Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Chronic Kidney Disease – pros and cons

Mirosław Jędras, Ewa Filipowicz

KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

Streszczenie

Aldosteron bierze udział w regulacji objętości płynów ustrojowych, ciśnienia tętniczego krwi i kaliemii. W wielu stanach patologicznych, w tym w przewlekłej chorobie nerek (PChN), dochodzi do wtórnego hiperaldosteronizmu, manifestującego się klinicznie hiperwolemią, obrzękami i rozwojem nadciśnienia tętniczego. Aldosteron działa również prozapalnie, co skutkuje uszkodzeniem serca i naczyń krwionośnych. Jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu. Uważa się, że obserwowany w części badań u chorych z PChN brak spodziewanej korzyści z leczenia inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACEi) lub antagonistami receptora dla angiotensyny II (ARB) wynika prawdopodobnie ze zjawiska „ucieczki aldosteronu”. Stąd coraz częściej także i w tej grupie chorych proponuje się dołączenie blokera receptora mineralokortykoidowego (MRA), mimo potencjalnego zagrożenia hiperkaliemią. Szereg doniesień sugeruje korzystny wpływ MRA na spowalnianie progresji choroby nerek, redukcję ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych oraz zgonu, przy względnym bezpieczeństwie ich stosowania. Problemem dotychczasowych obserwacji jest jednak zbyt mała liczebność badanych grup i brak ich jednolitości. Duże nadzieje wiąże się z toczącymi się obecnie dużymi badaniami (Barack D, Alchemist).

Abstract

Aldosterone takes part in the regulation of body fluid volume, blood pressure and kalemia. In a number of pathological conditions, including chronic kidney disease (CKD), secondary hyperaldosteronism occurs, leading to development of edema, hypervolemia and hypertension. Aldosterone has also a proinflammatory action, leading to heart and blood vessels damage, and is an independent risk factor of death. Some of the research conducted to confirm the expected benefits of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin II receptor blockers (ARB) therapy in CKD patients did not yield positive results, probably due to “aldosterone escape”. Mineralocorticoid receptor antagonists (MRA) are being introduced also in the treatment of CKD patients, although the risk of developing hyperkalemia exists. A number of papers suggest a positive influence of MRA on slowing down the progression of renal failure, reduction of cardiovascular risk, and decreasing mortality, with relative safety of treatment, however the data are based on small and heterogenous groups of patients, therefore conclusive information is expected from large trials which are currently being conducted (BARACK D, ALCHEMIST).

Wiad Lek 2017, 70, 6 cz. II, 1205-1208

WSTĘP

Ostatnimi czasy sporo uwagi poświęca się znaczeniu antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA − mineralocorticoid receptor antagonists) w leczeniu przewlekłej niewydolności serca, również w populacji chorych z przewlekłą chorobą nerek (PChN) i schyłkową niewydolnością nerek (SNN). Tradycyjnie unikano podawania spironolaktonu, szczególnie w kombinacji z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACEi − angiotensin converting enzyme inhibitors lub antagonistami receptora angiotensyny (ARB − angiotensin II receptor blockers) u osób z PChN z obawy przed hiperkaliemią oraz z powodu przekonania o jego nieskuteczności, szczególnie u chorych z anurią. Całkiem niedawno włączenie spironolaktonu u osoby z SNN uważane było za karygodny błąd. Warto przypomnieć, że jeszcze dwie dekady temu podobne uprzedzenia dotyczyły stosowania ACEi i ARB u osób z zawansowaną PChN.

Liczba osób z PChN jest trudna do oszacowania, zakłada się, że w Polsce jest ich ponad 4 miliony. Populacja osób dializowanych na świecie to około 2 miliony, w Polsce jest ich około 20 000 [1]. Rocznie umiera około 20% pacjentów z tej grupy, a najczęstszą przyczyną zgonu są choroby układu krążenia [2]. Czynniki ryzyka rozwoju powikłań kardiologicznych u osób z PChN są liczne i obejmują: przyspieszony rozwój miażdżycy naczyń i choroby niedokrwiennej serca, ciężkie nadciśnienie tętnicze, hiperwolemię i przerost lewej komory, przebudowę mięśnia serca, a także niedokrwistość, zaburzenia elektrolitowe, zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, prowadzące do kalcyfikacji układu sercowo-naczyniowego, obciążenie serca związane z przetoką tętniczo-żylną do dializ, dyslipidemie, toksyny mocznicowe, przewlekły stan zapalny z niedożywieniem, choroby współistniejące, w tym przede wszystkim cukrzycę. Z tych powodów badania w tej bardzo heterogennej grupie chorych są trudne, a wyniki często kontrowersyjne.

Aldosteron jest mineralokortykoidem, który powstaje w warstwie kłębuszkowatej kory nadnerczy i, głównie poprzez wpływ na cewkę zbiorczą nerki, odgrywa kluczową rolę w regulacji objętości płynów krążących, kaliemii i ciśnienia tętniczego. U osób zdrowych, w stanach obniżonej wolemii, sekrecja aldosteronu przez nadnercza wzrasta, co powoduje retencję sodu i wody, a w efekcie zwiększenie wolemii. Z kolei zwiększone spożycie soli prowadzi do supresji wydzielania aldosteronu i zwiększonego wydalania soli z moczem, co przeciwdziała wzrostowi wolemii. Do wtórnego hiperaldosteronizmu dochodzi w stanach obniżonej efektywnej objętości płynu zewnątrzkomórkowego: w niewydolności serca, marskości wątroby, zespole nerczycowym, co objawia się między innymi retencją sodu i rozwojem obrzęków. Natomiast w PChN i SNN obserwuje się względny hiperaldosteronizm spowodowany niedostateczną supresją aldosteronu, pomimo ekspansji wolemii. Nadmiar aldosteronu stymuluje włóknienie mięśnia sercowego i jego przebudowę poprzez aktywację monocytów, makrofagów ze zwiększoną ekspresją cytokin prozapalnych, proliferacją fibroblastów i odkładaniem kolagenu. W badaniach na zwierzętach, MRA hamowały procesy przerostu lewej komory, zapalenia, martwicy i włóknienia mięśnia serca, co tylko częściowo daje się tłumaczyć wpływem na ciśnienie tętnicze krwi i wolemię. Wkrótce też rozpoczęto liczne badania u ludzi. Po uzyskaniu zachęcających wyników, szczególnie w dwóch dużych próbach, RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study) i EPHESUS (Eplerenone Post–acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study), MRA znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca [3−5].

Biorąc pod uwagę:

1. wyniki badań eksperymentalnych wykazujące negatywny wpływ wlewu z aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy,

2. fakt, że u 30−50% chorych leczonych ACEi/ARB utrzymuje się podwyższona aktywność aldosteronu (aldosterone escape – ucieczka aldosteronu) oraz

3. bardzo wysoką śmiertelność z powodu chorób układu krążenia u pacjentów z PChN, leki hamujące działanie tego hormonu wydają się tutaj interesującą opcją terapeutyczną. Jednakże istotną barierą we wdrożeniu MRA do leczenia chorych z zaawansowaną PChN, jest ryzyko wywołania groźnej hiperpotasemii. W pierwszych latach po publikacji wyników badania RALES obserwowano bowiem znaczny, ponad 4-krotny wzrost częstości hospitalizacji spowodowanych hiperpotasemią oraz – związany z tym − ponad 6-krotny wzrost śmiertelności [6]. Należy przy tym pamiętać, że z badań tych wykluczano chorych z zaawansowaną dysfunkcją nerek (eGFR <30 ml/min/1.73 m2). Stąd tak ostrożne próby stosowania MRA w PChN, początkowo u chorych z białkomoczem i nadciśnieniem, w których zauważono też niediuretyczny efekt hipotensyjny tych leków [7−9].

Stwierdzono, że chorzy po zawale serca, u których stwierdza się wysokie stężenia aldosteronu mają istotnie wyższe ryzyko zgonu i innych powikłań sercowo-naczyniowych. W badaniu obejmującym 328 hemodializowanych osób pacjenci ze stężeniem aldosteronu >28 ng/dl mieli dwukrotnie większą śmiertelność w porównaniu z grupą ze stężeniem hormonu <14 ng/dl [10]. Drechsler i wsp. przeanalizowali dane dotyczące 1255 osób z cukrzycą leczonych w programie hemodializ [11]. Podobnie jak w w/w badaniu, chorzy ze stężeniem aldosteronu >200 pg/ml mieli statystycznie znamiennie większe ryzyko nagłej śmierci sercowej w porównaniu z pacjentami, u których stężenie aldosteronu było <15 pg/ml. Jeszcze bardziej niekorzystne rokowniczo okazało się wysokie stężenie aldosteronu i kortyzolu.

U 3866 chorych z PChN zbadano zależność między stężeniem aldosteronu we krwi a zgonem, rozwojem SNN oraz rozwojem zastoinowej niewydolności serca i powikłań miażdżycowych [12]. W ciągu ponad 5 lat obserwacji zmarło 587 osób, 743 rozwinęły SNN, u 187 rozpoznano niewydolność serca, 177 miało stwierdzone powikłanie miażdżycy. Aldosteron nie był niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu, rozwoju SNN ani powikłań miażdżycowych, istniała natomiast zależność między aldosteronem a rozwojem niewydolności serca. Odnotowano również, że pacjenci rasy czarnej są bardziej wrażliwi na negatywne efekty aktywności układu RAAS i mogą potencjalnie odnosić większą korzyść z leczenia.

Chorzy z SNN hemodializowani mają zwykle przerost lewej komory serca, a indeks masy lewej komory serca (LVMI) koreluje ze stężeniami krążącego aldosteronu [13, 14]. W małym badaniu randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą i placebo stosowanie spironolaktonu, 25 mg trzy razy w tygodniu przez 6 miesięcy prowadziło do istotnej poprawy (średnio o 6%) frakcji wyrzutowej i masy lewej komory serca u chorych hemodializowanych [15]. W badaniu CRIB-II stwierdzono, że spironolakton dołączony do ACEi przez 10 tygodni prowadził do istotnej redukcji LVMI (11,4%) u osób z wczesnymi stadiami PChN [16]. Podobne efekty obserwowano po 6-miesięcznej terapii u pacjentów leczonych dializą otrzewnową, z 30% poprawą frakcji wyrzutowej, przy braku zmian w grupie placebo [17].

Badano również wpływ MRA na progresję zmian w naczyniach. Spironolakton podawany przez 3 lata prowadził do redukcji kalcyfikacji stwierdzanej w tomografii aorty u pięciu hemodializowanych pacjentów [18]. W innej pracy u 53 osób badano zmiany w tętnicach szyjnych w ciągu 2 lat; u chorych leczonych spironolaktonem (50 mg, 3 razy w tygodniu) obserwowano stabilizację lub nawet niewielką poprawę w porównaniu z grupą placebo, w której doszło do nasilenia się zmian [19]. Interesujące wyniki opublikowali Vazquez-Rangel 2009 i wsp. [20]. Porównali oni wycinki otrzewnej u 18 chorych dializowanych otrzewnowo, z których 9 było leczonych spironolaktonem w dawce 25 mg/dobę. W tej ostatniej grupie stwierdzono mniejszy stan zapalny i mniejsze gromadzenie kolagenu niż w pozostałych, przy braku różnicy w zakresie grubości i stopnia włóknienia otrzewnej.

Najmocniejszych dowodów na skuteczność stosowania MRA w populacji chorych dializowanych dostarczyły jednak dwa duże badania randomizowane oceniające tzw. twarde punkty końcowe. W pierwszym z nich, badaniu DOHAS (Dialysis Outcomes Heart failure Aldactone Study), 309 pacjentów hemodializowanych randomizowano do grup placebo i leczonych spironolaktonem w dawce 25 mg na dobę, a obserwacja trwała 3 lata [21]. W grupie leczonej wykazano statystycznie znamienną redukcję zgonu lub hospitalizacji z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych (HR, 0,38; 95% CI, 0,17–0,83), a także zgonów z przyczyn ogólnych (HR, 0,34; 95% CI, 0,16–0,69). Częstość występowania ciężkiej hiperpotasemii (>6,5 mmol/l) wynosiła 1,9%, a ginekomastii − 10%. W drugim badaniu 158 pacjentów dializowanych otrzewnowo i otrzymujących ACEi lub ARB randomizowano do grupy, w której do leczenia dodano spironolakton (25 mg/d) i grupy kontrolnej, a następnie obserwowano przez 2 lata [22]. W grupie MRA, stwierdzono istotną poprawę frakcji wyrzutowej lewej komory serca po 2 latach w stosunku do grupy kontrolnej, której towarzyszyła – widoczna już po 6 miesiącach leczenia redukcja LVMI, jednakże bez istotnych zmian w zakresie ryzyka zgonu.

Kolejnym badaniem objęto 253 chorych dializowanych bez niewydolności serca, z czego 125 osób leczono przez 2 lata spironolaktonem w dawce 25 mg/dobę [23]. Wykazano w grupie leczonej statystycznie znamienną redukcję ryzyka powikłań ze strony układu krążenia oraz centralnego układu nerwowego, w tym ryzyka zgonu. Autorzy konkludują, że korzystny efekt, przy słabo wyrażonych działaniach ubocznych, był spowodowany wpływem na przerost lewej komory oraz na funkcję śródbłonka, niezależnym od ciśnienia tętniczego, nie zaś wpływem na gospodarkę sodowo – potasową sprawowaną przez nerki.

W 2016 roku Quatch i wsp., opublikowali wyniki metaanalizy, którą objęto 9 badań, i 829 chorych przewlekle dializowanych (hemodializą lub dializą otrzewnową), z niewydolnością serca lub bez niej, leczonych spironolaktonem (8 prac) lub eplerenonem (1 praca) [24]. Względne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupach leczonych wyniosło 0,34, zaś zgonu z każdej przyczyny 0,40. Wynik ten (66% redukcja ryzyka) w grupach leczonych ze SNN znacznie przewyższa korzyść z leczenia w grupach osób niedializowanych. Autorzy podkreślają jednak liczne ograniczenia poszczególnych badań i podchodzą do wyników ostrożnie. Analiza obejmuje zaledwie 30 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, a symulacja statystyczna wskazuje, że powinno być ich 10−20 razy więcej, aby wyniki były statystycznie znamienne. Konieczne jest zatem przeprowadzenie kolejnych, większych badań randomizowanych.

Aczkolwiek, w w/w badaniach przeprowadzonych u pacjentów hemodializowanych obserwuje się na ogół wzrost stężenia potasu w surowicy po podaniu MRA, rzadko jest on na tyle duży, aby konieczne było przeprowadzenie dodatkowego zabiegu dializy [21, 25−27].

W badaniu Matsumoto i wsp. przeprowadzonym w celu określenia bezpieczeństwa leczenia u 50 hemodializowanych pacjentów ze skąpomoczem lub bezmoczem i bez epizodów hiperpotasemii w ciągu 2 miesięcy poprzedzających leczenie stosowano spironolakton w dawce 25 mg/dobę przez 6 miesięcy [27]. Wprawdzie w tym okresie średnie stężenie potasu wzrosło z 4,96±0,72 do 5,26±0,76 mmol/l, jednakże w żadnym z pomiarów wykonywanych przed dializą po 2 i 4 tygodniach, 2 i 6 miesiącach nie stwierdzono wartości >6,8 mmol/l ani też nie było konieczności przerwania leczenia z powodu hiperpotasemii. Leczenie przerwano w 3 przypadkach z powodu ginekomastii. U osób dializowanych otrzewnowo ryzyko wystąpienia istotnej klinicznie hiperpotasemii jest mniejsze [28]. Metaanaliza przeprowadzona przez Chua i wsp. objęła 6 badań przeprowadzonych u 154 osób hemodializowanych i dotyczyła bezpieczeństwa leczenia spironolaktonem, w szczególności ryzyka hiperkaliemii [25]. Stwierdzono, że spironolakton jest lekiem bezpiecznym w terapii krótkotrwałej, przy skrupulatnym monitorowaniu stężenia potasu we krwi.

Obecnie w toku jest wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie BARACK D (Benefits of Aldosterone Receptor Antagonism in Chronic Kidney Disease) –Jego planowany czas trwania to 36 miesięcy, grupą badaną ma być 2616 chorych z PChN stadium 3b leczonych zachowawczo. Testowana będzie dawka spironolaktonu 25mg/dobę, celem obserwacji jest ocena jego wpływu na śmiertelność i powikłania sercowo-naczyniowe. Trwa też duże badanie ALCHEMIST (ALdosterone antagonist Chronic HEModialysis International Survival Trial), które pozwoli obiektywnie ocenić korzyści leczenia MRA oraz potencjalne powikłania terapii u chorych ze SNN.

Piśmiennictwo

1. Caskey FJ, Kramer A, Elliott RF et al. Global variation in renal replacement therapy for end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(8):2604-2610.

2. Saran R, Li Y, Robinson B et al. US Renal Data System 2014 Annual Data Report: epidemiology of kidney disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2015;66(1)(suppl 1):Svii, S1-S305.

3. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999:341:709-17

4. Pitt B, Remme WJ, Zannad F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309-1321

5. Charytan DM. Spironolactone in dialysis: what’s old is new again. Am J Kidney Dis. 2016;68(4):512-514.

6. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351:543-551.

7. Gross E, Rothstein M, Dombek S, Juknis HI. Effect of spironolactone on blood pressure and the renin-angiotensin-aldosterone system in oligo-anuric hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2005;46:94-101.

8. Shavit L, Neykin D, Lifschitz M, Slotki I. Effect of eplerenone on blood pressure and the renin-angiotensin-aldosterone system in oligo-anuric chronic hemodialysis patients – a pilot study. Clin Nephrol 2011;76:388-395.

9. Bomback AS. Mineralocorticoid receptor antagonists in end-stage renal disease: efficacy and safety. Blood Purif. 2016;41:166-170.

10. Hung SC, Lin YP, Huang HL et al. Aldosterone and mortality in hemodialysis patients: role of volume overload. PLoS One. 2013;8:e57511.

11. Drechsler C, Ritz E, Tomaschitz A et al. Aldosterone and cortisol affect the risk of sudden cardiac death in haemodialysis patients. European Heart Journal. 2013;34:578-585.

12. Deo R, Yang W, Khan AM et al. Serum aldosterone and death, end stage renal disease and cardiovascular events in blacks and whites: findings from the CRIC study. Hypertension. 2014;64(1):103-110.

13. Sato A, Funder JW, Saruta T. Involvement of aldosterone in left ventricular hypertrophy of patients with end-stage renal failure treated with hemodialysis. Am J Hypertens 1999; 12(9):867-873.

14. Steigerwalt S, Zafar A, Mesiha N, Gardin J, Provenzano R. Role of aldosterone in left ventricular hypertrophy among African-American patients with end-stage renal disease on hemodialysis. Am J Nephrol 2007;27:159-163.

15. Taheri S, Mortazavi M, Shahidi S et al. Spironolactone in chronic hemodialysis patients improves cardiac function. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009;20:392-397

16. Edwards NC, Steeds RP, Stewart PM et al. Effect of spironolactone on left ventricular mass and aortic stiffness in early-stage chronic kidney disease: a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2009;54:505-512.

17. Taheri S, Mortazavi M, Pourmoghadas A, Seyrafian S, Alipour Z, Karimi S. A prospective double-blind randomized placebo-controlled clinical trial to evaluate the safety and efficacy of spironolactone in patients with advanced congestive heart failure on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Saudi J Kidney Dis Transpl 2012; 23: 507-512.

18. Nitta K, Akiba T, Nikei H. Aldosterone blockade and vascular calcification in hemodialysis patients. Am J Med. 2003;115:250.

19. Vukusich A, Kunstmann S, Varela C et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of spironolactone on carotid intima-media thickness in nondiabetic hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;5:1380-1387.

20. Vazquez-Rangel A, Soto V, Escalona M et al. Spironolactone to prevent peritoneal fibrosis in peritoneal dialysis patients: a randomized controlled trial. 2014;63(6):1066-1074.

21. Matsumoto Y, Mori Y, Kageyama S et al. Spironolactone reduces cardiovascular and cerebrovascular morbidity and mortality in hemodialysis patients. J Am Coll Cardiol. 2014;63:528-536.

22. Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y et al. Long-term effects of spironolactone in peritoneal dialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1094-1102.

23. Lin C, Zhang Q, Zhang H et al. Long-term effects of low-dose spironolactone on chronic dialysis patients: a randomised placebo-controlled study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016;18(2):121-128.

24. Quatch K, Lytvyn L, Baignet C et al. The safety and efficacy of mineralocorticoid receptor antagonists in patients who require dialysis: a systemic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016;68(4):591-598.

25. Chua D, Lo A, Lo C et al. Spironolactone use in heart failure patients with end-stage renal disease on hemodialys: is it safe? Clin Cardiol. 2010;33:10,604-608.

26. Baker WL, White WB. Safety of mineralocorticoid receptor antagonists in patients receiving hemodialysis. Ann Pharmacother. 2012;46:889-894.

27. Matsumoto Y, Mori Y, Kageyama S et al. Long-term low-dose spironolactone therapy is safe in oligoanuric hemodialysis patients. Cardiology. 2009;114:32-38.

28. Hausmann MJ, Liel-Cohen N. Aldactone therapy in a peritoneal dialysis patient with decreased left ventricular function. Nephrol Dial Transplant 2002;17:2035–2036.

Adres do korespondencji:

Mirosław Jędras

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych

Warszawski Uniwersytet Medyczny

ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa;

tel.: 22 599 26 58

faks: 22 599 16 58

e-mail: nefrologia.wum.edu.pl

Nadesłano: 08.11.2017

Zaakceptowano: 20.12.2017