Systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome – diagnostic and therapeutic problems

Zbigniew Zdrojewski

KATEDRA I KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ I GERIATRII GDAŃSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO, GDAŃSK, POLSKA

Streszczenie

Rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego (APS) u chorych na toczeń rumieniowaty układowy (TRU) może być trudne i w związku z tym niedoszacowane. Jako regułę należy przyjąć oznaczanie przeciwciał przeciw fosfolipidowych (aPL) u każdego chorego na TRU. Rozpoznawalność APS w przyszłości, z pewnością poprawi wprowadzenie nowych kryteriów klasyfikacyjnych tego zespołu. Dotychczas obowiązujące zostały ustalone w 1998 roku w Sapporo, a następnie zmodyfikowane w 2006 roku w Sydney. Jawny zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać, gdy spełnione jest co najmniej jedno kryterium kliniczne i jedno laboratoryjne. W zmodyfikowanych kryteriach nie ujęto szeregu objawów klinicznych i laboratoryjnych. Zespół antyfosfolipidowy może być pierwotny (pAPS) lub wtórny (wAPS) skojarzony z różnymi schorzeniami autoimmunologicznymi, w tym z TRU. U około 40% chorych na TRU stwierdza się obecność aPL, natomiast mniej niż 40% z nich wykazuje incydenty zakrzepicy. Szacuje się jednak, że APS może rozwinąć się nawet u 50−70% chorych na TRU z obecnymi aPL w czasie 20-letniej obserwacji. Trudności w rozpoznaniu APS u chorych na TRU wynikają z tego, że szereg objawów typowych dla pierwotnego APS występuje również w kryteriach klasyfikacyjnych ACR/SLICC TRU. Pacjenci z TRU i APS/aPL mają zwiększone ryzyko powikłań neuropsychiatrycznych oraz częściej rozwijają przewlekłą niewydolność nerek. Zajęcie nerek w tym zespole jest dobrze zdefiniowane i charakteryzuje się zakrzepicą potencjalnie wszystkich naczyń nerki. Biopsja nerki jest obowiązkowa w celu przeprowadzenia diagnostyki różnicowej pomiędzy nefropatią toczniową i nefropatią związaną z APS (APSN). Konieczne jest aktywne poszukiwanie zmian typowych dla APSN w biopsji nerek. Częstość występowania APSN u chorych z SLE i aPL określana jest na 11,4% do 39,5%, natomiast w grupie pacjentów SLE-APS, u których wykonano biopsję, uszkodzenie nerek stwierdzano w 67−100%. Wczesne rozpoznanie APS jest kluczowe, gdyż obecność aPL nasila przebieg TRU, a właściwe leczenie zmniejsza śmiertelność i chorobowość tych chorych.

Abstract

Recognizing the antiphospholipid syndrome (APS) in patients with lupus (SLE) can be difficult and therefore underestimated. Detection of antiphospholipid antibodies (aPL) in each patient with SLE should be done as a rule. Introduction of the new classification criteria of this syndrome will certainly improve the recognition of APS in the future. The Sapporo APS classification criteria (1998) were replaced by the Sydney criteria in 2006. Based on the most recent criteria, classification with APS requires one clinical and one laboratory manifestation. The modified criteria do not include a number of clinical symptoms and laboratory test. Antiphospholipid syndrome can be primary (pAPS) or secondary (sAPS), connected with other autoimmune diseases, such as SLE. In approximately 40% of patients with SLE, aPL is present, while less than 40% of them have episodes of thrombosis. However, it is estimated that APS may develop in up to 50−70% of aPL-positive SLE patients during 20 years of follow-up. Difficulties in the diagnosis of APS in SLE patients result from the fact, that a number of symptoms typical of primary APS also occurs in the ACR/SLICC classification criteria for SLE. Patients with SLE and APS/aPL have an increased risk of neuropsychiatric complications and more often develop chronic kidney disease. Kidney involvement in this syndrome is well defined and is characterized by thrombosis, potentially in every kidney vessel. Renal biopsy is obligatory for differential diagnosis between lupus nephropathy and APS-associated nephropathy (APSN). It is necessary to actively search for changes typical of APSN in kidney biopsy. The incidence of APSN in patients with SLE and aPL is 11.4% to 39.5%, while in the SLE-APS group in which the biopsy was performed, renal damage was found in 67−100%. The diagnosis of APS is crucial because the presence of aPL exacerbates the course of SLE, and the appropriate treatment reduces the mortality and morbidity in these patients.

Wiad Lek 2018, 71, 1 cz. I, 40-46

WSTĘP

Zespół antyfosfolipidowy (APS − antiphospholipid syndrome) jest układową chorobą autoimmunizacyjną charakteryzującą się stanem nadkrzepliwości skojarzonym z zakrzepicą powstającą przy współudziale przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL − antiphospholipid antibodies) lub powikłaniami położniczymi ściśle zdefiniowanymi. Jest to najczęściej rozpoznawany nabyty defekt białek krwi skojarzony z zakrzepicą. Kryteria klasyfikacyjne jawnego APS zostały ustalone w 1998 roku w Sapporo, a następnie zmodyfikowane w 2006 roku w Sydney. Jawny zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać, gdy spełnione jest, co najmniej jedno kryterium kliniczne (zakrzepica naczyniowa, powikłanie położnicze) i jedno laboratoryjne (antykoagulant toczniowy, przeciwciała przeciwko kardiolipinie w klasie IgG lub IgM, przeciwciała przeciwko ß-2-GPI w klasie IgG lub IgM) [1].

W zmodyfikowanych kryteriach nie ujęto szeregu objawów klinicznych i innych przeciwciał poza wyżej wymienionymi. Do objawów tych należą: zapalenie stawów, zmiany zastawkowe w sercu, livedo reticularis i inne zmiany skórne, nefropatia towarzysząca aPL, małopłytkowość towarzysząca aPL, niedokrwistość autohemolityczna, zaburzenia w zakresie centralnego układu nerwowego, powikłania płucne i inne. W przypadku stwierdzania „seronegatywnego” APS dodatkowo należy sprawdzić obecność: przeciwciał przeciwko ß-2-GPI w klasie IgA, przeciwciał przeciwko protrombinie (anty PT), przeciwko kompleksowi fosfatydyloseryna / protrombina (anty PS/PT),
przeciwko aneksynie V, wimentynie
i innych [2].

Zespół antyfosfolipidowy może być pierwotny (pAPS) lub wtórny (wAPS) skojarzony z różnymi schorzeniami autoimmunologicznymi: toczniem rumieniowatym układowym (TRU), reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS), twardziną układową (TU) lub pierwotnym zespołem Sjögrena (PZS). Graham Hughes po raz pierwszy w 1983 roku opisał zespół antyfosfolipidowy u chorych z toczniem rumieniowatym układowym (TRU), którzy mieli obecne przeciwciała przeciwfosfolipidowe (aPL) i nawracającą zakrzepicę [3]. W badaniu ,,Euro-Phospholipid” 36,2% chorych miało APS związany z TRU, 5% z zespołem toczniopodobnym, 5,7% z innymi chorobami tkanki łącznej, natomiast w 53,1% przypadków występował pierwotny APS [4]. Częstość występowania pozaklasyfikacyjnych objawów w 10-letniej obserwacji 1000 chorych na TRU z towarzyszącym APS jest odmienna w porównaniu z chorymi na pierwotny APS: bóle stawów występowały odpowiednio – 31,3% vs. 8,1%, zapalenie stawów – 21,2% vs. 2,1%, livedo reticularis − 21,1% vs. 6,9%, padaczka – 6,8% vs. 1,2%, zakrzepica kłębuszków nerkowych − 3,0% vs. 0,2%, zawał mięśnia sercowego − 3,8% vs. 1,2%.

U około 40% chorych na TRU stwierdza się obecność aPL, natomiast mniej niż 40% z nich wykazuje incydenty zakrzepicy. Szacuje się jednak, że APS może rozwinąć się nawet u 50−70% chorych na TRU z obecnymi aPL w czasie 20-letniej obserwacji [5]. Tak jak na TRU, na APS częściej chorują kobiety (K:M; TRU 9:1; wAPS 7:1, pAPS 3.5:1). W obrazie klinicznym APS kobiety częściej wykazują cechy zapalenia stawów i livedo reticularis, podczas gdy mężczyźni częściej chorują na zawał mięśnia sercowego, padaczkę i zakrzepicę tętnic kończyn dolnych.

PATOGENEZA ZESPOŁU ANTYFOSFOLIPIDOWEGO

Mechanizm rozwoju zakrzepicy u chorych z obecnymi przeciwciałami przeciwfosfolipidowymi (aPL) nie jest do końca wyjaśniony. Bierze się pod uwagę wpływ aPL na:

– endogenny system antykoagulacyjny (zaburzenia aneksyny A5; zahamowanie funkcji białka C; zahamowanie antytrombiny);

– wiązanie i aktywację płytek krwi;

– interakcje z komórkami śródbłonka oraz indukowanie ekspresji molekuł adhezyjnych i czynników tkankowych;

– aktywację kaskady dopełniacza.

Ostatnio wykazano również, że aPL aktywują drogę sygnałową mTOR (mammalian target of rapamycin) w mózgu, nerkach i innych narządach. Poprzez zewnątrz- i wewnątrzkomórkową aktywację drogi kinazy 3-fosfoinozytolowej (PI3K) – AKT, droga mTOR reguluje wzrost komórek, ich proliferację i przeżycie, prowadząc do powstania waskulopatii [6]. Szczególną rolę w rozwoju waskulopatii naczyń nerki odgrywają przeciwciała przeciwko ß-2-GPI (a ß-2-GPI). ß-2-GPI składa się z 5 domen. Zwiększone ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowych wiąże się z połączeniem przeciwciał z domeną 1. Zachodzi wówczas zmiana konfiguracji ß-2-GPI, tj. powstaje konfiguracja „aktywna”, otwarta (fishook-like structure). Domena 1 jest eksponowana na krążące aPL. Wiązanie aPL z ß-2-GPI na komórkach śródbłonka, monocytach i płytkach krwi uruchamia drogę sygnałową [7]. Prolife racja komórek śródbłonka, synteza licznych czynników mitogennych , proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, wzmożona produkcja substancji macierzy i obrzęk podścieliska prowadzi do przerostu warstwy wewnętrznej naczynia i zwężenia jego światła [8].

Procesy infekcyjne i immunizacja u osób predysponowanych genetycznie są patogenetycznie związane z pojawieniem się aPL i wystąpieniem APS, w tym szczególnie ciężkiej postaci katastrofalnego APS (CAPS − catastrophic anntiphospholipid syndrome). Nadal nie jest jasne, dlaczego tylko niektóre osoby z obecnymi aPL w pewnych sytuacjach rozwijają objawy kliniczne APS. Hipoteza dwóch uderzeń próbuje wyjaśnić te wątpliwości. „Pierwsze uderzenie” to fenotyp prozakrzepowy. Wtórna przyczyna − „drugie uderzenie” − to najczęściej:

– odwodnienie;

– czynniki związane z trybem życia (palenie tytoniu, antykoncepcja hormonalna, dieta);

– długotrwałe podróże (zespół klasy ekonomicznej);

– przebywanie na dużych wysokościach;

– infekcje.

Obecnie szczególnie podkreśla się ważną rolę aktywacji układu dopełniacza w powstawaniu zakrzepicy, powikłaniach położniczych i mikroangiopatii zakrzepowej.

ROZPOZNANIE APS W PRZEBIEGU TRU

Pacjenci z TRU i APS/aPL mają zwiększone ryzyko powikłań neuropsychiatrycznych oraz częściej rozwijają przewlekłą niewydolność nerek. Wczesne rozpoznanie APS jest kluczowe, gdyż obecność aPL „zaostrza” przebieg TRU, a właściwe leczenie zmniejsza śmiertelność i chorobowość tych chorych.

Trudności w rozpoznaniu APS u chorych na TRU wynikają z tego, że szereg objawów typowych dla pierwotnego APS występuje również w kryteriach klasyfikacyjnych ACR/SLICC TRU. Należą do nich: białkomocz, nadciśnienie tętnicze, wysięk opłucnowy, tarcie opłucnowe, bóle stawowe, zmiany zastawkowe w sercu, drgawki, psychoza, upośledzenie pamięci, niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia i inne [5]. Ponadto obowiązujące dotychczas kryteria klasyfikacyjne APS z Sydney 2006 roku są poddawane krytycznej dyskusji i z pewnością ulegną wkrótce zmianie.

Podczas Kongresu EULAR w Madrycie w 2017 roku, Munther A. Khamashta poinformował, że trwają prace zespołu mającego za zadanie ustalenie nowych kryteriów klasyfikacyjnych APS. Silną rekomendację do tej klasyfikacji uzyskały: nefropatia APS i zmiany zastawkowe w sercu, a ponadto rekomenduje się również takie objawy jak: zakrzepicę żył powierzchownych, livedo reticularis, pląsawicę, podłużne zapalenie rdzenia kręgowego, seronegatywny APS. Natomiast rekomendacji nie uzyskały drgawki i migrena.

Zmiany w sercu występują w 30−80% przypadków chorych na APS. Stwierdzane są one w przezklatkowej echokardiografii nawet w klinicznej nieaktywnej chorobie z obecnymi przeciwciałami przeciwko dsDNA, kardiolipinie, ß-2-GPI i/lub obecnością antykoagulant toczniowego (LA) [9]. Zmiany te charakteryzują się pogrubieniem płatków zastawek (mitralnej, aortalnej) lub sterylnymi, włóknistymi wegetacjami (mogą być miejscem rozwoju IZW). Są one podobne u chorych na TRU i na APS. Waskulopatia drobnych naczyń prowadzi do rozwoju kardiomiopatii i zastoinowej niewydolności serca. Natomiast zakrzepica w tętnicach nasierdziowych wywołuje ostry zespół wieńcowy i inne postacie choroby niedokrwiennej serca [10].

Idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) jako pierwszy objaw występuje u 20% chorych na APS w późniejszym okresie może objawić się nawet w 30−40% przypadków. Najczęściej obserwuje się trombocytopenia >50 000/mm3 a średnia objętość płytki jest obniżona, co świadczy o ich aktywacji [11]. Należy pamiętać, że trombocytopenia nie zabezpiecza przed zakrzepicą. Znacznie rzadziej w APS obserwowana jest autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna.

Zmiany skórne w przebiegu APS mogą przybierać różną postać. Należą do nich: livedo reticularis (racemoza), która występuje w 25% przypadków i zlokalizowana jest głównie na kończynach dolnych i górnych oraz tułowiu, pseudozapalenie naczyń, acryocyanosis, powierzchowne zapalenie żył, martwicze owrzodzenie skóry, martwica palców [2].

Powikłania neurologiczne wynikają przede wszystkim ze zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (najczęściej udar niedokrwienny mózgu, TIA). Dotyczą one od 3% do 20% chorych na TRU i APS [12]. Obecnie proponuje się zaliczyć do kryteriów klasyfikacyjnych objawy wynikające z bezpośredniego wiązania aPL z komórkami nerwowymi (toksyczność), tj. pląsawicę i mielopatię. Występować mogą jednakże również inne objawy związane z toksycznością aPL: bóle głowy, migreny, zaburzenia widzenia [13], zespół podobny do stwardnienia rozsianego, zaburzenia poznawcze [14] i zaburzenia pamięci [15].

Ostateczne zróżnicowanie nefropatii APS i nefropatii toczniowej jest możliwe jedynie na podstawie biopsji nerek. Należy jednak zaznaczyć, że obowiązuje aktywne poszukiwanie zmian w biopsji nerek typowych dla nefropatii APS: cech mikroangiopatii zakrzepowej, hiperplazji włóknistej wewnętrznej warstwy naczynia z częściową lub całkowitą okluzją naczynia tętniczego, ogniskowego zaniku kory. W pracach retrospektywnych uszkodzenie nerek w pierwotnym APS określane jest na 2,9-9-10% przypadków [16]. W przypadku aktywnego poszukiwania zmian w nerkach typowych dla APS, ich występowanie określono żena 10−40% przypadków [17]. Inni badacze podają, że zmiany w nerkach w przebiegu pAPS i wAPS występują odpowiednio u 30% i 68% chorych. CAPS dotyczy 0,8% chorych z APS, natomiast nerki są zajęte w 71% [18].

TRUDNOŚCI W ROZPOZNAWANIU
„NERKOWEGO” APS

Rozbieżne doniesienia co do częstości wykrywanych zmian w nerkach u chorych na APS, są uwarunkowane licznymi ograniczeniami diagnostycznymi. Dotychczas objawy kliniczne uwzględnione w kryteriach klasyfikacyjnych APS nie obejmują zajęcia nerek. Choroba może przez długi okres manifestować się tylko umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym i/lub śladowym białkomoczem, co sprawia, że nie jest rozpoznawana we wczesnej fazie. W pierwotnym APS rzadko wykonuje się biopsję nerki z powodu skąpych objawów świadczących o zajęciu nerek i występujących zaburzeń krzepnięcia krwi. Ponadto w wielu sytuacjach klinicznych brakuje aktywnego poszukiwania przyczyn zmian w badaniu moczu (białkomoczu, erytrocyturii). Dotyczy to wszystkich chorób układowych tkanki łącznej, ponieważ często współistnieje choroba podstawowa i wtórny APS [19]. Pamiętać należy, że zmiany w nerkach mogą występować przejściowo i ogniskowo. Dlatego też zmiany zakrzepowe w naczyniach nerek mogą nie być udokumentowane biopsją nerki.

W celu poprawy wykrywalności „nerkowego” APS w każdym przypadku zwężenia tętnicy nerkowej (RAS), które przebiega z nadciśnieniem, powinno wykonać się badania przeciwciał aPL. Jeśli w biopsji nerki występuje mikroangiopatia zakrzepowa, to należy również każdorazowo oznaczyć aPL. Ponadto należy ściśle współpracować z patomorfologiem i dostarczyć mu pełną informację o przebiegu choroby. Natomiast, jak już wspomniano powyżej, kombinacja 2 lub 3 poniższych elementów, powinna dla patologa być wskazówką do podejrzenia wstępowania APS. Do tych objawów morfologicznych należą:

– mikroangiopatia zakrzepowa (TMA − thrombotic microangiopathy),

– hiperplazja włóknista wewnętrznej warstwy naczynia (FIH − fibrous intima hiperplasia) z częściową lub całkowitą okluzją naczynia tętniczego,

– ogniskowy zanik kory (FCA − focal cortical athrophy)

FIH wymaga różnicowania ze zmianami naczyniowymi w nerkach w przebiegu nadciśnienia złośliwego, układowej twardziny (kryza), rzucawki, natomiast TMA należy różnicować z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym (aHus − atypical hemolitico-uremic syndrome) i zakrzepową plamicą małopłytkową (TTP − thrombotic thrombocytopenic purpura) i innymi przyczynami [20].

POSTACIE KLINICZNE USZKODZENIA
NEREK W PRZEBIEGU PIERWOTNEGO
I WTÓRNEGO APS

W przebiegu APS może dochodzić do uszkodzenia każdego kalibru naczynia; od tętnicy nerkowej i jej głównych gałęzi, poprzez naczynia wewnątrznerkowe: międzypłatowe, łukowate, segmentalne, tętniczki doprowadzające, włośniczki kłębuszka nerkowego do żył nerkowych. Podstawową zmianą w tych wszystkich naczyniach jest zakrzepica, złogi fibrynogenu oraz przerost włóknisty warstwy wewnętrznej naczyń segmentalnych, łukowatych i tętniczek doprowadzających [21]. Inne patologie stwierdzane w miąższu nerek są zmianami wtórnymi do uprzednio wymienionych. Najważniejsze zmiany przedstawiono w tabeli I.

Nefropatia APS
(APSN, APS −
associated nephropathy)

Ta postać uszkodzenia nerek w przebiegu APS ma zróżnicowany przebieg kliniczny. Najczęściej występuje nadciśnienie tętnicze, niewielki białkomocz do białkomoczu nefrotycznego. Są to więc objawy wspólne dla nefropatii toczniowej i nefropatii APS. APSN może przebiegać z ostrą niewydolnością nerek (ONN) − wymagającą dializy lub z umiarkowanym uszkodzeniem czynności wydalniczej nerek z progresją do przewlekłej niewydolności nerek (PNN). Zakrzepica tętnic i tętniczek wewnątrznerkowych oraz kapilar pętli kłębuszka jest najbardziej charakterystycznym objawem.

Najlepiej poznanym obrazem APSN jest mikroangiopatia zakrzepowa (TMA − thrombotic microangiopathy), występująca w 20% APS [17]. W obrazie histologicznym obecna jest zakrzepica, złogi fibryny w kłębuszkach nerkowych, tętniczkach doprowadzających, tętniczkach płatowych, bez obecności kompleksów immunologicznych i nacieku komórek zapalnych, co zdecydowanie różnicuje APSN i nefropatię toczniową. Jako następstwo zakrzepicy mogą być obecne w miąższu nerki ogniska zawałowe. Rzadko we krwi obwodowej wykrywa się schistiocyty. Powyższy obraz przedstawia ostre uszkodzenie miąższu nerek, w którym uczestniczy zaktywowany układ dopełniacza [7]. Konsekwencją powtarzających się zakrzepic i rekanalizacji są nawarstwienia fibrynogenu na błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (GBM − glomerular basement membrane).

Przewlekłe zmiany w nefropatii APS charakteryzują się stwardnieniem naczyń w wyniku hiperplazji włóknistej warstwy wewnętrznej naczynia (FIH − fibrous intimal hyperplasia). W wyniku aktywacji drogi mTORC (mammalian Target of Rapamycine complex) dochodzi do proliferacji śródbłonka i miofibroblastów, syntezy białek macierzy i obrzęku podścieliska. Efektem tego jest zwężenie światła naczynia, przebudowa aż do całkowitego zamknięcia światła naczynia. Powoduje to niedokrwienie miąższu nerki, zmiany troficzne oraz włóknienie śródmiąższu. W nefropatii APS obserwuje się również ogniskową atrofię kory nerek (FCA − focal cortical atrophy). Następstwem retrakcji kapilar kłębuszka jest poszerzenie przestrzeni Bowmana i powstawanie pseudocyst. Ogniska FCA położone są podtorebkowo i mają często kształt stożka . Cewki są również zanikowe, wypełnione płynem bagatobiałkowym i eozynofilowymi wałeczkami (tubular thyroidization) [21]. Ostre i przewlekłe zmiany stwierdzane w kłębuszkach nerkowych przedstawiono w tabeli II.

NEFROPATIA APS U CHORYCH Z TOCZNIEM RUMIENIOWATYM UKŁADOWYM (SLE-APSN)

Częstość występowania APSN u chorych z SLE i aPL określana jest na 11,4% do 39,5% [22, 23], natomiast w grupie pacjentów SLE-APS, u których wykonano biopsję uszkodzenie nerek (APSN) wynosiła 67−100% [20, 23, 24]. Taktonidou i wsp. oceniają, że TMA występuje w 2/3 przypadkach SLE + APS i u 1/3 chorych SLE + aPL (23).

Szczególnie predysponowani do rozwoju nefropatii APS są pacjenci z obecnością antykoagulanta toczniowego (LA) i przeciwciał przeciw kardiolipinie w klasie IgG (IgG aCL). Inni badacze uważają, że obecność LA oraz przeciwciał przeciwko ß-2-GPI jest związana z występowaniem u 20−30% mikrozakrzepów w kłębuszkach nerkowych [25]. Sciascia S. i wsp. wykazali, że spośród 23 kombinacji aPL trzy pozytywne przeciwciała (LA + a ß-2-GPI + aPS/PT) mają najsilniejszą wartość predykcyjną w rozpoznawaniu powikłań zakrzepowych u chorych na TRU i APS [18]. W bioptatach nerki stwierdza się zarówno uszkodzenie ostre miąższu nerkowego (TMA), jak również zmiany przewlekłe (FIH), zanikowe i włóknienie śródmiąższu. Rutynowe oznaczanie aPL u chorych na SLE oraz wykonywanie biopsji nerki, jeśli pojawi się białkomocz i/lub erytrocyturia/wałeczki erytrocytarne, pozwalają na precyzyjne ustalenie rozpoznania (nefropatia toczniowa i/lub nefropatia APS), stratyfikację chorych i wybór właściwej terapii. Pamiętać bowiem należy, że objawy kliniczne nefropatii toczniowej (LN − lupus nephritis) i nefropatii APS są podobne, natomiast leczenie odmienne. Dlatego też trzeba aktywnie poszukiwać w biopsji nerek zmian świadczących o współistnieniu nefropatii toczniowej i APSN.

W badaniu ze Szpitala Karolinska w Sztokholmie przeanalizowano biopsje nerki wykonane u 112 pacjentów na SLE z zajęciem nerek (LN) , a ponadto u wszystkich pacjentów oznaczono aCL, LA i aß-2-GPI. Zmiany histologiczne (hPLN) typowe dla APSN wykryto u 16 pacjentów (14,3%). Ich obecność w biopsji nerki związana była z obecnością aCL i częstszym występowaniem HLA-DRB1*13. W grupie pacjentów hPLN częściej występowało nadciśnienie i wyższe było stężenie kreatyniny w sur. (116 vs. 75 µmol/l; p<0,0001) [26].

Dotychczasowe badania dotyczące wpływu aPL na przebieg choroby nerek u chorych na SLE (bez rozpoznanej APSN) są sprzeczne. W kohorcie ze Szpitala Klinicznego w Barcelonie nie wykazano różnic w występowaniu nadciśnienia tętniczego, zespołu nerczycowego pomiędzy grupami chorych z SLE i SLE+aPL, natomiast stężenie kreatyniny w surowicy było wyższe w grupie SLE+aPL w czasie wykonywania biopsji nerki i w okresie dalszej obserwacji [22].

W pracy pochodzącej ze Szpitala Karolinska w Sztokholmie oznaczono aPL w grupie SLE i SLE + LN. Ponadto prospektywnej obserwacji poddano 64 chorych na SLE + LN (52 klasa III/IV, 12 klasa V), średni czas obserwacji wynosił 11,3 roku. Analiza nie wykazała związku pomiędzy przebiegiem LN a obecnością IgG/IgM aCl lub aß-2-GPI lub LA. Poziom aPL był podobny u pacjentów z aktywnym LN i SLE bez LN. Po leczeniu indukcyjnym poziom IgG/IgM aPL obniżył się (p<0,005) u chorych odpowiadających na leczenie, natomiast pozostawał bez istotnych zmian u nieodpowiadających. Wykazano, wyższe stężenie kreatyniny w surowicy chorych na LN z IgG aPL w okresie ostrym choroby i po leczeniu indukcyjnym. W obserwacji odległej takiej zależności nie wykazano [27].

Broder A. i wsp. stwierdzili, że umiarkowany lub wysoki poziom aPL jest związany ze zwiększoną śmiertelnością chorych dializowanych, u których przyczyną krańcowej niewydolności nerek była nefropatia toczniowa. Takiej zależności nie wykazano u chorych z obecnością aPL+ bez LN. Autorzy wnioskują, że obecność aPL przyczynia się do krótszego przeżycia dializowanych chorych z nefropatią toczniową [28]. Przedstawione obserwacje wskazują, że obecność aPL zaostrza przebieg TRU. Pacjenci z TRU i APS/aPL mają krótsze przeżycie, zwiększone ryzyko powikłań neuropsychiatrycznych i częściej rozwijają przewlekłą niewydolność nerek.

Obecnie dyskutuje się nad rolą aß-2-GPI w klasie IgA w rozwoju dysfunkcji śródbłonka i przyśpieszonej miażdżycy u chorych dializowanych. Ponadto obecność tych przeciwciał wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wczesnej utraty graftu i wysokim ryzykiem opóźnionej funkcji przeszczepu [29]. Przyśpieszony rozwój miażdżycy u chorych na TRU/APS wynika m.in. z niekorzystnego wpływu aPL na funkcję mitochondrium i nasilania stresu oksydacyjnego [30].

PROFILAKTYKA I LECZENIE CHORYCH
NA TRU ORAZ Z APL/APS

Chorzy na TRU, u których obecne są również aPL mają zwiększone ryzyko zakrzepicy i wymagają pierwotnej profilaktyki. Oprócz ogólnie przyjętych zasad obejmujących eliminację czynników ryzyka zakrzepicy i miażdżycy stosowane są niskie dawki aspiryny (100 mg) i hydrochlorochina. Ostateczne postępowanie profilaktyczne powinno być uwarunkowane od stratyfikacji ryzyka zakrzepicy. W grupach wysokiego ryzyka zakrzepicy: przedłużającego się unieruchomienia i okresie okołooperacyjnym należy stosować heparynę niskocząsteczkową (LMWH) [5]. Osobnego postępowania wymagają kobiety w ciąży i okresie okołoporodowym [31].

We wtórnej profilaktyce zakrzepicy powszechnie stosowane są antagoniści witaminy K bez lub z niskimi dawkami aspiryny. W zależności od typu zakrzepicy: w przypadku żylnej zakrzepicy INR powinno być utrzymywane w zakresie 2,0−3,0, natomiast w tętniczej INR powinno powyżej 3,0 [5].

W przypadku nietolerancji heparyny niskocząsteczkowej ma zastosowanie Fondaparynuks. Bezpośrednio działające na układ krzepnięcia doustne leki przeciwkrzepliwe (DOAC) powinny być zarezerwowane dla chorych z udowodnioną alergią na aVK lub złą kontrolą antykoagulacji. Badanie RAPS wykazało porównywalną skuteczność przeciwkrzepliwą rywaroksabanu i warfaryny [32]. Badanie ASTRO-APS również potwierdza przydatność w profilaktyce wtórnej APS apiksabanu [33]. Do czasu ukończenia kolejnych prób klinicznych DOAC mają ograniczone zastosowanie w prewencji wtórnej zakrzepicy w APS [34]. W niektórych sytuacjach klinicznych konieczne jest zastosowanie plazmaferezy [35] i terapii rytuksymabem [36].

Chorzy na TRU z aPL powinni prowadzić zdrowy tryb życia, wykazywać umiarkowaną aktywność fizyczną. Zalecane jest przyjmowanie kwasów Omega-3, wyrównanie niedoborów Wit. D, przyjmowanie statyn. Autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych pozostaje nadal w sferze terapii eksperymentalnej [37].

Katastrofalny APS wymaga skojarzonego leczenia (przeciwkrzepliwego, immunosupresyjnego, plazmaferezy, dożylnych immunoglobulin) [38]. W nawrotowej zakrzepicy po transplantacji nerki stosowany był ekulizumab – przeciwciało monoklonalne wiążące składową C5 dopełniacza. Nawrót TMA w nerce przeszczepionej z udziałem układu dopełniacza, wymaga profilaktyki i intensywnego leczenia: profilaktycznej wymiany osocza, heparyny po 6 h od zabiegu, ewentualnie leczenia ekulizumabem, po miesiącu należy powrócić do leków doustnych. W przewlekłej immunosupresji po przeszczepieniu nerki, korzystne działanie w zapobieganiu rozwojowi waskulopatii wykazuje sirolimus – inhibitor mTOR.

Obecnie w każdym przypadku TMA leczeniem pierwszego rzutu jest terapeutyczna wymiana osocza i efektywna antykoagulacja. Podawanie ekulizumabu można rozważyć w „terapii ratunkowej” [38].

Pomimo braku randomizowanych badań, europejskie towarzystwa naukowe EULAR/EDTA-ERA zalecają stosowanie u chorych z SLE-APS: hydrochlorochinę (HCQ), leki przeciwpłytkowe i przeciwkrzepliwe oraz immunosupresję. W przypadkach opornych: dożylne immunoglobuliny, plazmaferezę i rytuksymab [7, 39].

PODSUMOWANIE

Rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego u chorych na toczeń rumieniowaty układowy może być trudne i w związku z tym niedoszacowane. Jako regułę należy przyjąć oznaczanie przeciwciał przeciw fosfolipidowych u każdego chorego na TRU. Rozpoznawalność APS z pewnością poprawi wprowadzenie nowych kryteriów klasyfikacyjnych tego zespołu. Nerki są głównym organem zajętym w pAPS i wAPS (target organ). Zajęcie nerek w tym zespole jest dobrze zdefiniowane i charakteryzuje się zakrzepicą potencjalnie wszystkich naczyń nerki. Biopsja nerki jest obowiązkowa w celu przeprowadzenia diagnostyki różnicowej pomiędzy nefropatią toczniową a APSN. Konieczne jest aktywne poszukiwanie zmian typowych dla APSN w biopsji nerek. Obecność LA i/lub aPL u chorych na TRU pogarsza ich rokowanie i jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu.

Zalecane jest stosowanie hydroksychlorochiny u pacjentów z SLE i aPL nawet bez obecności APS. Niskie dawki aspiryny są użyteczne u pacjentów z wysokim ryzykiem zakrzepicy (np. obecnością trzech aPL). Podstawowym postępowaniem terapeutycznym w APS jest stosowanie warfaryny przez długi czas. W przypadkach opornych i nawracających APS należy stosować terapię skojarzoną (rescue therapies): immunoglobuliny i.v., metylprednizolon i.v., rytuksymab, ewentualnie ekulizumab.

Piśmiennictwo

1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4:295-306.

2. Cervera R, Piette JC, Font JI et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum. 2002;46:1019-27.

3. Hughes GRV. Hughes syndrome/APS. 30 years on, what have we learnt? Lupus 2014;23:400-406.

4. Cervera R, Serrano R, Pons-Estel G.J et al. Morbidity and mortality in antiphospholid syndrome during 10-years period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis. 2015;74:1011-1018.

5. Pons-Estel GJ, Andreoli L, Scanzi F et al. The antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus. J Autoim. 2017;70:10-20.

6. Canaud G, Bienaime F, Tabarin F et al. Inhibition of the mTORC pathway in the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2014;371:303-312.

7. Bienaime F, Legendre C, Terzi F, Canaud G. Antiphospholipid syndrome and kidney disease. Kidney Int. 2017;91:34-44.

8. Canaud G, Legendre C, Terzi F. AKT/mTORC pathway in antiphospholipid-related vasculopathy: a new player in the game. Lupus 2015;24:227-230.

9. Mohammed AG, Alghamdi AA, Al-Hoomod IA. Echocardiographic findings in asymptomatic systemic lupus erythematosus patients. Clin. Rheumatol. 2017;36:563-568.

10. Pardos-Gea J, Cortes-Hernandes J, Castr-Marrero J et al. Antibodies to types I and IV collagen and heart valve disease in systemic lupus erythematosus/antiphospholipid syndrome. Clin Rheumatol. 2017;36:1401-1406.

11. Lood Ch, Tyden H, Gullstrand B et al. Decreased platelet size is associated with platelet activation and anti-phospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2017;56:408-416.

12. De Amorim LCD, Maia FM, Rodrigues CEM. Stroke in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome: risk factors, clinical manifestations, neuroimaging and treatment. Lupus 2017;26:529-536.

13. Sharma AK, Sitaula S, Thapa P et al. Systemic lupus erythematosus with antiphospholipid syndrome presenting as seizure disorder and retinopathy. JIOM. 2014;36:83-87.

14. Coin MA, Vilar-Lopez R, Peralta-Ramirez I et al. The role of antiphospholipid antibodies in the cognitive deficits of patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2015;24:875-879.

15. Negrini S, Pappalardo F, Murdaca G et al. The antiphospholipid syndrome: from pathophysiology to treatment. Clin Exp Med. 2017;17:257-267

16. Sinico RA, Cavazzana I, Nuzzo M et al. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome: Retrospective analysis of 160 patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1211-1217.

17. Pons-Estel GJ, Cervera R. Renal involvement in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2014;16:397-403.

18. Sciascia S, Murru V, Sanna G et al. Clinical accuracy for diagnosis of antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus: evaluation of 23 possible combination of antiphospholipid antibody specificities. J Thromb Haemost. 2012;10:2512-2518.

19. Sciascia S, Boldovino S, Schreiber K et al. Antiphospholipid syndrome and the kidney. Sem Nephrol. 2015;35:478-486.

20. Cervera R, Tektonidou MG, Espinosa G et al. Task force on catastrophic antiphospholipid syndrome (APS) and non-criteria APS manifestation (I): catastrophic APS, APS nephropathy and heart valve lesions. Lupus 2011;20:165-173.

21. Marcantoni C, Emmanuele C, Scolari F. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome. J Nephrol. 2016;29:507-515.

22. Silvarino R, Sant F, Espinosa G et al. Nephropathy associated with antiphospholipid antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2011;20:721-729.

23. Taktonidou MG, Sotsiou F, Nakopoulou L et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in patients with systemic lupus erythematodes and antiphospholipid antibodies: prevalence, clinical association and long-term outcome. Arthritis Rheum. 2004;50:2569-2579.

24. Rosa RF, Ugolini-Lopes MR, Zeinad-Valim AK et al. Difficult clinical situation in the antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2015;17:17-29.

25. Erre GL, Bsimcu L, Faedda R et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy (APSN) in patients with lupus nephritis: retrospective clinical and renal pathology study. Rheumatol. Int. 2014; 34: 535-541.

26. Gerhardsson J., Sundelin B., Zickert A. et al. Histological antiphospholipid-associated nephropathy versus lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus: an observational cross-sectional study with longitudinal follow-up. Arthritis Res Ther 2015;17:109-117.

27. Parodis I, Arnaud L, Gerhardsson J et al. Antiphospholipid antibodies in lupus nephritis. PLOS ONE 2016;11 (6):e0158076.

28. Broder A, Mowrey W, Kim M et al. Association between antiphospholipid antibodies and all-cause mortality among end-stage renal disease patients with and without SLE: a retrospective cohort study. Rheumatology 2016;55:817-825.

29. Canaud G, Bienaime F, Noel LH et al. Severe vascular lesions and poor functional outcome in kidney transplant recipients with lupus anticoagulant. Am J Transplant. 2010;10:2051-2060.

30. Lopez-Pedrera Ch, Barbarroja N, Jimenez-Gomez Y et al. Oxidative stress in the pathogenesis of atherothrombosis associated with anti-phospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus: new therapeutic approaches. Rheumatology 2016;55: 2096-2108.

31. Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N et al. EULAR recommendations for women’s health and management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patents with systemic erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2017;76:476-485.

32. Cohen H, Dore CJ, Hunt BJ et al. Rivaroxaban in antiphospholipid syndrome (RAPS) protocol: a prospective, randomized controlled phase II/III clnicaltril of rivaroxaban versus warfarin in patients with thrombitic antiphospholipid syndrome, with or without SLE.

33. Woller SC, Stevens SC, Kaplam DA et al. Apixaban for the secondary prevention of thrombosis among [atients with antiphospholipid syndrome: study rational and disgn (ASTRO-APS). Clin Appl Thromb Hemost. 2016;22(3):239-247

34. Rosseguier AS, Poeira B, Rieu V et al. Direct oral anticoagulants: an alternative treatment for thrombotic antiphospholipid syndrome? Lupus. 2017;26(12):1297-1303

35. Kronbichler A, Brezina B, Quintana LF et al. Efficacy of plasma exchange and immunoadsorption in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome: A systematic review. Autoimmun Rev. 2017;15:38-49.

36. Wang ChR, Liu MF. Rituximab usage in systemic lupus erythematosus-associated antiphospholipid syndrome: A single-center experience. Semin Arthritis Rheum. 2016;46:102-108.

37. Leone A, Radin M, Almarzooqi AM et al. Autologous stem cell transplantation in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome: A systematic review. Autoimmun Rev. 2017;16:469-477.

38. Berman H. Rituximab used in the catastrophic antiphospholipid syndrome: descriptive analysis of the CAPS Registry patients reciving rituximab. Autoimmun Rev. 2013;76:10-20.

39. Erkan D, Vega J, Ramon G et al. A pilot open-label phase II trial of rituximab for non-criteria manifestation of phospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 2013;65:464-471.

Adres do korespondencji

Zbigniew Zdrojewski

Katedra i Klinika Chrób Wewn., Chorób Tkanki Łącznej i Geriatrii

ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk

e-mail: zzdroj@gumed.edu.pl

Nadesłano: 29.11.2017

Zaakceptowano: 15.01.2018

Tabela I. Zajęcie nerek w zespole antyfosfolipidowym [13].

Uszkodzenie naczyń

Objawy kliniczne

Zwężenie tętnicy nerkowej (pnia lub głównych rozgałęzień)

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe (ciężkie)

Zakrzepica/okluzja/stenoza

Zawał nerki (niemy, bolesny, krwiomocz)

Nerkowa mikroangiopatia zakrzepowa (złogi fibryny w kapilarach kłębuszka nerkowego, tt. doprowadzających, tt. międzypłatowych)

Nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek (ostra, umiarkowana do ciężkiej), białkomocz (umiarkowany do nerczycowego)

Włóknisty przerost warstwy wewnętrznej naczyń: tt. międzypłatowych; tt. łukowatych nerki, włóknista i włóknisto-komórkowa zakrzepica tętnic i tętniczek; arterioskleroza (atrofia kory)

Umiarkowany białkomocz, przewlekła niewydolność nerek

Zakrzepica żył nerkowych (jedo- lub obustronna)

Zespół nerczycowy; niewydolność nerek (jeśli obustronnie)

Tabela II. Główne zmiany w kłębuszku nerkowym w przebiegu nefropatii APS.

Uszkodzenia ostre

Uszkodzenia przewlekłe

Ekspansja mezangium

Mezangioliza

Zapadnięcie kapilar kłębuszka nerkowego

Pofałdowanie błony podstawnej kłębuszków nerkowych

Podwójne okonturowanie i interpozycja mezangium

Przezierne depozyty podnabłonkowe

Zakrzepy w pętlach naczyniowych kłębuszka

Zawały w korze nerkowej (zakrzepy, krwawienia)

Pogrubienie błony podstawnej kłębuszków nerkowych

Zanikające komórki (atrofia)

Retrakcja pętli naczyniowych kłębuszka nerkowego

Poszerzenie przestrzeni Bowmana „pseudocysty”

Niedokrwienna atrofia

Segmentalne i globalne szkliwienie kłębuszków nerkowych