosfamidem iv, leczenie MMF i CNI charakteryzuje się niższym wskaźnikiem niepowodzenia terapii (QR 0,51 i 0,28 odpowiednio).

4. Istotne infekcje występują najczęściej przy skojarzonym leczeniu MMF z CNI (QR 3,59) w porównaniu z monoterapią cyklofosfamidem iv, przy czym ani CNI, ani MMF w monoterapii nie wykazują statystycznie istotnych różnic w tym zakresie.

5. Najwyższy wskaźnik wyłysienia, niewydolności jajników i nowotworów występuje przy stosowaniu doustnego cyklofosfamidu (QR 2,32; 7,79 i 7,77 odpowiednio), przy czym częstość występowania niewydolności jajników przy stosowaniu cyklofosfamidu iv nie jest znana.

6. W leczeniu podtrzymującym skuteczniejszymi lekami niż azatiopryna okazały się MMF i CNI, przy czym MMF wydaje się lekiem najskuteczniejszym, choć różnic statystycznych z CNI nie odnotowano.

7. Długotrwały wpływ leczenia podtrzymującego na śmiertelność i częstość SNN jest wciąż niejasny, choć MMF plasuje się tutaj na pozycji lidera w prewencji niewydolności nerek.

Metaanaliza nie pozwoliła na stworzenie jednolitego standardu postępowania w grupie chorych z proliferacyjnymi postaciami TZN, podkreślono w niej, że wyniki badań nie są konkluzywne. Na jej podstawie jednak podsumowano skuteczność vs. toksyczność stosowanego leczenia, co zawsze należy brać pod uwagę, planując terapię u konkretnego pacjenta. Najbardziej skuteczną terapią indukcyjną okazało się być skojarzone leczenie MMF i CNI, niestety przy dużym wskaźniku działań niepożądanych, zwłaszcza poważnych infekcji, najskuteczniejszą terapią podtrzymującą pozostaje MMF. Nie można zapomnieć, że leki te podawano razem z GKS [1].

Trudno mówić o podsumowywaniu skuteczności terapii biologicznej proliferacyjnych postaci TZN, gdyż liczba badań z jej zastosowaniem, zwłaszcza porównawczych, jest zbyt mała. Niemniej jednak wydaje się, że jest to ciekawa opcja terapeutyczna [3].

REKOMENDACJE EULAR DOTYCZĄCE
PLANOWANIA RODZINY, CIĄŻY,
MENOPAUZY U KOBIET Z SLE I/LUB
ZESPOŁEM ANTYFOSFOLIPIDOWYM (APS)

Większość pacjentów z SLE i/lub APS to kobiety w wieku rozrodczym. Porody przedwczesne, stan przedrzucawkowy czy zespół HELLP dotyczą odpowiednio 25−35%, 10−15% i 1−1,5% kobiet chorych z SLE, a ich głównymi czynnikami ryzyka są: aktywna choroba z objawami ogólnymi lub aktywne TZN, nadciśnienie tętnicze, sterydoterapia w dawce wyższej niż 10−20 mg/ dobę i zaprzestanie przyjmowania hydroksychlorochiny, co sprzyja zaostrzeniom choroby. Biorąc pod uwagę wpływ czynników hormonalnych na rozwój i zaostrzenia choroby oraz ryzyko dla dziecka, wychodząc naprzeciw oczekiwaniom wszystkich specjalistów zajmujących się tą grupą pacjentek, w 2016 r EULAR wydało rekomendacje, odnoszące się do metod antykoncepcji, planowania rodziny, ciąży i leczenia hormonalnego w tej grupie [2]. Zalecono regularne kontrole ginekologiczne z badaniem cytologicznym (min. raz w roku), zwłaszcza u pacjentek leczonych immunosupresyjnie. U kobiet tych bowiem występuje wyższe ryzyko dysplazji szyjki macicy, raka pochwy i warg sromowych oraz infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) [2, 4−7].

Skuteczna antykoncepcja jest niezbędna u wszystkich kobiet przyjmujących leki teratogenne, takie jak np. MMF i ma za zadanie chronić przed niepożądaną ciążą. Wśród metod bezpiecznych dla wszystkich kobiet z SLE (bez przeciwwskazań ginekologicznych), uznano miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Stosowanie wkładek zawierających hormony (lewonorgestrel) rezerwuje się dla kobiet ze wskazaniami ginekologicznymi do tego rodzaju terapii, gdy ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych jest niższe niż potencjalne krwawienia (np. podczas leczenia przeciwzakrzepowego). Powszechnie stosowane w populacji ogólnej hormonalne tabletki antykoncepcyjne (zawierające połączenie estrogenu z progestagenem, jak i oparte na samym progestagenie) można rozważyć u kobiet w okresie nieaktywnej, stabilnej choroby, u których nie występują przeciwciała antyfosfolipidowe. U kobiet z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych (nawet bez objawów APS), w przypadku konieczności prowadzenia terapii hormonalnej, należy włączyć skuteczne leczenie przeciwzakrzepowe. Ważnym, z praktycznego punktu widzenia, jest brak przeciwwskazań, w tej grupie pacjentek, do przyjęcia progestagenowej antykoncepcji awaryjnej [2].

Nie ma bezpośrednich dowodów na zmniejszenie płodności w tej grupie chorych w porównaniu do populacji ogólnej. Niemniej jednak aktywny SLE, TZN czy stosowanie toksycznych dla komórek rozrodczych leków (np. cyklofosfamid) może tę rozrodczość osłabić. Warto o tym pamiętać przed podjęciem terapii lekami alkilującymi i rozważyć zdeponowanie komórek rozrodczych w specjalnym centrum (ośrodki terapii in vitro) lub podać GnRH (hormon uwalniający gonadotropinę), wywołujący objawy podobne do menopauzy. I choć nie jest to terapia standardowa, a jej wpływ na kolejne ciąże jest nieznany, to sugeruje się podanie GnRh kobietom poniżej 21. roku życia na 22 dni przed włączeniem do terapii cyklofosfamidu [2, 8]. Ciąża w tej grupie pacjentek jest ciążą podwyższonego ryzyka i powinna być tak zaplanowana tak, aby poprzedzał ją minimum 6-miesięczny okres stabilizacji choroby prowadzony bez teratogennych leków. Wymaga ona częstego monitorowania za pomocą badań ultrasonograficznych, okresowo z opcją Doppler naczyń łożyskowych, a w wybranych przypadkach (dodatnie przeciwciała Ro/La u matki) – także echokardiografii płodu. Poza tym, niezbędna jest regularna kontrola kliniczna z oceną morfologii krwi, czynności nerek i wątroby (w tym badania ogólnego moczu), obecności przeciwciał Ro/La i antyfosfolipidowych, stężeń C3/C4, ds-DNA. Pojawiające się w ciąży zaostrzenia choroby czasem trudno odróżnić od objawów stanu przedrzucawkowego. W tym przypadku, pomocne w diagnostyce różnicowej są zmniejszające się stężenia składowych C3 i C4 dopełniacza (o ile przed ciążą były prawidłowe; w ciąży fizjologicznie wzrastają o 10−50%) i wzrost przeciwciał ds-DNA, przemawiające za zaostrzeniem SLE [2]. Dozwolone i akceptowalne w ciąży leczenie zapobiegające nawrotom SLE oparte jest na stosowaniu hydroksychlorochiny, GKS, azatiopryny, CNI; w leczeniu indukcyjnym w okresie zaostrzeń można podawać GKS w dużych dawkach (także jako terapię pulsacyjną), immunoglobuliny, stosować plazmaferezy oraz, w wybranych ciężkich przypadkach – cyklofosfamid (z wyłączeniem I trymestru ciąży!). Bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży są: MMF, metotreksat, leflunomid, a stosowanie terapii biologicznej nie jest zalecane z uwagi na brak dostatecznych danych [2, 9]. Nie można także nie wspomnieć o niezbędnym leczeniu uzupełniającym witaminą D i wapniem oraz aspiryną − u kobiet z wysokim ryzykiem stanu przedrzucawkowego (TZN i/lub obecność przeciwciał antyfosfolipidowych) [2, 10].

Odrębną kwestią jest leczenie objawów menopauzy. I choć stosowanie w tym okresie leków opartych na estrogenach i progestagenach, nie wywoływało poważnych zaostrzeń choroby, to jednak ryzyko jest zbyt duże, by mogły być one podawane rutynowo. Terapię taką można rozważyć jedynie u kobiet w stabilnym okresie choroby, przy występowaniu uciążliwych, ciężkich objawów związanych z menopauzą, i stosować ją przez możliwie najkrótszy okres [2, 11].

Podsumowując – kobiety z SLE, mimo wyższego ryzyka zaostrzeń choroby i powikłań zakrzepowo-zatorowych, mogą w rozważny i bezpieczny sposób planować rodzinę i leczyć menopauzę, pod warunkiem ścisłej współpracy z doświadczonym lekarzem (zarówno ginekologiem i neonatologiem, jak i reumatologiem/nefrologiem, a czasem także kardiologiem).

Badań i doniesień dotyczących pacjentów z SLE opublikowanych w 2017 roku jest znacznie więcej niż te omówione przez nas. Poniżej podano w punktach niektóre z poruszanych problemów:

1. Postuluje się synergistyczny korzystny wpływ aspiryny i kumulacyjnej dawki hydroksychlorochiny na profilaktykę zakrzepowo-zatorową u pacjentów z SLE [12].

2. Duża aktywność SLE (SLEDAI score ≥8) okazała się istotnym i niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości [13].

3. FDA zarejestrowała podskórne podawanie belimumabu, jako uzupełnienie do standardowej terapii u pacjentów z aktywnym, seropozytywnym SLE, którzy jednoczasowo nie otrzymują innych leków biologicznych ani cyklofosfamidu iv [14].

4. Za wczesne objawy SLE postuluje się uznanie zapalenia i bólu stawów, wysypki, zmęczenia, bólu głowy i depresji [15].

5. Badano wpływ leczenia GKS i cyklofosfamidem na stężenie bioaktywnego testosteronu u mężczyzn. Okazało się, że dawka prednizolonu koreluje odwrotnie ze stężeniem testosteronu, także wcześniejsze stosowanie cyklofosfamidu wiąże się z niższym stężeniem hormonu. Na tej podstawie autorzy pracy postulują stosowanie suplementacji testosteronu u mężczyzn z krytycznie niskimi jego stężeniami [16].

6. Ze względu na to, że sprawdzone w populacji ogólnej modele prognostyczne oparte na tradycyjnych czynnikach (Framingham score) nie odzwierciedlają w pełni ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z SLE poszukuje się bardziej wiarygodnych markerów, zaproponowano oznaczanie w tym celu wysokoczułej troponiny T (HS-cTnT). Badanie przeprowadzone u pacjentów z SLE i niską punktacją Framingham wykazało istotną zależność pomiędzy wysokością stężeń HS-cTnT a obecnością blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych (OR 9,26; 95% CI 1,55−90,07). Stwarza to nadzieję, że wskaźnik ten okaże się przydatny przy stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego w tej grupie chorych [17].

7. Opublikowano zachęcające wyniki randomizowanego badania podwójnie ślepej próby, kontrolowanego za pomocą placebo, oceniające skuteczność nowego przeciwciała blokującego receptor dla interferonu alfa (anifrolumabu) w połączeniu z terapią standardową w leczeniu chorych z umiarkowanym i ciężkim SLE. Wykazało ono istotnie większą redukcję klinicznej aktywności choroby w grupie leczonej anifrolumabem [18].

PIŚMIENNICTWO

1. Palmer SC, Tunnicliffe DJ, Singh-Grewa D et al. Induction and maintenance immunosupression treatment of proliferative lupus nephritis: a Network meta-analysis of randomized trials. AJKD. 2017;70(3):324-336.

2. Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N et al. EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2017;76(3):476-485.

3. Rovin BH, Furie R, Latinis K et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab Study. Arthritis Rheum. 2012;4(4):1215-1260.

4. Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Foulkes WD et al. Breast, ovarian and endometrial malignances in systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. Br J Cancer. 2011;104(9):1478-1481.

5. Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Labrecque J et al. Cancer in systemic lupus: an updated international multi-centre cohort study. J Autoimmun. 2013;42:130-135. doi:10.1016/j.jaut.2012.12.009.

6. Lu H, Ding Q, Yang K et al. Meta-analysis of systemic lupus erythematosus and the risk of cervical neoplasia. Rheumatology (Oxford). 2011;50(11):343-348.

7. Santana IU, Gomes AdoN, Lyrio LD et al. Systemic lupus erythematosus, human papillomavirus infection, cervical pre-maligmant and malignant lesions: a systemic review. Clin Rheumatol. 2011;30(5):665-672.

8. Brunner HI, Silva CA, Reiff A et al. Randomized, double-blind, dose-escalation trial of triptorelin for ovary protection in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2015;67(5):1377-1385.

9. Øestensen M, Förger F. How safe are anti-rheumatic drugs during pregnancy? Curr Opin Pharmacol. 2013;13(3):470-475.

10. Wu CQ, Kustec VE, Brown RN et al. The medical management of antiphospholipid syndrome in pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2014;123(Suppl 1):178s-179s.

11. Sarri G, Davies M, Lumsden MA. Diagnosis and management of menopause: summary of Nice guidance. BMJ. 2015;351:h5746.

12. Fasano S, Pierro L, Pantano I et al. Longterm hydroxychloroquine therapy and low-dose aspirin may have an additive effectiveness in the primary prevention of cardiovascular events in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol.2017;44(7):1032-1038.

13. Zhang K, Zheng Y, Jia J et al. Systemic lupus erythematosus patients with high disease activity are associated with accelerated incidence of osteonecrosis:a systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. doi: 10.1007/s10067-017-3820-5.

14. Stohl W, Schwarting A, Okada M et al. Efficacy and safety of subcutaneous belimumab in systemic lupus erythematosus: a fifty-two-week randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2017;69(5):1016-1027.

15. Rees F, Doherty M, Lanyon P et al. Early clinical features in systemic lupus erythematosus: can they be used to achieve earlier diagnosis? A risk prediction model. Arthritis Care Res.2017. doi:10.1002/acr.23021.

16. Arnaud L, Nordin A, Lundholm H et al. Effect of corticosteroids and cyclophosphsmide od sex hormone profiles in male patients with systemic lupus erythematosus or systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2017. doi:10.1002/art.40057.

17. Divard G, Abbas R, Chenevier-Gobeaux C et al. High sensitivity cardiac troponin T is a biomarker for atherosclerosis in systemic lupus erythematosus patients: a cross-sectional controlled study. Arthritis Res Ther. 2017. doi: 10.1186/s13075-017-1352-7.

18. Furie R, Khamashta M, Merrill JT et al. Anifrolumab, an anti-interferon-α receptor monoclonal antibody, in moderate-to-severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2017;69(2):376-386.

Adres do korespondencji:

Monika Wieliczko

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych WUM

ul. Banacha 1a; 02-097 Warszawa

tel. +22 599-26-58;

faks. +22 599-16-58

e-mail : monfeb@wp.pl, nefrologia@wum.edu.pl

Nadesłano : 08.11.2017

Zaakceptowano : 20.12.2017