Musculoskeletal symptoms in a group of granulomatosis with polyangiitis patients

Radosław Jeleniewicz, Dorota Suszek, Maria Majdan

KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Wstęp: Objawy ze strony układu ruchu nie są najbardziej charakterystyczne dla ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń, ale obserwuje się je u około 2/3 chorych już na początku choroby, co może powodować trudności diagnostyczne.

Cel pracy: Retrospektywna analiza objawów ze strony układu ruchu w grupie chorych z rozpoznaniem ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń.

Materiał i metody: Grupa badana liczyła 44 chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (27 mężczyzn, 17 kobiet) w wieku 46,7 roku (16−75), leczonych w Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej w Lublinie w latach 2010−2016. U wszystkich pacjentów występowały przeciwciała c-ANCA, p-ANCA były obecne tylko u jednego chorego (2,3%). Opóźnienie rozpoznania choroby wyniosło średnio 15,9 miesiąca (0−166).

Wyniki: Objawy ze strony stawów były obecne u 43,2% chorych (niedestrukcyjne zapalenie stawów u 22,7%, artralgia u 20,5%), w 73,7% przypadków poprzedzając rozpoznanie ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń o średnio 20,1 miesiąca (4−98). U 57,5% pacjentów objawy ze strony stawów były obecne od początku choroby, najczęściej jako zapalenie wielostawowe (68,4%). Objawy mialgii stwierdzono u 11,4% pacjentów. Wśród chorych z zapaleniem stawów u 5 stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego, u żadnego nie występowały przeciwciała antycytrulinowe, u 1 chorego były obecne przeciwciała przeciwjądrowe.

Wnioski: Objawy ze strony układu ruchu występują u dużego odsetka chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, w większości przypadków poprzedzając rozpoznanie choroby. Może to powodować trudności diagnostyczne oraz istotne opóźnienie rozpoznania choroby

 

Abstract

Introduction: Musculoskeletal symptoms are not characteristic for granulomatosis with polyangiitis (GPA) patients. However, they could be present in two-thirds of patients at the onset of the disease and may provoke diagnostic difficulties.

The aim: To assess retrospectively musculoskeletal manifestations in a group of GPA patients.

Material and methods: The analyzed group consisted of 44 patients with GPA (27M, 17F) aged 46.7 years (16-75) and treated at the Department of Rheumatology and Connective Tissue Diseases in Lublin between 2010-2016. All patients were c-ANCA positive, and p-ANCA were present only in one patient (2.3%). The delay in GPA diagnosis averaged 15.9 months (0-166).

Results: Joint manifestations were present in 43.2 % of patients (non-destructive arthritis in 22.7%, arthralgia in 20.5%), in 73.7% of cases anticipating GPA diagnosis by on average of 20.1 months (4−98). In 57.5% of patients joint manifestations were present from the beginning of the disease, most commonly as polyarthritis (68.4%). Myalgia was reported by 11.4% of patients. Among patients with arthritis 5 were RF-positive, none ACPA-positive, and 1 had ANA present.

Conclusions: Musculoskeletal manifestations appear in a high proportion of GPA patients, in most cases preceding the diagnosis. Such a situation may cause diagnostic difficulties and the diagnosis delay.

Wiad Lek 2018, 71, 1 cz. I, 17-20

WSTĘP

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) należy do zapaleń naczyń związanych z obecnością przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA). Nieznana jest etiologia choroby, wśród potencjalnych przyczyn bierze się pod uwagę czynniki genetyczne, środowiskowe, infekcyjne oraz zaburzenia układu immunologicznego. W zajętych naczyniach obserwuje się zmiany martwicze, charakterystyczne jest też tworzenie się zapalnych ziarniniaków w tkankach [1−3]. GPA jest jednym z najczęstszych zapaleń naczyń, z roczną zachorowalnością od 2 do 10 przypadków/milion, dotyczy częściej osób rasy białej i występuje z podobną częstością u mężczyzn i kobiet, najczęściej przebiegając jako choroba uogólniona [3, 4]. W przebiegu GPA może dość do zajęcia wszystkich układów i narządów, najbardziej charakterystyczne jest zajęcie górnych i dolnych dróg oddechowych oraz nerek. Często obserwuje się również objawy ogólne, wśród nich gorączkę, utratę masy ciała oraz ból czy zapalenie stawów [5−7]. Dolegliwości ze strony układu ruchu w przebiegu GPA nie należą do najbardziej charakterystycznych objawów, ale obserwuje się je nawet u 2/3 chorych już na początku choroby. Najczęściej jest to artralgia (bóle stawowe) lub przemijające niedestrukcyjne zapalenie stawów, zazwyczaj niesymetryczne, obejmujące duże stawy, częściej kończyn dolnych [7]. W przypadku braku innych typowych dla GPA objawów może to utrudniać ustalenie właściwej diagnozy, czy nawet sugerować początkowo mylne rozpoznanie innej choroby i w konsekwencji opóźniać rozpoczęcie leczenia, co może doprowadzić do nieodwracalnych zmian narządowych, szczególnie pogarszającego rokowanie zajęcia nerek [8]. Nieznana jest przyczyna występowania zapalenia stawów w przebiegu GPA, choć dostępne są badania polimorfizmu genu CTLA4, sugerujące wspólną genetyczną predyspozycję do rozwoju GPA i reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) [9], brany jest także pod uwagę potencjalny udział interleukiny 17 w patogenezie GPA i innych chorób autoimmunizacyjnych przebiegających z zapaleniem stawów [10]. W dostępnym piśmiennictwie brak szczegółowych opracowań dotyczących zajęcia układu ruchu w przebiegu GPA.

Celem pracy była retrospektywna analiza objawów ze strony układu ruchu występujących w grupie chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA).

MATERIAŁ I METODY

Badaniem objęto grupę 44 chorych na GPA (27 mężczyzn, 17 kobiet), leczonych w Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej w Lublinie w latach 2010−2016. Rozpoznanie choroby ustalone było zgodnie z kryteriami ACR z 1990 r. [11]. Wiek chorych w chwili rozpoznania choroby wynosił średnio 46,7 roku (16−75). Retrospektywnie analizowano historie chorób pacjentów, oceniając występowanie objawów ze strony układu ruchu, charakter zajęcia stawów, występowanie mialgii (bólów mięśni), czas pojawienia się objawów stawowych w stosunku do momentu rozpoznania choroby oraz występowanie w surowicy chorych przeciwciał przeciwko mieloperoksydazie (p-ANCA) i proteinazie 3 (c-ANCA), przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), czynnika reumatoidalnego (RF) oraz przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (aCCP). Wszystkie oznaczenia wykonywane były w laboratorium szpitalnym rutynowo stosowanymi metodami: p-ANCA i c-ANCA metodą ELISA, ANA metodą immunofluorescencji pośredniej, RF i aCCP metodą ELISA. Ze względu na retrospektywny charakter badania dane dotyczące obecności RF, aCCP i ANA są niepełne, nie były oznaczane rutynowo u wszystkich chorych.

U wszystkich pacjentów potwierdzono natomiast obecność przeciwciał c-ANCA, w surowicy, przeciwciała p-ANCA były obecne w surowicy 1 chorego (2,3%). Opóźnienie rozpoznania GPA w całej grupie badanej wyniosło
15,9 miesiąca (0-166).

Wyniki

Objawy ze strony stawów stwierdzono u 19 chorych na GPA (43,2%). Występowały one u 9 mężczyzn (47,4%) i 10 kobiet (52,6%). Objawy stawowe u 14 chorych (73,7% przypadków) wyprzedzały ustalenie rozpoznania GPA.

Częstość występowania objawów ze strony układu ruchu w odniesieniu do całej grupy badanej wyniosła odpowiednio: niedestrukcyjne zapalenie stawów u 10 pacjentów (22,7%), artralgia u 9 chorych (20,5%), mialgia u 5 chorych (11,4%).

Dominujące było zajęcie wielostawowe (13 chorych – 68,4%) i zajęcie łącznie stawów dużych i małych (11 chorych – 57,9%). U 3 pacjentów (15,8%) objawy stawowe współistniały z mialgią.

Wśród chorych z zapaleniem stawów obecność RF w surowicy stwierdzono u 5 pacjentów (26,3%), aCCP nie występowały u żadnego chorego, a dodatni wynik ANA zanotowano u 1 chorego (5,3%). Dane dotyczące wyników badań serologicznych są jednak niemożliwe do interpretacji, z uwagi na brak tych oznaczeń u znacznej części chorych.

U 2 spośród analizowanych chorych przed ustaleniem rozpoznania GPA zdiagnozowano i leczono początkowo inne jednostki chorobowe – odpowiednio były to reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy.

Wyniki przedstawiono w tabelach I i II.

Dyskusja

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń jest ciężką chorobą zapalną, przebiegającą najczęściej z objawami wielonarządowymi, w wielu przypadkach stanowiąc zagrożenie uszkodzeniem funkcji poszczególnych narządów i układów, a nawet zagrażając życiu chorych. W aktywnej chorobie u wielu pacjentów stwierdza się objawy ogólne, takie jak osłabienie, gorączkę, utratę masy ciała [1-3, 5-6,12]. Możliwe są też objawy ze strony układu ruchu, najczęściej występujące jako ból stawów, ale niekiedy także zapalenie stawów – częściej obejmujące niesymetrycznie duże stawy kończyn dolnych. Zapalenie stawów w przypadku GPA ma charakter przemijający i nie powoduje zmian destrukcyjnych. W większości przypadków objawy ze strony stawów występują już na początku choroby, ale mogą nawet poprzedzać rozpoznanie GPA [7]. Wśród objawów ogólnych u chorych na GPA obserwuje się również ból mięśni [7]. W dostępnym piśmiennictwie jest bardzo niewiele danych dotyczących zajęcia układu ruchu w przebiegu GPA, co można tłumaczyć traktowaniem tych objawów przez lekarzy praktyków i badaczy jako mniej istotny element obrazu choroby, z uwagi na ich niedestrukcyjny i przemijający charakter, a jednocześnie występowanie u pacjentów zagrażających życiu czy prowadzących do niepełnosprawności objawów ze strony ważnych dla życia organów, które wymagają intensywnego leczenia. Jednak w części przypadków objawy stawowe na początku choroby mogą dominować w obrazie klinicznym, co może skutkować ustaleniem rozpoznania innej jednostki chorobowej i opóźnieniem rozpoznania GPA. Trudności diagnostyczne wynikać mogą również z naszej wciąż ograniczonej wiedzy dotyczącej patofizjologii chorób autoimmunizacyjnych. W piśmiennictwie opisywane są przypadki rozwoju GPA u pacjentów z rozpoznaniem RZS [13] także leczonych wcześniej lekami biologicznymi blokującymi TNF-alfa [14,15], ale również sytuacje, w których u pacjentów z rozpoznaniem GPA w późniejszym okresie rozpoznano zespół nakładania GPA i RZS [13]. W naszej grupie badanej u dwóch chorych przed ustaleniem właściwego rozpoznania GPA, ze względu na dominujące objawy ze strony układu ruchu, początkowo również brano pod uwagę inne schorzenia – były to RZS i toczeń rumieniowaty układowy. W dostępnym piśmiennictwie można znaleźć opisy przypadków rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów przed ustaleniem rozpoznania GPA [8,16]. Pamiętać trzeba jednak również, że obrzęk stawu w przebiegu GPA może nie być objawem samej choroby, lecz powikłaniem jej przebiegu oraz leczenia immunosupresyjnego i manifestować się jako septyczne zapalenie stawów [17].

Częstość występowania objawów ze strony stawów (zapalenie stawów lub artralgia) wyniosła w grupie badanej 43,2%, co jest zbieżne z danymi literaturowymi. W 52,6% pacjentów obserwowano zapalenie stawów, a u 47,3% chorych była to artralgia. Charakterystyczne było częstsze zajęcie wielu stawów (68,4% chorych), nielicznostawowe dolegliwości obserwowano u 31,6% chorych. Najczęściej współistniało zajęcie zarówno dużych jak i małych stawów (57,9%), a w 15,8% objawy stawowe współistniały z mialgią. Mialgię stwierdzono u 11,4% chorych z GPA.

Ze względu na retrospektywny charakter badania i brak dostępnych oznaczeń RF i aCCP u dużej liczby chorych autorzy nie mieli możliwości analizy zależności występowania objawów ze strony układu ruchu od obecności w surowicy tych przeciwciał.

Biorąc pod uwagę niejasną patogenezę zapalenia stawów w przebiegu GPA oraz możliwość opóźnienia rozpoznania w przypadku występowania na początku choroby objawów ze strony układu ruchu, dalsze badania nad tym zagadnieniem wydają się potrzebne.

Wnioski

Objawy ze strony układu ruchu występują u znaczącego odsetka chorych na GPA, w większości przypadków poprzedzając ustalenie rozpoznania. Może to powodować trudności diagnostyczne oraz opóźnienie rozpoznania, zwłaszcza na początku choroby.

Piśmiennictwo

1. Xiao H, Hu P, Falk RJ, et al. Overview of the pathogenesis of ANCA-associated vasculitis. Kidney Dis (Basel). 2016;1(4):205-15.

2. Jennette JC, Falk RJ. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis: observations, theories and speculations. Presse Med. 2013;42(pt 2):493–498.

3. Pagnoux C. Updates in ANCA-associated vasculitis. Eur J Rheumat. 2016; 3(3):122–133.

4. Mohammad AJ, Jacobsson LTH, Westman KWA et al. Incidence and survival rates in Wegener’s granulomatosis, microscopic polyangiitis, Churg–Strauss syndrome and polyarteritis nodosa. Rheumatology. 2009;48:1560–1565.

5. Greco A, Marinelli C, Fusconi M et al. Clinic manifestations in granulomatosis with polyangiitis. Int J Immunopathol Pharmacol. 2016;29(2):151-159.

6. Osóbka-Morawska A, Dobrzyński P, Zawadzka R. Difficulties with diagnosing Wegener’s granulomatosis. Wiad Lek. 1996;49:97-102.

7. Abdou NI, Kullman GJ, Hoffman GS et al. Wegener’s granulomatosis: survey of 701 patients in North America. Changes in outcome in the 1990s. J Rheumatol. 2002;29:309-316.

8. Macri A, Ulmeanu R, Mihaltan F et al. Delayed diagnosis in a case of granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) with initial predominance of joint involvement. Pneumologia 2014;63:53-59.

9. Sharon AC, Gang X, Delnaz R et al. Meta-analysis in granulomatosis with polyangiitis reveals shared susceptibility loci with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012;64:3463-3471.

10. Müller A, Lamprecht P. Interleukin-17 in chronic inflammatory and autoimmune diseases: rheumatoid arthritis, Crohn’s disease and Wegener’s granulomatosis. Z Rheumatol. 2008;67:72-74.

11. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990;33:1101–1107.

12. Di Comite G, Bonavida G, Bozzolo E et al. Granulomatosi di Wegener: descrizione di una casistica di 50 pazienti. Reumatismo 2005;57:187-192.

13. Chinoy H, McKenna F. Wegener’s granulomatosois and rheumatoid arthritis overlap. Rheumatology 2002;41:588-589.

14. Broshtilova V, Iliev E, Gantcheva M. Etanercept-induced Wegener granulomatosis in a patient with rheumatoid arthritis. Dermatologic Therapy 2013;26:73-76.

15. Parekh H, Ching D, Rahman MU et al. Onset of Wegener’s granulomatosis during therapy with golimumab for rheumatoid arthritis: a rare adverse event? Rheumatology 2010;49:1785-1787.

16. Ohashi H, Itoh M, Ogawa N et al. Wegener’s granulomatosis in a patient with a rheumatoid arthritis. Internal Medicine 1992;31:1128-1131.

17. Patel PK, Von Keudell A, Moroder P et al. Recurrent septic arthritis due to Achromobacter xylosoxidans in a patient with granulomatosis with polyangiitis. Open Forum Infect Dis. 2015;28;2(4):ofv145. doi: 10.1093/ofid/ofv145.

Adres do korespondencji

Radosław Jeleniewicz

Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej,

ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin,

tel. 817244790,

faks: 817244515,

e-mail: r.jeleniewicz@umlub.pl

Nadesłano: 29.11.2017

Zaakceptowano: 15.01.2018

Tabela I. Charakterystyka chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) (n=44, M=27, K=17) (BD – brak danych, M – mężczyźni, K – kobiety).

Cała grupa badana

(n=44)

Chorzy z objawami
ze strony stawów

(n=19) (43,2%)

Chorzy z objawami mialgii

(n=5)

(11,4%)

Wiek w chwili rozpoznania (lata)

(zakres)

46,7 (16-75)

45,9 (16-69)

46,2 (19-66)

Opóźnienie rozpoznania

(miesiące) (zakres)

15,9 (0-166)

15,7 (0-60)

18,0 (2-54)

Objawy ze strony stawów ogółem

19 (43,2%)

19 (100%)

3 (60%)

Arthritis

10 (22,7%)

10 (52,6%)

1 (20%)

Artralgia

9 (20,5%)

9 (47,4%)

2 (40%)

Mialgia

5 (11,4%)

3 (15,8%)

5 (100%)

cANCA (+)

44 (100%)

19 (100%)

5 (100%)

pANCA (+)

1 (2,3%)

0

0

RF-IgM (+)

12 (27,3%)

(BD – 26)

5 (26,3%)

(BD – 11)

2 (40%)

(BD – 3)

aCCP (+)

1 (2,3%)

(BD – 36)

0

(BD – 15)

1 (20%)

(BD – 3)

ANA (+)

5 (11,4%)

(BD – 13)

1 (5,3%)

(BD – 6)

1 (20%)

(BD – 1)

Tabela II. Charakterystyka grupy chorych na GPA z objawami ze strony stawów (n=19, M=9, K=10) (BD – brak danych, M – mężczyźni, K – kobiety).

Liczba chorych n(%)

RF-IgM (+)

aCCP (+)

ANA (+)

Zajęcie wielostawowe

13 (68,4)

5

(BD – 7)

0

(BD – 10)

1

(BD – 6)

Zajęcie nielicznostawowe

6 (31,6)

0

(BD – 4)

0

(BD – 5)

0

(BD – 1)

Zajęcie dużych stawów

6 (31,6)

0

(BD – 5)

0

(BD – 6)

0

(BD – 1)

Zajęcie małych stawów

2 (10,5)

1

(BD – 1)

0

(BD – 2)

0

(BD – 2)

Zajęcie dużych i małych stawów

11 (57,9)

4

(BD – 5)

0

(BD – 7)

1

(BD – 4)

Zapalenie stawów/artralgia współistniejące z mialgią

3 (15,8)

1

(BD – 2)

0

(BD – 2)

0

(BD – 1)