Serum free light chains for monitoring systemic lupus erythematosus activity

Iwona Żychowska1, Dorota Suszek1, Magdalena Dryglewska1, Dorota Nurzyńska2, Helena Donica2, Maria Majdan1

1KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

2ZAKŁAD DIAGNOSTYKI BIOCHEMICZNEJ UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Wstęp: Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą autoimmunizacyjną, która prowadzi do przewlekłego procesu zapalnego wielu tkanek i narządów. Cały czas trwają poszukiwania nowych markerów pomocnych w ocenie aktywności TRU dostępnych w warunkach praktyki klinicznej. W ostatnich latach podkreśla się przydatność oznaczeń stężenia wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy chorych na TRU.

Cel pracy: Ocena zależności pomiędzy stężeniem wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy a aktywnością TRU.

Materiał i metody: Do badania włączono ٨٤ pacjentów chorych na TRU (75 kobiet i 9 mężczyzn) w wieku 34,9±11,8 roku, za średnim okresem trwania choroby 6,2±5,2 roku. Aktywność choroby oceniano przy użyciu składowych C3 i C4 dopełniacza, przeciwciał anty-dsDNA, skali SLEDAI-2K oraz oznaczano stężenie FLC. Oceniano także zależność pomiędzy stężeniem FLC a kliniczną manifestacją TRU. Średnie stężenie FLC κ i FLC λ wynosiło 25,9 ± 15,6 mg/L; 21,2 ± 9,4 mg/L.

Wyniki: Podwyższone stężenie FLC κ stwierdzono u 60 osób (71,4%), natomiast FLC λ u 20 osób (23,8%). Stwierdzono istotną statystycznie korelację pomiędzy stężeniem FLC κ oraz FLC λ a mianem przeciwciał anty-dsDNA (p=0,01; r=0,27); (p=0,001; r=0,35), składową C3 dopełniacza (p<0,02; r= -0,25); (p<0,004; r= -0,31), składową C4 dopełniacza (p<0,04; r= -0,22); (p<0,006; r= -0,3) oraz aktywnością choroby w skali SLEDAI-2K (p<0,009; r=0,28); (p<0,001; r=0,35). Pacjenci z zapaleniem stawów i/lub mięśni oraz z objawami hematologicznymi mieli istotnie wyższe stężenie FLC κ i FLC λ w surowicy w porównaniu z pozostałymi chorymi.

Wniosek: Wnioskujemy, że oznaczanie stężenia FLC w surowicy może być przydatne w okresowej ocenie aktywności TRU.

Abstract

Introduction: Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease leading to chronic inflammation of numerous tissues and organs. The search for clinically useful markers of its activity is ongoing. At present, it is suggested that serum free light chains (FLC) may be useful in assessing SLE activity.

The aim of study: To investigate the relationship between serum levels of free light chains (FLC) and the activity of SLE.

Material and methods: Eighty-four SLE patients (75 female; 9 men) aged 34.9±11.8 years, with the disease duration of 6.2±5.2 years, were included. The disease activity was assessed by: circulating C3 and C4 complement components levels, anti-double-stranded DNA (anti-DNA), SLEDAI-2K scale and levels of FLC. We also assessed the relationship between levels of FLC and clinical manifestations of SLE.

Results: Median serum levels of FLC κ and FLC λ were 25.9 ± 15.6mg/L and 21.2 ± 9.4 mg/L in SLE pts, respectively. Serum levels of FLC κ were positive in 60 SLE pts (71.4%) and FLC λ in 20 SLE pts (23.8%). The significant correlations were found between levels of FLC κ, FLC λ and of anti-dsDNA (p=0.01; r=0.27); (p=0.001; r=0.35), C3 complement (p<0.02; r= -0.25); (p<0.004; r= -0.31), C4 complement (p<0.04; r= -0.22); (p<0.006; r= -0.3) and SLEDAI -2K (p<0.009; r=0.28); (p<0.001; r=0.35). The SLE pts with arthritis / myositis and hematologic symptoms had significantly higher FLC levels than those without.

Conclusion: Measurement of serum levels of FLC can help in the periodical assessment of the disease activity in SLE pts.

Wiad Lek 2018, 71, 1 cz. I, 21-31

WSTĘP

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą autoimmunizacyjną, która prowadzi do przewlekłego procesu zapalnego wielu tkanek i narządów. Patogeneza TRU jest złożona i związana między innymi z nadmierną aktywacją limfocytów T i B, zaburzeniami apoptozy, defektem w usuwaniu kompleksów immunologicznych. Nadmierna aktywacja limfocytów B prowadzi do nadprodukcji autoprzeciwciał, które tworzą z chromatyną kompleksy immunologiczne i indukują proces zapalny [1].W praktyce codziennej ocenę aktywności TRU przeprowadza się z zastosowaniem znormalizowanych skal aktywności choroby SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000), BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) oraz wykorzystując ocenę parametrów laboratoryjnych: składowych C3, C4 dopełniacza, anty-C1q, miana anty-dsDNA [2−4].

Cały czas trwają poszukiwania nowych markerów pomocnych w ocenie aktywności TRU dostępnych w warunkach praktyki klinicznej. W ostatnich latach podkreśla się przydatność oznaczeń stężenia wolnych łańcuchów lekkich (FLC) κ i λ. Dotychczas przeprowadzono nieliczne badania, w których oceniano zależności pomiędzy aktywnością TRU a stężeniem tych białek w surowicy [5−9].

W układzie immunologicznym człowieka występują dwa typy łańcuchów lekkich: κ i λ. Kompletna cząsteczka immunoglobuliny zawiera tylko jeden typ łańcucha lekkiego. Ilość syntetyzowanych łańcuchów lekkich jest około 10−40% większa niż ciężkich, więc ich nadmiar jest wydzielany do krwioobiegu jako FLC [10−13]. U zdrowych osób produkcja FLC wynosi około 0,5−1,0 g/dobę, a okres półtrwania κ to 2−4 godziny, natomiast λ to 3−6 godzin. FLC są filtrowane w kłębuszkach nerkowych, a następnie metabolizowane w kanalikach bliższych nefronu [13-15]. W prawidłowej poliklonalnej odpowiedzi na antygen ilość wytwarzanych łańcuchów κ i λ jest podobna. W gammapatiach monoklonalnych występuje natomiast nadmierna proliferacja jednego klonu komórek i produkcja homogennego białka monoklonalnego, co powoduje wzrost jednego typu łańcuchów lekkich [10, 16]. Znaczenie diagnostyczne ma też stosunek κ/λ. W hipergammaglobulinemi poliklonalnej, mimo że występuje podwyższony poziom FLC spowodowany wzrostem ich syntezy, to stosunek κ/λ pozostaje w granicach normy lub jest nieznacznie podwyższony. Natomiast u chorych z gammapatią monoklonalną stosunek ten jest zaburzony w wyniku dominacji jednego typu łańcucha lekkiego [13, 17, 18].

CEL PRACY

Celem pracy jest ocena zależności pomiędzy stężeniem FLC κ i λ w surowicy a aktywnością tocznia rumieniowatego układowego.

MATERIAŁ I METODY

Badanie przeprowadzono na grupie 84 chorych na TRU (75 kobiet i 9 mężczyzn) w wieku 34,9 ± 11,8 lat, hospitalizowanych w Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie od marca 2013r do listopada 2014 r. Wszyscy chorzy spełniali kryteria rozpoznania TRU według American College of Rheumatology z 1997 r. Czas trwania choroby wynosił średnio 6,2±5,2 roku. Z badania wykluczono pacjentów z poważną infekcją bakteryjną lub wirusową, chorobą nowotworową oraz niewydolnością nerek.

U wszystkich chorych oceniano aktywność choroby przy użyciu standardowych metod takich jak: stężenie składowych C3 i C4 dopełniacza, poziom przeciwciał anty-dsDNA, skala SLEDAI-2K. Oznaczano także stężenie IgG, IgA, IgM oraz FLC κ i λ. Stężenie FLC κ i FLC λ w surowicy oznaczano metodą immunoturbidymetryczną przy użyciu odczynników Freelite® Human Lambda Free Kit oraz Freelite® Human Lambda Free Kit firmy The Binding Site Group Ltd. na analizatorze Cobas Integra 400 firmy Roche w Zakładzie Diagnostyki Biochemicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Za wartości prawidłowe FLC κ uznano 3,3−19,4 mg/L, FLC λ 5,71−26,3 mg/L, za prawidłowy stosunek κ/λ uznano 0,26−1,65. Całkowity poziom wolnych łańcuchów lekkich (TFLC) obliczono sumując wartości κ FLC i λ FLC.

Celem wykonania szczegółowej analizy pacjenci zostali podzieleni ze względu na manifestację kliniczną choroby. Objawy skórno-śluzówkowe występowały u 31 chorych (36,9%), zapalenie stawów stwierdzono u 9 chorych (10,7%), toczniowe zapalenie nerek u 11 chorych (13,1%), objawy hematologiczne u 12 (14,3%), zapalenie naczyń u 9 (10,7%), zapalenie błon surowiczych u 2 chorych (2,4%) oraz objawy neurologiczne u 2 chorych (2,4%). Grupę badaną podzielono także ze względu na aktywność kliniczną i serologiczną choroby na: serologicznie i klinicznie aktywnych (SACA), serologicznie i klinicznie nieaktywnych (SQCQ), serologicznie nieaktywnych i klinicznie aktywnych (SQCA) oraz serologicznie aktywnych i klinicznie nieaktywnych (SACQ). Za aktywnych serologicznie uznano chorych z dodatnim wynikiem anty-dsDNA lub z poziomem składowych dopełniacza poniżej dolnej granicy normy, natomiast za aktywnych klinicznie uznano chorych z oceną wg skali SLEDAI-2K >0 (nie uwzględniając punktów za anty-dsDNA oraz składowe dopełniacza). Grupę SACA stanowiło 35 chorych (41,7%), SQCQ 15 chorych (17,9%), SQCA 19 chorych (22,6%), SACQ 15 chorych (17,9%).

Zgodę na realizację projektu wyraziła Komisja Bioetyczna Uniwersytetu Medycznego w Lublinie w uchwale nr KE-0254/4/2013 .

WYNIKI

W grupie badanej podwyższone stężenie FLC κ stwierdzono u 60 osób (71,4%), natomiast podwyższone stężenie FLC λ u 20 osób (23,8%). Stosunek κ/λ wynosił średnio 1,28±0,43 i mieścił się w granicach normy. Wybrane parametry oznaczane w grupie badanej przedstawiono w tabeli I.

Stwierdzono istotną statystycznie korelację pomiędzy stężeniem FLC κ a mianem przeciwciał anty-dsDNA (p=0,01; r=0,27) (Ryc.1), składową C3 dopełniacza (p<0,02; r= -0,25) (Ryc.2), składową C4 dopełniacza (p<0,04; r= -0,22) (Ryc.3) oraz aktywnością choroby w skali SLEDAI-2K (p<0,009; r=0,28) (Ryc.4).

Stwierdzono istotną statystycznie zależność pomiędzy stężeniem FLC λ a mianem przeciwciał anty-dsDNA (p=0,001; r=0,35) (Ryc. 5), składową C3 dopełniacza (p<0,004; r= -0,31) (Ryc.6), składową C4 dopełniacza (p<0,006; r= -0,3) (Ryc. 7) oraz aktywnością choroby w skali SLEDAI-2K (p<0,001; r=0,35) (Ryc. 8).

Stwierdzono również istotną statystycznie korelację pomiędzy stężeniem TFLC a mianem przeciwciał anty-dsDNA (p=0,002; r=0,33), składową C3 dopełniacza (p<0,005; r=-0,3), składową C4 dopełniacza (p<0,009; r=-0,28) oraz aktywnością choroby w skali SLEDAI-2K (p<0,001; r=0,34).

Porównano także medianę stężenie FLC κ, FLC λ oraz TFLC z różną manifestacją kliniczną choroby. Stężenie FLC κ oraz TFLC (Tab. II) było istotnie wyższe u chorych z zapaleniem stawów i/lub mięśni (p=0,016, U=171,0); (p=0,019, U=175,0) oraz z objawami hematologicznymi (p=0,028, U=260,0); (p=0,025, U=256). Natomiast stężenie FLC λ było istotnie wyższe u chorych z zapaleniem stawów i/lub mięśni (p=0,032, U=189,0) oraz z tendencją do istotności u chorych z objawami hematologicznymi (p=0,069, U=289,0).

W grupie badanej porównano także medianę stężeń FLC κ,
FLC λ oraz TFLC
z aktywnością kliniczną i serologiczną choroby. Stwierdzono istotną zależność między stężeniem FLC κ a kliniczną i serologiczną aktywnością choroby (p=0,04, H=8,33). Szczegółowa analiza porównawcza wykazała, że różnica dotyczy przede wszystkim podgrupy SQCA i SACA (Ryc. 9).

Stwierdzono także istotną zależność stężenia FLC λ od klinicznej i serologicznej aktywności choroby (p=0,001, H=15,52). Szczegółowa analiza porównawcza wykazała, że różnica dotyczy przede wszystkim podgrupy SQCA i SACA oraz SQCQ i SACA (Ryc. 10).

Stwierdzono istotną zależność między TFLC a kliniczną i serologiczną aktywnością choroby (p=0,007, H=12,23). Szczegółowa analiza porównawcza wykazała, że różnica dotyczy przede wszystkim podgrupy SQCA i SACA oraz SQCQ i SACA (Ryc.11).

W grupie badanej tylko u 12 pacjentów stwierdzono podwyższone stężenie IgA, co stanowi 14,27% chorych, natomiast IgG tylko 4 osoby (4,76%), a IgM 7 osób (8,33%).

Przy analizie wyników stwierdzono również istnienie istotnej statystycznie korelacji między stężeniem kolejno FLC κ, FLC λ oraz TFLC a IgA (p=0,0006, R=0,37); (p=0,03, R=0,34); (p=0,004, R=0,24) , IgG (p=0,0000, R=0,57); (p=0,000002, R=0,49); (p=0,0000, R=0,57) .

DYSKUSJA

W obecnym czasie, gdy leczenie w TRU ukierunkowane jest na cel [19], a przy istniejących wskaźnikach remisji choroby utrzymanie trwałej remisji jest rzadko spotykane [20], szczególną uwagę przywiązuje się do wczesnego wykrywania zaostrzenia TRU i monitorowania jego aktywności [21]. Poza standardowymi markerami oceny aktywności choroby, takimi jak: składowe C3, C4 dopełniacza, miano anty-dsDNA czy też skale SLEDAI-2K, BILAG cały czas trwają poszukiwania nowych, niestandardowych markerów. Ostatnio podkreśla się znaczenie oznaczeń FLC w surowicy w monitorowaniu aktywności TRU. Do tej pory oznaczenia te wykorzystywane były głównie w innych dziedzinach medycyny takich jak hematologia czy onkologia.

Zanim dostępne były wysoce czułe testy immunologiczne do oznaczania stężenia FLC w surowicy, niektórzy badacze oceniali zależność między aktywnością TRU a stężeniem FLC w moczu. Hopper i wsp. zaobserwowali, iż znaczny wzrost FLC w moczu u chorych na TRU poprzedzał o 4−8 tygodni objawy zaostrzenia choroby [22]. Ten sam autor w innej pracy zauważył, że pacjenci z wysoką aktywnością TRU wymagającą leczenia mieli podwyższone stężenie FLC w moczu, które powróciło do normy podczas remisji choroby [23].

Jednak poziom FLC w moczu może być zaburzony przez proteinurię, która występuje u chorych na TRU z zajęciem nerek [5]. Niektórzy autorzy sugerują, że nawet przy wysokim stężeniu FLC w surowicy, wydalanie FLC z moczem może być niewielkie, ponieważ kanaliki bliższe nefronu mogą metabolizować duże ilości FLC [13, 24]. Dlatego też w badaniach własnych stężenie FLC oznaczano w surowicy.

W badaniach własnych podwyższone stężenie FLC κ stwierdzono u 71,4% chorych na TRU natomiast FLC λ u 23,8%. Stężenie FLC κ, FLC λ oraz TFLC istotnie korelowało ze standardowymi markerami aktywności choroby, takimi jak: miano anty-dsDNA, składowe C3 i C4 dopełniacza oraz skala SLEDAI-2K.

Również w ostatnich latach ukazało się kilka publikacji na temat zależności między stężeniem FLC w surowicy a aktywnością TRU ocenianą za pomocą standardowych markerów.

Aggarwal i wsp. w grupie 75 pacjentów z TRU wykazali, że poziom TFLC był znacząco wyższy u pacjentów z wysoką aktywnością TRU. Stężenie FLC istotnie korelowało z oceną aktywności choroby wg skali SELENA-SLEDAI [5].

Jolly i wsp. w grupie 77 chorych na TRU również obserwowali podwyższony poziom FLC. Ich stężenie korelowało umiarkowanie z PGA i SLEDAI. Stężenie FLC oraz IL-6 zależało od aktywności TRU [7]. We wcześniej swej pracy Jolly stwierdziła także istotną korelację między stężeniem FLC a mianem anty-dsDNA, składową C3 i C4 dopełniacza oraz OB [25].

Draborg i wsp. oceniali grupę 45 chorych na TRU. Poziom FLC κ był podwyższony u 69% chorych na TRU, natomiast FLC λ u 44%. Stężenie sFLC istotnie korelował z wartością skali SLEDAI, mianem anty-dsDNA oraz stężeniem IgG i IgA. Podwyższony poziom FLC wiązał się także z obniżonym stężeniem składowej C4 dopełniacza oraz z podwyższonym stężeniem CRP [8].

Hrncir i wsp. w grupie 83 pacjentów z TRU stwierdzili także podwyższone stężenie FLC u pacjentów z TRU. Istotna korelacja występowała pomiędzy poziomem FLC a SLEDAI-2K oraz mianem przeciwciał przeciw nukleosomom [9].

Natomiast Chiche i wsp. przebadał 11 pacjentów chorych na TRU, którzy byli leczeni rytuksymabem. Przed leczeniem 70% chorych miało podwyższony poziom FLC, a po terapii stężenie FLC obniżyło się znacząco. Zarówno przed leczeniem jak i po nim stwierdzono istotną korelację między FLC a składową C3 dopełniacza. Według autorów FLC mogą być dobrym markerem odpowiedzi na leczenie rytuksymabem [6].

Pomimo podwyższonego stężenia FLC κ i λ u chorych na TRU zarówno w badaniach własnych, jak i w badaniach wymienionych wyżej autorów, stosunek stężeń FLC κ/λ mieścił się w granicach normy. Wskazuje to na poliklonalną aktywację limfocytów w TRU i pozwala odróżnić od gammapatii monoklonalnej w której stosunek ten jest zaburzony w wyniku dominacji jednego typu łańcucha lekkiego [13, 17].

Związek między poziomem FLC a aktywnością choroby można tłumaczyć silnym związkiem między nadmierną aktywacją limfocytów B a aktywnością choroby w TRU u ludzi [26], jak również na modelach mysich [27].

Łańcuchy lekkie oraz ciężkie są łączone podczas syntezy immunoglobulin przez limfocyty B, jednak normalnie występuje nadprodukcja łańcuchów lekkich w stosunku do ciężkich, a ich nadmiar jest uwalniany do krwiobiegu jako FLC [28]. Wysoki poziom FLC w TRU można interpretować jako odzwierciedlenie podwyższonej syntezy przeciwciał w tej chorobie, co jest spowodowane nadmierną aktywacją limfocytów B [5].

Jednak jak zauważyli Draborg i wsp. podwyższonemu poziomowi FLC towarzyszyło prawidłowe stężenie IgA, IgG i IgM. Jednocześnie stwierdzili istotną korelację między stężeniem FLC, jak też że IgA i IgG. FLC mają krótki okres półtrwania w krwiobiegu (2−6 godzin), natomiast immunoglobuliny od 5 do 25 dni. Prawdopodobnie FLC lepiej odzwierciedlają aktualną aktywację limfocytów B i produkcję immunoglobulin niż sam pomiar stężenia immunoglobulin. Daborg i wsp. stwierdzili także, że wartości skali SLEDAI nie korelują ze stężeniem immunoglobulin, natomiast korelują istotnie z poziomem FLC. Sugeruje to, iż pomiar stężenia FLC jest lepszym wskaźnikiem aktywności choroby w TRU niż pomiar stężenia immunoglobulin [8, 12].

Hopper i wsp. twierdzili także, że sekrecja immunoglobulin i FLC może być niezależnym procesem, co wskazuje, że limfocyty B są zdolne do wydzielania FLC niezależnie od produkcji przeciwciał [28].

Również w badaniach własnych stężenie IgA, IgG oraz IgM u większości chorych na TRU nie przekraczało górnej granicy normy. Także stwierdzono istotną korelację między stężeniem FLC κ, FLC λ, TFLC a poziomem IgA i IgG. Nie stwierdzono natomiast istotnej korelacji między stężeniem FLC a stężeniem IgM, podobnie jak w pracy Draborg i wsp. [8].

Jolly i wsp. również stwierdzili, że w grupie pacjentów z TRU stężenie FLC korelowało z poziomem IgG [25]. Także Chiche i wsp. zauważył, że stężenie FLC u chorych na TRU przed oraz po leczeniem rytuksymabem istotnie korelowało z poziomem IgG [6].

Wzrost poziomu FLC w TRU można tłumaczyć także rozregulowaniem lub niesprawnością procesu edycji receptora w TRU. Edycja receptora odnosi się do wtórnego przearanżowania genu łańcucha lekkiego immunoglobulin, w którym ciężki łańcuch łączy się z nowym lekkim łańcuchem, co próbuje wywołać tolerancję w autoreaktywnych limfocytach B. Uważa się, że receptor lub edycja łańcucha lekkiego jest podwyższona lub rozregulowana w TRU [5, 29, 30].

W badaniach własnych znacząco wyższe stężenie FLC κ, FLC λ oraz TFLC obserwowano u chorych z zapaleniem stawów i mięśni oraz objawami hematologicznymi.

W badaniach własnych stwierdzono istotną zależność stężenia FLC κ, FLC λ oraz TFLC od klinicznej i serologicznej aktywności choroby. Najwyższe stężenie parametrów badanych występowało w podgrupie pacjentów klinicznie i serologicznie aktywnych, a najniższe w podgrupie klinicznie i serologicznie nieaktywnych.

Również Aggarwal i wsp. zauważyli, że najwyższe stężenie sFLC występowało wśród pacjentów klinicznie i serologicznie aktywnych, a najniższe wśród klinicznie i serologicznie nieaktywnych [5].

Badania własne oraz badania przytoczonych wyżej autorów sugerują, że okresowe oznaczenia stężeń FLC κ i λ w surowicy mogą być pomocne w ocenie aktywności TRU w codziennej praktyce klinicznej.

WNIOSKI

1. U chorych na TRU stosunkowo często występuje istotne podwyższenie stężenia FLC κ i λ.

2. Istnieją istotne zależności między standardowymi klinicznymi i serologicznymi markerami aktywności TRU a stężeniem FLC κ i λ.

3. Stosunek stężeń FLC κ/λ u chorych na TRU pozostaje w granicach normy, co wskazuje na poliklonalny wzrost poziomu FLC.

4. Wzrost stężenia FLC κ i λ prognozuje ryzyko wystąpienia określonych fenotypów TRU (z zapaleniem stawów i mięśni, z objawami hematologicznymi).

5. Oznaczanie stężenia FLC κ i λ może być przydatne w praktyce klinicznej w okresowej ocenie aktywności TRU.

Piśmiennictwo

1. Kyttaris VC, Krishnan S, Tsokos GC. Systems biology in systemic lupus erythematosus: integrating genes, biology and immune function. Autoimmunity. 2006;39:705-709.

2. Gladman D.D., Ibenz D. Urowitz MB. Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000. J. Rheumatol. 2002;29:288-291.

3. Gordon C, Sutcliffe N, Skan J et al. Definition and treatment lupus flares measured by the BILAG index. Rheumatology. 2003;42:1372-1379.

4. Trendelenburg M. Antibodies against C1q in patients with systemic lupus erythematosus. Springer Semin. Immunopathol. 2005; 27: 276-285.

5. Aggarwal R, Sequeira W, Kokebie R et al. Serum free light chains as biomarkers for systemic lupus erythematosus disease activity. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(6):891-898.

6. Chiche L, Cournac JM, Mancini J et al. Normalization of serum-free light chains in patients with systemic lupus erythematosus upon rituximab treatment and correlation with biological disease activity. Clin Rheumatol. 2011;30(5):685-9.

7. Jolly M, Francis S, Aggarwal R et al. Serum free light chains, interferon-alpha, and interleukins in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2014;23(9):881-888.

8. Draborg AH, Lydolph MC, Westergaard M et al. Elevated Concentrations of Serum Immunoglobulin Free Light Chains in Systemic Lupus Erythematosus Patients in Relation to Disease Activity, Inflammatory Status, B Cell Activity and Epstein-Barr Virus Antibodies. PLoS One. 2015;10(9):e0138753.

9. Hrncir Z, Drahosova M, Soukup T, Toms J. Free light chains of immunoglobulins in serum as biomarkers of activity in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2013;72:A485-A486.

10. Gumółka I, Dryńska-Lichoń E, Basa J. Ocena przydatności oznaczania w surowicy krwi stężenia wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin w diagnostyce chorych z dyskrazjami plazmocytowymi. Ann Acad Med Siles. 2013;67(4):249–255.

11. Korpysz M, Malecha-Jędraszek A, Donica H. Blood serum free light chain concentration vs. Immunofixation results in patients with monoclonal gammapathy. Curr Issues Pharm Med Sci. 2012:25(4):430-433.

12. Nakano T, Matsui M, Inoue I et al. Free immunoglobulin light chain: its biology and implications in diseases. Clin Chim Acta. 2011;412(11-12):843-849.

13. Usnarska-Zubkiewicz L, Hołojda J, Kuliczkowski K. Wolne łańcuchy lekkie w surowicy – znaczenie diagnostyczne i prognostyczne w dyskrazjach plazmocytowych. Acta Haematol Pol. 2009;40(2):349-361.

14. Pratt G. The evolving use of serum free light chain assays in haematology. Br J Haematol. 2008;141(4):413-22.

15. van der Heijden M, Kraneveld A, Redegeld F. Free immunoglobulin light chains as target in the treatment of chronic inflammatory diseases. Eur J Pharmacol. 2006;533(1-3):319-326.

16. Katzmann JA, Clark RJ, Abraham RS et al. Serum reference intervals and diagnostic ranges for free kappa and free lambda immunoglobulin light chains: relative sensitivity for detection of monoclonal light chains. Clin Chem. 2002;48(9):1437-1444.

17. Jenner E. Serum free light chains in clinical laboratory diagnostics.Clin Chim Acta. 2014;427:15-20.

18. Erdem BK, Davran F, Yilmaz VT et al. The association of serum-free light-chain levels with markers of renal function. Ren Fail. 2015;37(6):1057-1060.

19. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):958-967.

20. Wilhelm TR, Magder LS, Petri M. Remission in systemic lupus erythematosus: durable remission is rare. Ann Rheum Dis. 2017;76:547-553.

21. Mosca M, Tani C, Aringer M et al. European League Against Rheumatism recommendations for monitoring patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice and in observational studies. Ann Rheum Dis. 2010;69:1269-1274.

22. Hopper JE, Sequeira W, Martellotto J et al. Clinical relapse in systemic lupus erythematosus: correlation with antecedent elevation of urinary free light-chain immunoglobulin. J Clin Immunol. 1989;9(4):338-50.

23. Hopper JE, Golbus J, Meyer C, Ferrer GA. Urine free light chains in SLE: clonal markers of B-cell activity and potential link to in vivo secreted Ig. J Clin Immunol. 2000;20(2):123-1237.

24. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT et al. Serum free light chains for monitoring multiple myeloma. Br J Haematol. 2004;126(3):348-354.

25. Jolly M, Aggarwal R, Francis S et al. Serum free light chains and disease activity in systemie lupus erythematosus. Hematol Rep. 2010;2(s2):45.

26. Sakane T, Suzuki N, Takada S et al. B cell hyperactivity and its relation to distinct clinical features and the degree of disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1988 ;31(1):80-87.

27. Dixon FJ. Murine lupus: a model for human autoimmunity. Arthritis Rheum 1985;28:1081-1088.

28. Hopper JE, Papagiannes E. Evidence by radioimmunoassay that mitogen-activated human blood mononuclear cells secrete significant amounts of light chain Ig unassociated with heavy chain. Cell Immunol 1986;101(1):122-1231.

29. Dorner T, Farner NL, Lipsky PE. Ig λ and heavy chain gene usage in early untreated systemic lupus erythematosus suggests intensive B cell stimulation. J Immunol 1999;163:1027-1036.

30. Dorner T, Foster SJ, Farner NL, Lipsky PE. Immunoglobulin κ chain receptor editing in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 1998;102:688-694.

Adres do korespondencji

Iwona Żychowska

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej

ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin

tel: 81 724 47 90

e-mail: izychowska@op.pl

Nadesłano: 29.11.2017

Zaakceptowano: 15.01.2018

Tabela I. Wybrane parametry oznaczane w grupie badanej.

Oznaczenia

Średnia ± SD

Mediana

(zakres)

Liczba wyników dodatnich

N (%)

anty-dsDNA (IU/ml)

206,08 ± 239,09

88,94

(10,0-800,0)

41 (48,81)

C3 (mg/dL)

102,54 ± 27,92

105,18

(34,07-166,42)

27 (32,14)

C4 (mg/dL)

14,22 ± ٦,٩٢

14,04

(4,0-31,71)

26 (30,95)

SLEDAI-2K

4,89 ± 4,76

4,0

(0,0-22,0)

β٢M (μg/ml)

3,02 ± 1,18

2,77

(1,51-8,65)

31

(36,9)

FLC κ (mg/L)

25,98 ± 15,6

22,62

(9,76-114,95)

60

(71,43)

FLC λ (mg/L)

21,15 ± 9,39

19,35

(6,37-57,09)

20

(23,81)

TFLC (mg/L)

47,13 ± ٢٣,٥٩

41,94

(16,83-163,35)

Ryc. 1. Zależność pomiędzy stężeniem FLC κ (mg/L) a mianem przeciwciał anty-dsDNA (IU/ml),
p=0,01; r=0,27.

Ryc. 2. Zależność pomiędzy stężeniem FLC κ (mg/L) a składową C3 dopełniacza (mg/dL), p<0,02; r= -0,25.

Ryc. 3. Zależność pomiędzy stężeniem FLC κ (mg/L) a składową C4 dopełniacza (mg/dL),
p<0,04; r= -0,22.

Ryc. 4. Zależność pomiędzy stężeniem FLC κ (mg/L) a aktywnością TRU mierzoną skalą SLEDAI-2K, p<0,009; r=0,28.

Ryc. 5. Zależność pomiędzy stężeniem FLC λ (mg/L) a mianem przeciwciał anty-dsDNA (IU/ml), p=0,001; r=0,35.

Ryc. 6. Zależność pomiędzy stężeniem FLC λ (mg/L)
a składową C3 dopełniacza
(mg/dL), p<0,004; r= -0,31.

Ryc. 7. Zależność pomiędzy stężeniem FLC λ (mg/L)
a składową C4 dopełniacza (mg/dL)
p<0,006; r= -0,3.

Ryc. 8. Zależność pomiędzy stężeniem FLC λ (mg/L)
a aktywnością TRU mierzoną skalą SLEDAI-2K, p<0,001; r=0,35.

Tabela II. Porównanie TFLC w grupie badanej 84 pacjentów w różnych manifestacjach klinicznych choroby.

Zmiany narządowe

Stężenie TFLC

mediana (zakres)

p

Zapalenie stawów i/lub mięśni

(+) n = 9

(-) n = 75

56,6 (25,0−158,0)

41,6 (16,8−163,4)

0,019

Nerkowe

(+) n = 11

(-) n = 73

44,3 (16,8−163,4)

41,9 (20,7−158,0)

NS

Hematologiczne

(+) n =12

(-) n = 72

57,4 (21,5−158,0)

41,2 (16,8−163,4)

0,025

Skórne i/lub śluzówkowe

(+), n = 31

(-), n =53

43,7 (21,5−163,4)

41,6 (16,8−87,4)

NS

Zapalenie błon surowiczych

(+), n = 2

(-), n = 82

64,6 (46,7−82,4)

41,9 (16,8−163,4)

NS

Neurologiczne

(+), n = 2

(-), n = 82

59,1 (30,9−87,4)

41,9 (16,8−163,4)

NS

Zapalenie naczyń

(+), n = 9

(-), n = 75

48,4 (24,0−97,5)

41,9 (16,8−163,4)

NS

Ryc. 9. Zależność pomiędzy stężeniem FLC κ a aktywnością kliniczną i serologiczną TRU.

Ryc. 10. Zależność pomiędzy stężeniem FLC λ a aktywnością kliniczną i serologiczną TRU.

Ryc. 11. Zależność pomiędzy stężeniem TFLC a aktywnością kliniczną i serologiczną TRU.