Iron supplementation in chronic kidney disease

Maciej Graczyk, Magdalena Dylewska

KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

Streszczenie

Leczenie preparatami żelaza pozostaje wciąż jednym z głównych kierunków leczenia niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Preparaty dożylne, choć skuteczne, mogą wiązać się z poważnymi działaniami niepożądanymi, natomiast preparaty doustne z uwagi na zaburzenia wchłaniania i działania uboczne ze strony przewodu pokarmowego mogą być nieskuteczne. Rozwiązaniem mogą okazać się nowoczesne leki takie jak pyrofosfran żelaza dodawany do płynu dializacyjnego czy żelazo liposomalne pozbawione działań niepożądanych z przewodu pokarmowego.

Abstract

Treatment with iron preparations remains one of the main directions in the treatment of anemia in patients with chronic kidney disease. Intravenous agents, although effective, may have serious adverse effects, while oral iron supplementation may be ineffective due to malabsorption and gastrointestinal side effects. The solution may be modern drugs such as ferric pyrophosphate added to dialysis fluid or liposomal iron without gastrointestinal adverse effects.

Wiad Lek 2017, 70, 6 cz. II, 1215-1218

WSTĘP

Pomimo wprowadzenia do leczenia niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) czynników stymulujących erytropoezę (ESA − erythropoiesis-stimulating agents), leczenie żelazem pozostaje nadal jednym z głównych kierunków leczenia niedokrwistości w tej grupie chorych. Związane jest to zarówno z niedoborem żelaza, jak i ze zwiększonym zapotrzebowaniem na ten pierwiastek u chorych leczonych za pomocą ESA.

Niedobory żelaza mają złożoną przyczynę. Niewątpliwie pacjenci z PChN narażeni są na większą utratę krwi. Spowodowane jest to m.in. zaburzeniami krzepnięcia związanymi z zaburzeniem czynności płytek, częstszymi badaniami kontrolnymi, a u chorych hemodializowanych ze stratami związanymi z zabiegiem hemodializy (HD) sięgającymi nawet 800 ml rocznie. Z drugiej strony występują u nich zaburzenia wchłaniania żelaza, co wiąże się ze wzrostem stężenia białka ostrej fazy − hepcydyny, odpowiedzialnej za transport przezbłonowy żelaza. Podwyższone stężenie hepcydyny odpowiedzialne jest także za względny niedobór żelaza związany z zablokowaniem go w układzie siateczkowo-śródbłonkowym [1].

OCENA GOSPODARKI ŻELAZOWEJ

Aby skutecznie i bezpiecznie leczyć chorych preparatami żelaza, konieczna jest właściwa ocena jego zasobów i dostępności do erytropoezy. Zalecane badania laboratoryjne to ocena stężenia transferyny, ferrytyny, całkowitej zdolności wiązania żelaza (|TIBC), z wyliczeniem wysycenia transferryny (TSAT).

Wartości parametrów gospodarki żelazowej, przy których wdrażamy leczenie preparatami żelaza, różnią się od tych w ogólnej populacji. Bezwzględny niedobór żelaza rozpoznajemy już przy wartościach TSAT <20% i stężeniu ferrytyny <200 ng/ml. Z kolei przerwanie terapii powinniśmy rozważyć przy wartościach TSAT >50%, ferrytyny > 800ng/ml [2, 3]. Jednakże wymienione parametry, choć powszechnie używane, mają swoje istotne ograniczenia. Stężenia ferrytyny i transferyny zależą od funkcji wątroby, gdzie są produkowane te białka, od stopnia odżywienia, dodatkowo stężenie ferrytyny rośnie w stanach zapalnych, jako białko ostrej fazy, a z kolei TSAT wykazuje dużą zmienność z dnia na dzień. Wszystko to powoduje, że wciąż poszukiwane są nowe wskaźniki, zarówno te oceniające zasoby żelaza, jak i jego dostępność do erytropoezy. W piśmiennictwie najczęściej wymienia się: stężenie rozpuszczalnego receptora dla transferryny (srTR), zawartość hemoglobiny w erytrocytach, odsetek erytrocytów hipochromicznych, a w badanich naukowych wykorzystuje się ponadto ocenę zawartości żelaza w tkankach metodą rezonansu magnetycznego, stężenie hepcydyny, stężenie żelaza niezwiązanego z transferyną czy stężenie wolnego żelaza w surowicy [4, 5].

DOSTĘPNE PREPARATY ŻELAZA

Istnieje możliwość suplementacji żelazem zarówno drogą doustną, jak i dożylną. Wybór sposobu podania zależy od stopnia zawansowania choroby nerek, tolerancji i skuteczności danych preparatów.

Leczenie doustne

W Polsce dostępne są preparaty zawierające glukonian żelaza oraz znacznie częściej stosowany siarczan żelaza. Do niewątpliwych zalet preparatów doustnych należą niski koszt i bezpieczeństwo terapii, wadą są przede wszystkim objawy niepożądane, głównie ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: wzdęcia, biegunki, zaparcia, metaliczny smak w ustach [6]. Standardowa dawka to 200 mg żelaza elementarnego w dwóch dawkach podzielonych, co odpowiada 650 mg siarczanu żelaza.

Leczenie dożylne

Prędkość uwalniania się żelaza z kompleksów cukrowych zależy od wielkości cząsteczki – im mniejsza cząsteczka, tym szybciej uwalniane jest żelazo. Stosując preparaty o dużej masie cząsteczkowej możemy jednorazowo podać znacznie większą ilość żelaza, np. stosując izomaltozyd żelaza o masie cząsteczkowej 150 kd jednorazowo w ciągu 30 min możemy podać 20 mg żelaza/kg mc.

Wśród działań niepożądanych żelaza dożylnego na pierwszym miejscu wymienia się reakcje anafilaktyczne. Choć ryzyko ciężkich reakcji związane było ze stosowaniem dawniej wysokocząsteczkowego dekstranu, żaden preparat dożylny żelaza nie jest wolny od ryzyka wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Wprawdzie na ostatniej konferencji KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), poświęconej stosowaniu żelaza w PChN podkreślano, że nawet niewielkie reakcje z nadwrażliwości są obecnie obserwowane rzadko (~1:200 podań), mają charakter samoograniczający i nie wymagają stosowania leków [7], to jednak zaleca się nadal 30-60 minut obserwacji po iniekcji, a miejsce podania preparatu musi być wyposażone w sprzęt do reanimacji i personel przeszkolony był w postępowaniu we wstrząsie anafilaktycznym i ALS [8, 9].

Coraz częściej zwraca się też uwagę na stres oksydacyjny i jego związek ze wzrostem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych oraz zwiększeniem ryzyka powikłań infekcyjnych. Podanie żelaza dożylnego wiąże się z pojawieniem się w surowicy markerów stresu oksydacyjnego, takich jak utlenowana lipoproteina czy wzrost aktywności peroksydazy glutationowej. Badania oceniające ryzyko stosowania preparatów dożylnych nie są zgodne. Jedne z nich stwierdzają zwiększoną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, inne nie wykazują takiego wpływu. Interpretację utrudnia fakt, iż najbardziej popularny parametr oceniający zasoby żelaza, czyli ferrytyna, może być markerem zarówno przeładowania żelazem, jak i uogólnionego stanu zapalnego, do którego zalicza się PChN. Podobnie badania dotyczące wpływu dożylnej suplementacji żelaza na infekcje dają rozbieżne wyniki [8].

Z drugiej strony ograniczanie stosowania dożylnych preparatów żelaza u chorych z zaawansowaną PChN może mieć negatywne skutki, choćby w postaci zwiększenia dawek ESA, jak narażenia chorych na liczne przetoczenia krwi, wraz ze związanymi z nimi powikłaniami. Należy podkreślić, że nowsze preparaty żelaza, takie jak karboksymaltoza i izomaltozyd mają specyficzną budowę cząsteczki zapewniające jej stabilność i ograniczającą uwalnianie wolnego żelaza, co pozwala na zastosowanie większych dawek. Liczne badania kliniczne wykazały ich dobrą tolerancję i skuteczność [10−13]. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym u 351 chorych z zaawansowaną PChN w okresie przeddializacyjnym Kalra i wsp. oceniali efekty i bezpieczeństwo leczenia izomaltozydem żelaza w dawce 1000 mg iv w porównaniu do doustnego stosowania siarczanu żelaza (200 mg/d przez 8 miesięcy) [11]. U chorych otrzymujących izomaltozyd żelaza obserwowano większy wzrost stężenia hemoglobiny we krwi, przy czym częstość działań niepożądanych była w grupach podobna (10,5 i 10,3%), jednakże więcej pacjentów przerwało leczenie w grupie siarczanu żelaza. W badaniu obserwacyjnym, przeprowadzonym u 698 chorych z PChN, zarówno w okresie przeddializacyjnym, jak i u dializowanych, stosowanie izomaltozydu żelaza w średniej łącznej dawce 2 574 mg w ciągu 9 miesięcy spowodowało, obok istotnego wzrostu stężenia hemoglobiny i parametrów gospodarki żelazem, znaczącą redukcję użycia ESA (o 13,7%, p<0,001) [12].

LECZENIE PACJENTÓW DIALIZOWANYCH

Leczenie tej grupy chorych nie wzbudza większych kontrowersji. Wiele badań wskazuje na skuteczność leczenia preparatami dożylnymi oraz nieskuteczność leczenia doustnym żelazem, co najprawdopodobniej związane jest z wysokim stężeniem hepcydyny u tych pacjentów [14, 15]. Najbardziej popularnym schematem leczenia żelazem tej grupy chorych jest podawanie małych podtrzymujących dawek żelaza 25 do 100 mg żelaza co 1−2 tygodne. Schemat ten związany jest z lepszą odpowiedzią i mniejszym ryzykiem działań niepożądanych niż podawanie dużych dawek żelaza w krótkim czasie. Leczenie żelazem w tej grupie pacjentów wiąże się z mniejszym zapotrzebowaniem na erytropoetynę, a co za tym idzie, z mniejszym ryzykiem działań niepożądanych terapii ESA [16−18]. U chorych dializowanych otrzewnowo nie ustalono dotychczas optymalnej drogi podawania preparatów żelaza, jednak część badań wskazuje na drogę dożylną jako bardziej skuteczną (Tab. I) [19, 20].

Pacjenci leczeni zachowawczo

Grupa pacjentów z PChN leczonych zachowawczo budzi największe kontrowersje co do sposobu podawania żelaza. Wydaje się, że powinno podjąć się próbę leczenia preparatami doustnymi. Wiele badań potwierdza skuteczność takiego postępowania. Jeśli jednak próba ta jest nieskuteczna lub, z uwagi na objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, nie może być kontynuowana, należy włączyć dożylną suplementację żelazem. Leczenie takie budzi pewne obawy związane z wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi, jednak część badań wykazuje nie tylko skuteczność, lecz także bezpieczeństwo takiej terapii [21−23].

Nowe możliwości

Z uwagi na ograniczenia dotychczasowych preparatów żelaza, zarówno doustnych jak i dożylnych, prowadzone są badania nad nowymi, skuteczniejszymi, bezpieczniejszymi i lepiej tolerowanymi sposobami suplementacji. Część z nich weszła już do praktyki klinicznej Stanach Zjednoczonych.

Jeden ze sposobów lecenia stanowi uzupełnienie niedoborów żelaza w trakcie zabiegu hemodializy poprzez dodanie do płynu dializacyjnego pirofosforanu żelazawego. Preparat ten dodaje się do składnika zasadowego płynu dializacyjnego. Pozwala on uzupełnić w trakcie jednej hemodializy około 6 mg żelaza, co stanowi równowartość strat w tym czasie. Z uwagi na niewielkie dawki i powolną infuzję nie obserwowano podwyższonego poziomu niezwiązanego żelaza oraz wzrostu markerów stresu oksydacyjnego. Stwierdzono natomiast zdolność do podtrzymania stężenia hemoglobiny przy zredukowanych dawkach ESA [24].

Alternatywą jest leczenie doustne w postaci żelaza liposomalnego lub cytrynianu żelaza. Żelazo liposomalne składa się z fosfolipidowej otoczki, w której przenoszony jest pirofosforan żelazawy. Taka postać leku uniemożliwia zetknięcie się żelaza z błoną śluzową jelita i pozwala uniknąć objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Żelazo wraz z otoczką wchłaniane jest przez komórki M jelita cienkiego, skąd poprzez makrofagi dostaje się do wątroby. Badania wykazują porównywalną skuteczność żelaza liposomalnego do preparatów dożylnych, ograniczeniem jednak jest nietrwałość uzyskanych efektów [25].

Z kolei cytrynian żelaza należy do grupy niewapniowych preparatów wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym i jest obecnie powszechnie stosowany w wielu krajach. Poza jego właściwościami zmniejszającymi wchłanianie fosforanów, stwierdzono jego skuteczność także w uzupełnianiu niedoborów żelaza. Podobnie jednak jak w przypadku tradycyjnych preparatów doustnych, stosowanie tego leku wiąże się z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego [26].

PODSUMOWANIE

Leczenie preparatami żelaza pozostaje wciąż istotnym elementem terapii niedokrwistości u pacjentów z PChN. Pozwala opóźnić czas rozpoczęcia leczenia ESA i zmniejszyć zapotrzebowanie na ESA. Nowe preparaty pozwolą zmniejszyć zagrożenia i działania niepożądane związane z tradycyjnymi preparatami.

Piśmiennictwo

1. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science, 2004;306(5704):2090-2093.

2. Więcek A, Dębska-Ślizień A, Durlik M et al. Leczenie niedokrwistości w chorobach nerek- Stanowisko Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego. Nefrol Dial Pol. 2015;19:12-26.

3. Group KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter, 2012;Suppl.(2):279–335.

4. Gaweda AE, Ginzburg YZ, Chait Y et al. Iron dosing in kidney disease: inconsistency of evidence and clinical practice. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(2):187-196.

5. Gaweda AE. Markers of iron status in chronic kidney disease. Hemodial Int. 2017;21 Suppl 1:S21-s27.

6. Tolkien Z, Stecher L, Mander AP et al. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015; 10(2):e0117383.

7. Macdougall IC, Bircher AJ, Eckardt KU et al. Iron management in chronic kidney disease: conclusions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2016;89(1):28-39

8. Li X, Kshirsagar AV, Brookhart MA. Safety of intravenous iron in hemodialysis patients. Hemodial Int, 2017;21(Suppl 1):S93-S103.

9. Auerbach M, Macdougall I., The available intravenous iron formulations: History, efficacy, and toxicology. Hemodial Int, 2017. 21 Suppl 1: p. S83-s92.

10. Jahn MR, Andreasen HB, Fütterer S et al. A comparative study of the physicochemical properties of iron isomaltoside 1000 (Monofer), a new intravenous iron preparation and its clinical implications. Eur J Pharm Biopharm. 2011;78(3):480-491

11. Kalra PA, Bhandari S, Saxena S et al. A randomized trial of iron isomaltoside 1000 versus oral iron in nondialysis-dependent chronic kidney disease patients with anaemia. Nephrol Dial Transplant. 2016;31:646-655

12. Biggar P, Leistikow F, Walper A. A prospective observational study of effectiveness and safety of iron isomaltoside in patients with chronic renal failure and iron deficiency anemia. Clin Nephrol. 2016;86:310-318.

13. Kalra PA, Bhandari S. Safety of intravenous iron use in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:529–535.

14. Markowitz GS, Kahn GA, Feingold RE et al. An evaluation of the effectiveness of oral iron therapy in hemodialysis patients receiving recombinant human erythropoietin. Clin. Nephrol. 1997;48(1):34-40.

15. Fudin R, Jaichenko J, Shostak A et al. Correction of uremic iron deficiency anemia in hemodialyzed patients: a prospective study. Nephron, 1998. 79(3): p. 299-305.

16. Besarab A, Kaiser JW, Frinak S. A study of parenteral iron regimens in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1999;34(1):21-28.

17. Brookhart MA, Freburger JK, Ellis AR et al. Infection risk with bolus versus maintenance iron supplementation in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2013;24(7):1151-1158.

18. Bailie G.R, Larkina M, Goodkin DA et al. Data from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study validate an association between high intravenous iron doses and mortality. Kidney Int. 2015;87(1):162-168.

19. Li H, Wang SX. Intravenous iron sucrose in peritoneal dialysis patients with renal anemia. Perit Dial Int., 2008;28(2):149-154.

20. Ficheux M, Cuny P, Lecouf A et al. [Treatment of iron deficiency by a bolus intravenous iron dextran in peritoneal dialysis]. Nephrol Ther. 2011;7(7):558-561.

21. Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. A randomized trial of intravenous and oral iron in chronic kidney disease. Kidney Int. 2015;88(4):905-914.

22. Macdougall IC, Bock AH, Carrera F et al. FIND-CKD: a randomized trial of intravenous ferric carboxymaltose versus oral iron in patients with chronic kidney disease and iron deficiency anaemia. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(11):2075-2084.

23. Bhandari S, Kalra PA, Kothari J et al. A randomized, open-label trial of iron isomaltoside 1000 (Monofer(R)) compared with iron sucrose (Venofer(R)) as maintenance therapy in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(9):1577-1589.

24. Fishbane S, Shah HH. Ferric pyrophosphate citrate as an iron replacement agent for patients receiving hemodialysis. Hemodial Int. 2017;21(Suppl 1):S104-S109.

25. Pisani A, Riccio E, Sabbatini M et al. Effect of oral liposomal iron versus intravenous iron for treatment of iron deficiency anaemia in CKD patients: a randomized trial. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(4):645-652.

26. Lewis JB., Sika M., Koury M.J., i wsp., Ferric citrate controls phosphorus and delivers iron in patients on dialysis. J. Am. Soc. Nephrol., 2015. 26(2): p. 493-503.

Adres do korespondencji

Maciej Graczyk

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych

WUM w Warszawie

ul. Banacha 1a; 02-097 Warszawa;

tel.: +22 599-26-58;

faks: +22 599-16-58

e-mail: mgraczyk@spcsk.pl , nefrologia@wum.edu.pl

Nadesłano: 08.11.2017

Zaakceptowano: 20.12.2017

Tabela I. Dożylne preparaty żelaza dostępne w Polsce.

Preparat

Zawartość

elementarnego żelaza

Maksymalna dawka jednorazowa

Cukrzan żelaza (Venofer)

20 mg/ml

200 mg/2-5 min lub 500 mg we wlewie przez 3,5 godz.

Karboksymaltoza żelazowa

(Ferinject)

50 mg/ml

15 mg/kg mc/2-5 min lub we wlewie 20 mg/kg mc
(nie przekraczać 1000 mg)

Izomaltozyd żelaza (Monover)

100 mg/ml

500 mg/2-5 min lub 20 mg/kg mc

Izomaltozyd żelaza (Diafer)

50 mg/ml

200 mg iv

Kompleks wodorotlenku żelaza
z dekstranem (Cosmofer)

50 mg/ml

100-200 mg lub 20 mg/kg mc przez 4-6 godz.