Resistant hypertension

Ewa Wojtaszek, Dorota Jaguś

KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

Streszczenie

Nadciśnienie tętnicze jest najczęstszym przewlekłym problemem sercowo – naczyniowym, z narastającą częstością na całym świecie. Chorzy z opornym nadciśnieniem stanowią grupę obarczoną największym ryzykiem niepomyślnych zdarzeń sercowo – naczyniowych, ale także stwarzającą szczególne wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne. W pracy przedstawiono aktualne poglądy na temat mechanizmów rozwoju opornego nadciśnienia oraz możliwości leczenia farmakologicznego oraz postępowania interwencyjnego.

Abstract

Hypertension is the most common chronic cardiovascular condition, with an increasing prevalence all over the world. Patients with refractory hypertension are the group most at risk for adverse cardiovascular events, but also present a particular diagnostic and therapeutic challenge. The present article reviews the mechanisms of development of resistant hypertension and the possibilities of pharmacological treatment and interventional approaches.

Wiad Lek 2017, 70, 6 cz. II, 1209-1214

WSTĘP

Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najistotniejszych czynników ryzyka narastającej chorobowości i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Jego częstość w populacjach krajów rozwiniętych szacuje się na 20−30%. Spośród nich 51−80% jest leczonych z powodu nadciśnienia, ale tylko 27−66% ma adekwatną jego kontrolę. Pozostali mają, pomimo leczenia, źle kontrolowane ciśnienie tętnicze − z powodu pozornej lub rzeczywistej oporności na leczenie [1].

DEFINICJA, EPIDEMIOLOGIA
I ROKOWANIE CHORYCH Z OPORNYM NADCIŚNIENIEM TĘTNICZYM

Nadciśnienie tętnicze definiuje się jako oporne, jeśli pomimo modyfikacji stylu życia i leczenia co najmniej 3 lekami hipotensyjnymi z różnych klas w optymalnych lub maksymalnie tolerowanych dawkach, z których jeden jest diuretykiem, ciśnienie tętnicze utrzymuje się powyżej 140/90 mmHg [2]. Częściej dotyczy ono osób starszych, otyłych, rasy czarnej, u tych pacjentów częściej występuje choroba sercowo-naczyniowa i przewlekła choroba nerek. Przyjmuje się, że oporne nadciśnienie jest stosunkowo częste − 9 − 18% chorych z nadciśnieniem tętniczym, ale najprawdopodobniej, z powodu choćby odmiennej metodologii badań, obejmuje także przypadki z pseudoopornym nadciśnieniem [3]. Ta pozorna oporność na leczenie może wynikać z nieprawidłowej techniki pomiaru ciśnienia czy obecnego u około 40% chorych zjawiska „białego fartucha” [4]. W około 50% przypadków powodem jest brak stosowania optymalnych dawek leków hipotensyjnych [5], a w nawet połowie nieprzestrzeganie przez chorych zaleceń − 70% częściowo, a 30% całkowicie [6]. Wydaje się, że rzeczywiście oporne nadciśnienie może dotyczyć niespełna połowy pacjentów uznawanych za opornych na leczenie, choć w niektórych populacjach może być ono istotnie częstsze. Należą do nich osoby z przewlekłą chorobą nerek, u których częstość opornego nadciśnienia szacuje się na 25%, a jego ryzyko zwiększa się o 14% na obniżenie eGFR o każde 5 ml/min [7, 8].

Wobec trudności z rozpoznaniem rzeczywiście opornego nadciśnienia tętniczego tylko w nielicznych badaniach oceniano jego wpływ na losy chorych. Niezależnie jednak od różnic metodologicznych, dość konsekwentnie pokazują one, że pacjenci z opornym nadciśnieniem, zwłaszcza ci z przewlekłą chorobą nerek, mają ponad dwukrotnie większe ryzyko niepomyślnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawału serc, udaru mózgu lub zgonu) oraz wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek [8, 9].

MECHANIZMY PATOFIZJOLOGICZNE ROZWOJU OPORNEGO NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

Mechanizmy rozwoju opornego nadciśnienia tętniczego są najprawdopodobniej złożone, a zrozumienie patofizjologicznych związków pomiędzy nimi wciąż niepełne. Obejmują one zasadniczo: nadmierną retencję wody i sodu, zwiększenie stężenia krążącego aldosteronu wynikające z aktywacji układu RAA, pobudzenie układu współczulnego oraz remodeling i zwiększenie sztywności naczyń [10]. Jak pokazano schematycznie na rycinie 1, istnieje pomiędzy nimi wiele wzajemnych zależności i wpływów, które, zwłaszcza w połączeniu z pewnymi cechami pacjenta czy chorobami współistniejącymi, mogą tłumaczyć, dlaczego u niektórych osób może dochodzić do rozwoju opornego nadciśnienia. To ważne sugestie nie tylko w celu identyfikacji chorych narażonych na rozwój opornego na leczenie nadciśnienia, ale także wyboru i optymalizacji terapii.

ROZPOZNANIE OPORNEGO
NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

Pierwszym krokiem w rozpoznaniu opornego nadciśnienia tętniczego jest wykluczenie pseudooporności na leczenie. Wykonanie dobowego monitorowania ciśnienia tętniczego lub ocena domowych pomiarów pozwala na wykluczenie nadciśnienia „białego fartucha”. Należy też ocenić, czy i na ile chory stosuje się do przyjmowania zalecanych leków hipotensyjnych. „Złotym standardem” jest tu badanie metabolitów leków w moczu metodą chromatografii cieczowej. Metoda ta nie jest jednak powszechnie dostępna, dlatego alternatywą może być ocena efektu hipotensyjnego po przyjęciu leków pod kontrolą [3].

Kolejnym krokiem jest wykluczenie przyczyn wtórnego nadciśnienia tętniczego − zwężenia tętnicy nerkowej, pierwotnego aldosteronizmu, pheochromocytoma czy choroby Cushinga [2]. Chociaż przewlekła choroba nerek jest najczęstszą przyczyną opornego nadciśnienia, nie powinno to zwalniać z poszukiwania także innych jego przyczyn, ponieważ np. zwężenie tętnicy nerkowej jest u tych chorych istotnie częstsze niż w populacji ogólnej. Na pogorszenie kontroli ciśnienia u chorych z PChN mogą wpływać także przyjmowane przez nich leki − glikokortykosteroidy, inhibitory kalcyneuryny czy ESA; mogą oni też być bardziej wrażliwi na presyjny efekt NLPZ czy leków antykoncepcyjnych [11].

LECZENIE OPORNEGO NADCIŚNIENIA

Farmakoterapia

Celem leczenia jest zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, w tym także spowolnienia progresji PChN. Aby uzyskać docelowe wartości ciśnienia, chorzy wymagają zwykle wielolekowej terapii lekami hipotensyjnymi o różnych mechanizmach działania wpływającymi na różne mechanizmy patogenetyczne, a jednocześnie indywidualizacji leczenia uwzględniającej choroby współistniejące, wiek oraz ryzyko interakcji między lekami i ich działań niepożądanych. Na rycinie 2 przedstawiono proponowany schemat modyfikacji leczenia farmakologicznego uwzględniający mechanizmy jego rozwoju.

Rekomendowany schemat leczenia u pacjentów z opornym nadciśnieniem to tzw schemat „A + C +D” − ACEi lub ARB + (zwykle dihydropirynowy) bloker receptora wapniowego + diuretyk tiazydowy w optymalnych lub maksymalnie tolerowanych dawkach [3, 10, 12]. Okazuje się jednak, że około 1/3 chorych z opornym nadciśnieniem nie otrzymuje takiej trójlekowej terapii i/lub ich dawki są suboptymalne [13]. Dlatego pierwszym krokiem powinna być optymalizacja dotychczasowego leczenia.

Regułą, zgodnie z zaleceniami, przed podjęciem decyzji o zmianie farmakoterapii powinna być próba modyfikacji czynników związanych ze stylem życia, które mogą sprzyjać oporności na leczenie − diety, w tym spożycia soli, alkoholu i innych używek, przyjmowania leków (np. NLPZ) czy palenia tytoniu, choć w zasadzie znaczenie tego postępowania rzadko było oceniane w badaniach klinicznych. Niemniej, w małym randomizowanym badaniu wykazano, że zastosowanie diety niskosodowej (2,4 g/d) przyniosło istotną redukcję ciśnienia tętniczego i możliwość zmniejszenia dawek leków hipotensyjnych u chorych z PChN i źle kontrolowanym ciśnieniem [14]. Trzeba jednak mieć świadomość, że oznacza to bardzo dużą restrykcję, bo codzienna dieta bez żadnego dosalania zawiera około 4 g sodu, a jego wydalanie z moczem niekoniecznie odzwierciedla dobową podaż, ponieważ sód może wiązać się z białkami w skórze, zachowując swoją siłę osmotyczną [11]. Dlatego, oprócz ograniczenia podaży, istotna jest optymalizacja dawek diuretyków sprzyjających wydalaniu sodu przez nerki oraz zmniejszeniu wolemii. U chorych z eGFR >30 ml/min rekomenduje się podawanie diuretyków o długim czasie działania − chlortalidonu (T1/2 =60 h) lub indapamidu (T1/2 = 18 h), co sprzyja stabilnemu obniżeniu ciśnienia w ciągu doby nawet w przypadku pominięcia dawki; hydrochlorotiazyd, którego T1/2 wynosi 10 h powinien być podawany 2 razy na dobę. Ich dodatkową zaletą jest zmniejszenie ryzyka hiperpotasemii przy jednoczesnym stosowaniu leków blokujących układ RAA. W przypadku przewodnienia, współistniejącej niewydolności serca oraz u chorych z eGFR <30 ml/min zaleca się diuretyki pętlowe − furosemid lub torasemid. Furosemid, z powodu krótkiego czasu działania (T1/2 =6 − 8 h), powinien być podawany przynajmniej 2 razy dziennie, a jego dawki większe u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek, zwłaszcza, że mechanizm retencji sodu z odbicia może zmniejszać ich skuteczność. W tej sytuacji może być skuteczne łączne podawanie diuretków pętlowych i tiazydowych w celu sekwencyjnej blokady nefronu, co sprzyja natriurezie [10, 11, 15].

Następnym krokiem jest dodanie kolejnego leku hipotensyjnego. Rekomendowanym lekiem 4. linii jest bloker receptora mineralokortykoidowego (MRA) − spironolakton lub eplerenon [2, 12]. Ich korzystny efekt w obniżaniu ciśnienia wynika z wpływu na zmniejszenie wolemii, redukcję napięcia współczulnego oraz zmniejszenie sztywności naczyń, ale też najprawdopodobniej przywraca funkcje endotelium przez zwiększenie biodostępności śródbłonkowego tlenku azotu i hamowanie naczyniowego układu RAA [10, 16]. W opublikowanej ostatnio metaanalizie 5 badań randomizowanych potwierdzono korzystny efekt spironolaktonu w poprawie kontroli ciśnienia u pacjentów z opornym nadciśnieniem [16]. Sugeruje się włączenie spironolaktonu (12,5 − 25 mg/d) lub eplerenonu (25 − 50 mg/d) pod warunkiem, że eGFR ≥30 ml/min i stężenie potasu ≤4,5 mmol/l. Pamiętać jednak należy, że dołączenie MRA do ACEi lub ARB podwaja ryzyko hiperpotasemii u pacjentów z co najmniej umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (eGFR 30 − 90 ml/min) [11]. Dlatego zalecenia ESH nie rekomendują rutynowego leczenia MRA u pacjentów z PChN, zwłaszcza w kombinacji z innymi lekami blokującymi układ RAA [2], choć jeśli współistnieją inne wskazania np. niewydolność serca z upośledzeniem funkcji skurczowej lewej komory, to można rozważyć takie leczenie, ale pod warunkiem bardzo ścisłej kontroli stężenia potasu w surowicy i czynności nerek.

Jeśli ciśnienie jest nadal źle kontrolowane, to należy dołączyć leki z innych grup, ale dane dotyczące tego wyboru są już mniej solidne. W zasadzie wybór kolejnego leku powinien być zindywidualizowany.

Dołączenie betaadrenolityku należy rozważyć u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca czy skurczową niewydolnością serca oraz tych, u których podejrzewa się zwiększoną aktywność układu współczulnego. Sugeruje się wybór betaadrenolityku o mieszanym mechanizmie działania (np. nebiwolol, carwedilol, labetalol), co miałoby potencjalnie sprzyjać dobremu efektowi hipotensyjnemu przy ograniczeniu liczby przyjmowanych leków, ale niewiele jest danych, które mogłyby to potwierdzać. Znacznie częściej w badaniach randomizowanych oceniany był bisporolol, którego dołączenie u 20% chorych zapewniało adekwatną kontrolę ciśnienia [10, 15]. U pacjentów z PChN korzystny może być wybór betaadrenolityku z dominującą wątrobową drogą eliminacji (np metoprolol, propranolol) w celu zmniejszenia ryzyka akumulacji i wywoływania bradyarytmii [11].

Blokery receptora α1 (np. doksazosyna) są dobrą alternatywą u pacjentów, którzy mają przeciwwskazania bądź nie tolerują leków blokujących układ RAA lub betaadrenolityków oraz tych ze współistniejącą sztywnością naczyń [10]. Rzadko były one oceniane w badaniach randomizowanych, ale badania retrospektywne wskazują na ich bardzo dobrą skuteczność w obniżaniu ciśnienia skurczowego (nawet >30 mmHg) i rozkurczowego (nawet około 20 mmHg) [17].

Centralnie działający agoniści receptora α2 (klonidyna, metyldopa) mogą okazać się skutecznym lekiem kolejnego wyboru szczególnie u pacjentów ze zwiększoną aktywnością współczulną. Ich wadami są dość częste działania niepożądane (kserostomia, senność) oraz ryzyko gwałtownego wzrostu ciśnienia przy szybkim odstawieniu, zwłaszcza, że ze względu na krótki czas działania powinny być podawane kilka razy na dobę [10, 11].

Do dyspozycji pozostają wreszcie leki rozszerzające naczynia (hydralazyna i minokydyl), ale w zasadzie nie były one oceniane w leczeniu opornego nadciśnienia. Ich znaczenie jest zresztą raczej ograniczone z powodu działań niepożądanych − retencji płynów i odruchowej tachykardii czy w przypadku minoksydylu − zwiększonej syntezy aldosteronu [10].

Terapie interwencyjne

Denerwacja nerek

Denerwacja nerek obejmuje przerwanie ciągłości włókien współczulnych wzdłuż tętnicy nerkowej przez cewniki radioablacyjne wprowadzone przez tętnicę udową. Powoduje to zmniejszenie oporu naczyń nerkowych, poprawia przepływ krwi, zmniejsza uwalnianie reniny i reabsorpcji sodu, co ma sprzyjać poprawie kontroli ciśnienia tętniczego. Pierwsze doświadczenia z denerwacją nerek przyniosły bardzo obiecujące wyniki w leczeniu chorych z opornym nadciśnieniem z redukcją ciśnienia nawet rzędu 20 − 30 mmHg [18, 19]. Kolejne badania oraz globalny rejestr Symplicity nie potwierdziły jednak tych spektakularnych wyników, co mogło wynikać ze skuteczności i liczby wykonanych ablacji, różnorodności populacji, towarzyszącego leczenia farmakologicznego czy efektu Hawthorne’a [20–22]. Aby wykluczyć ograniczenia i niejasności z dotychczasowych badań, ocenić efektywność denerwacji nerek oraz zidentyfikować pacjentów, którzy odnosiliby z niej największą korzyść, skonstruowano trwające badanie SPYRAL HTN (prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, z grupą kontrolną, u której wykonano pseudoprocedurę), z wykorzystaniem cewnika z multielektrodą umożliwiającą okrężną ablację. Ramię badania SPYRAL HTN-OFF MED ma ocenić izolowany efekt denerwacji w obniżeniu ciśnienia. W ramieniu SPYRAL HTN-ON MED oceniany będzie wpływ denerwacji na kontrolę ciśnienia u pacjentów otrzymujących standardową potrójną terapię A + C + D, po to żeby ograniczyć zmienność farmakoterapii i jej wpływ na efekt hipotensyjny [23].

Interesującą innowacją jest możliwość denerwacji nieinwazyjnej. Wykorzystuje ona piezoelektryczne transducery kierujące falę wysokiej częstotliwości powodującą wysoce specyficzną ablację termiczną docelowych tkanek. Pierwsze doświadczenia z tą techniką pokazują, że przynosi ona satysfakcjonujący efekt hipotensyjny przy dobrym profilu bezpieczeństwa [24].

Aktywacja baroreceptorów szyjnych

Podstawą wprowadzenia tej procedury jest założenie, że stymulacja baroreceptorów szyjnych powoduje modulację równowagi sympatowagalnej, która jest często zaburzona u pacjentów z opornym nadciśnieniem. Wiąże się to z koniecznością chirurgicznej implantacji generatora impulsów i wprowadzenia liderów w okolicę obu kłębków szyjnych. Randomizowane badanie Rheos Pivotal Trial oceniające bezpośredni i długotrwały efekt oraz bezpieczeństwo procedury przyniosło niejednoznaczne wyniki. Efekt hipotensyjny w ciągu pierwszych sześciu miesięcy nie był istotny, ale po roku redukcja ciśnienia skurczowego przekraczała 35 mmHg, do ≤140 mmHg u ponad 50% chorych i ta dobra odpowiedź utrzymywała się w kolejnych miesiącach, z możliwością ograniczenia leczenia farmakologicznego. Zabieg wszczepienia powikłany był przejściowym (około 4%) lub nieodwracalnym (około 5% chorych) porażeniem nerwu, co może być istotnym problemem, nawet jeśli kolejne badania potwierdziłyby korzystny efekt stymulacji baroreceptorów [25]. Aby ograniczyć ryzyko tych powikłań, trwają aktualnie badania z wykorzystaniem stymulatora drugiej generacji (Barostin Neo) wymagającego mniejszej ingerencji chirurgicznej i stymulacji tylko baroreceptora po stronie prawej. Inną alternatywą może być zastosowanie szyjnego stentu Nitinol powodującego długotrwałe pulsacyjne naciąganie zatoki szyjnej. Pierwsze pilotażowe badania z użyciem tych sposobów stymulacji baroreceptorów wskazują na zadowalający efekt hipotensyjny z mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych [26].

Centralna przetoka tętniczo-żylna

Nowym sposobem leczenia opornego nadciśnienia jest włączenie niskooporowego kompartmentu do układu tętniczego poprzez wytworzenie przetoki tętniczo-żylnej między dystalną częścią tętnicy i żyły biodrowej przy użyciu łącznika ROX. Powoduje to zmniejszenie systemowego oporu naczyniowego. Skuteczność tej metody w istotnej redukcji ciśnienia skurczowego i rozkurczowego potwierdzono w badaniu ROX CONTROL HTN. Problemem był bardzo wysoki odsetek (blisko 30% chorych) zwężenia żyły biodrowej wymagającego wenoplastyki [27].

Angioplastyka tętnicy nerkowej

W ciągu ostatniej dekady opublikowano kilka badań oceniających efekt angioplastyki i stentowania tętnicy nerkowej u osób z miażdżycowym jej zwężeniem, głównie z przewlekłą chorobą nerek. Jednak, w przeciwieństwie do oczekiwań dołączenie angioplastyki i stentowania tętnicy do standardowej terapii nie przyniosło istotnej korzyści w poprawie kontroli ciśnienia, spowolnienia progresji choroby nerek ani śmiertelności [28−30]. Jedynie w badaniu CORAL uzyskano umiarkowaną redukcję ciśnienia skurczowego, ale bez wpływu na złożony punkt końcowy (zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał, udar, hospitalizacje z powodu NS czy progresja do schyłkowej niewydolności nerek) [30]. Najważniejszym czynnikiem determinującym efekt kliniczny angioplastyki wydaje się stopień zwężenia tętnicy nerkowej, dlatego ważna jest tu właściwa identyfikacja chorych, którzy odnosiliby z tej procedury największą korzyść − >70% w angiografii lub 50 − 70% zwężenie w ocenie hemodynamicznej [31].

PODSUMOWANIE

Częstość opornego na leczenie nadciśnienia wydaje się narastać, choć identyfikacja chorych z rzeczywiście opornym nadciśnieniem tętniczym nie jest łatwa. Za jego rozwój odpowiada wiele powiązanych ze sobą mechanizmów, co może tłumaczyć, dlaczego wpływanie tylko na jeden z patomechanizmów nie przynosi zadowalającego efektu hipotensyjnego, a rokowanie tych chorych, zwłaszcza ze współistniejącą chorobą nerek jest złe. Podstawą postępowania pozostaje indywidualizacja terapii uwzględniająca zarówno mechanizmy rozwoju nadciśnienia, jak i choroby współistniejące. O ile w badaniach klinicznych potwierdzono znaczenie blokerów receptora mineralokortykoidowego w leczeniu farmakologicznym, to terapie interwencyjne (denerwacja nerek, stymulacja baroreceptorów czy centralna przetoka tętniczo-żylna) wymagają jeszcze dalszej rygorystycznej oceny w większych populacjach chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym.

Piśmiennictwo

1. Joffres M, Falaschetti E, Gillespie C et al. Hypertension prevalence, awareness, treatment and control in national surveys from England, the USA and Canada, and correlation with stroke and ischaemic heart disease mortality: a cross-sectional study. BMJ Open. 2013;3:e003423.

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension; the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) of the European Society of Cardiology (ESC). Blood Press. 2013;22:193-2783.

3. Sheppard JP, Martin U, McManus RJ. Diagnosis and management of resistant hypertension. Heart 2017;103:1295-1302.

4. Myat A, Redwood SR, Qureshi AC et al. Resistant hypertension BMJ 2012;345:e7473.

5. Egan BM, Zhao Y, Li J et al. Prevalence of optimal treatment regimens in patients with apparent treatment-resistant hypertension based on office blood pressure in a community-based practice network. Hypertension 2013;62:691-697.

6. Burnier M, Pruijm M, Wuerzner G et al. Drug adherence in chronic kidney disease and dialysis. Nephrol Dial Transplant 2015;30:39-44.

7. Borrelli S, De Nicola L, Stanzione G et al.: Resistant hypertension in nondialysis chronic kidney disease. Int J Hypertens 2013:929183.

8. Thomas G, Xie D, Chen HY et al. Prevalence and prognostic significance of apparent treatment resistant hypertension in chronic kidney disease: Report from the Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. Hypertension 2016;67:387-396.

9. de Beus E, Bots ML, van Zuilen AD et al. Prevalence of apparent therapy-resistant hypertension and its effect on outcome in patients with chronic kidney disease. Hypertension 2015;66:998-1005.

10. Hwang AY, Dietrich E, Pepine CJ et al. Resistant hypertension: Mechanisms and treatment. Curr Hypertens Rep 2017;19:56.

11. Rossignol P, Massy ZA, Azizi M et al. The double challenge of resistant hypertension and chronic kidney disease. Lancet 2015;386:1588-1598.

12. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014 evidence-based guideline for management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eight Joint National Committee (JNC8). JAMA 2014;311:507-520.

13. Hwang AY, Dave C, Smith SM. Trends in antihypertensive medication use among US patients with resistant hypertension, 2008 – 2014. Hypertension 2016;68(6):1349-1354.

14. McMahon E.J., Bauer J.D., Hawley C.M. et al.: A randomized trial of dietary sodium restriction in CKD. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 2096-2103.

15. Bobrie G., Frank M., Azizi M. et al.: Sequential nephron blockade versus sequential renin-angiotensin system blockade in resistant hypertension: a prospective, randomized, open blinded endpoint study. J Hypertens 2012;30:1656-1664.

16. Liu L, Xu B, Ju Y. Addition of spironolactone in patients with resistant hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Exp Hypertens. 2017;39(3):257-263.

17. Ceral J, Solar M. Doxazosin: safety and efficacy in the treatment of resistant hypertension. Blood Press 2009;18(1):74-77

18. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al. Catheter-based sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009;373:1275-1281.

19. Elser MD, Krum H, Sobotka PA. Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376:1903-1909

20. Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW et al. SYMPLICITY HTN-3 Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension N Engl J Med. 2014;370:1393-1401.

21. Azizi M, Sapoval M, Gosse P et al. Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension (DENERHTN): a mulicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2015;385:1957-1965.

22. Bohm M, Mahfoud F, Ukena C et al. GSR Investigators. First report of the Global Symplicity Registry on the effect of renal artery denervation in patients with uncontrolled hypertension. Hypertension 2015;65:766-774.

23. Kandzari DE, Kario K, Mahfoud F et al. The SPYRAL HTN global clinical trial program: rationale and design for studies of renal denervation in the absence (SPYRAL HTN-OFF MED) and presence (SPYRAL HTN-ON MED) of antihypertensive medication. Am Heart J 2015;171(1):82-91.

24. Neuzil P, Ormiston J, Brinton TJ et al. Externally delivered focused ultrasound for renal denervation. JACC Cardiovasc Interv 2016; 9: 1292 – 1299

25. Bisognano JD, Barkis G, Nadim MK et al. Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. J Am Coll Cardiol 2011;58:765-773.

26. Hans S, Reilly JP. Resistant hypertension in 2017. Curr Opin Cardiol 2017;32:389-396.

27. Lobo MD, Sobotka PA, Stanton A et al.; ROX CONTROL HTN Investigators. Central arteriovenous anastomosis for the treatment of patients with uncontrolled hypertension (the HTN study): a randomized controlled trial. Lancet 2015;385:1634-1641.

28. Wheatley K, Ives N, Gray R et al. and the ASTRAL Investigators. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009;361:1953 – 1962

29. Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ et al. Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function. Ann Intern Med. 2009;150:840-848

30. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE et al. and the CORAL Investigators. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med 2014;370:13-22.

31. Parikh SA, Shishenhbor MH, Gray BH et al. SCAI expert consensus statement for renal artery stenting appropriate use. Catheter Cardiovasc Interv 2014;84:1163-1171.

Adres do korespondencji:

Ewa Wojtaszek

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych

Warszawski Uniwersytet Medyczny

02 097 Warszawa; ul. Banacha 1a;

tel.: 22 599-26-58;

faks: 22 599-16-58

e-mail: wojtaszek.ewa@gmail.com; nefrologia@wum.edu.pl

Nadesłano: 08.11.2017

Zaakceptowano: 20.12.2017

Ryc. 1. Schemat wzajemnych zależności mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój opornego nadciśnienia tętniczego.

Ryc. 2. Proponowany schemat leczenia farmakologicznego uwzględniający mechanizmy rozwoju opornego nadciśnienia tętniczego.