Rheumatoid arthritis as a connective tissue disease

Bożena Targońska-Stępniak

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Dostępne dane wskazują, że podstawą rozwoju seropozytywnego RZS jest systemowa reakcja autoimmunologiczna, skierowana przeciwko wielu własnym peptydom/białkom, które zostały przekształcone przez określone rodzaje potranslacyjnej modyfikacji. Rozwój i przebieg procesu autoimmunizacyjnego mogą ułatwiać niespecyficzne procesy zapalne zlokalizowane pozastawowo, na przykład w błonach śluzowych jamy ustnej lub układu oddechowego. Choroba rozwija się u osób predysponowanych genetycznie, pod wpływem różnorodnych czynników środowiskowych, umożliwiających uruchomienie procesu autoimmunizacyjnego, a następnie zapalnego. Szczególną rolę w patogenezie RZS odgrywa palenie tytoniu. Charakterystycznym objawem RZS jest zapalnie bony maziowej wielu symetrycznych stawów obwodowych, prowadzące do nieodwracalnego uszkodzenia struktur stawowych i w konsekwencji do niepełnosprawności chorych. Jednak proces zapalny ma charakter układowy, ogólnoustrojowy, dlatego oprócz zapalenia stawów mogą pojawiać się objawy pozastawowe, narządowe lub systemowe, które są niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Objawy pozastawowe związane są z wysoką aktywnością zapalną i immunologiczną RZS. Występują u chorych z najcięższym przebiegiem RZS i przyczyniają się do istotnego skrócenia czasu życia, najczęściej w związku z postępującą miażdżycą i powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Systemowe zahamowanie nieprawidłowej aktywności układu immunologicznego jest podstawą skutecznego leczenia RZS. Obecnie wykorzystywane leki modyfikujące przebieg choroby wpływają na funkcjonowanie różnych elementów układu immunologicznego, w tym limfocytów B i T oraz głównych cytokin odpowiedzialnych za proces autoimmunizacji i zapalenia.

Abstract

The available data indicate that seropositive rheumatoid arthritis (RA) develops as a result of systemic, autoimmune reaction directed against a range of „self” peptides/proteins that have undergone specific forms of post-translational modification. The development and progress of autoimmunity may be triggered by non-specific, local inflammatory processes outside the joints, for example in the oral or respiratory mucous membrane. The disease occurs in genetically susceptible individuals under the influence of environmental risk factors that promote autoimmunity and consequently the inflammatory process. Smoking is particularly linked with RA pathogenesis. Synovitis of multiple, symmetrical, peripheral joints is the most typical feature of RA which results in irreversible damage to joints structure and as a consequence in disability of patients. However, the inflammatory process in the course of RA has a systemic, constitutional nature. Therefore, extra-articular symptoms with internal organ involvement may occur additionally to synovitis, what is an unfavorable prognostic factor. Extra-articular manifestations of RA are associated with the high disease activity both inflammatory and immunological. They occur in patients with severe form of the disease and contribute to a significant lifespan reduction. This is usually associated with progressive atherosclerosis and cardiovascular complications. The systemic inhibition of an abnormal immune system activity is the mainstay of the effective RA treatment. The currently used disease modifying antirheumatic drugs affect the activity and function of different constituents of the immune system, including B and T lymphocytes and the main pro-inflammatory cytokines, and contribute to autoimmune and inflammatory processes.

Wiad Lek 2018, 71, 1 cz. I, 47-51

WSTĘP

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą autoimmunizacyjną, charakteryzującą się symetrycznym zapaleniem stawów obwodowych, które prowadzi do nieodwracalnych zmian destrukcyjnych stawów. W przebiegu choroby mogą występować objawy pozastawowe, związane z aktywnym procesem zapalnym toczącym się w różnych tkankach i narządach. Podstawą rozwoju RZS jest proces autoimmunizacyjny, który znacząco wyprzedza początek objawów klinicznych choroby.

PROCES AUTOIMMUNIZACYJNY
POPRZEDZAJĄCY ROZWÓJ RZS

Obecnie szeroko akceptowana jest koncepcja przedłużonego stanu systemowej autoimmunizacji, który wyprzedza pojawienie się objawów klinicznych RZS [1]. U przeważającej większości chorych na RZS wykrywane są przeciwciała skierowane przeciwko potranslacyjnie zmodyfikowanym białkom/peptydom zawierającym składowe cytrulinowane (ACPA − anti-citrullinated protein/peptide antibodies), karbamylowane (ACarPA − anti-carbamylated protein antibodies) bądź acetylowane (AAPA − anti-acetylated peptide antibodies) oraz/lub przeciwciała przeciwko fragmentowi stałemu (Fc) immunoglobuliny G (IgG), znane jako czynnik reumatoidalny (RF − rheumatoid factor). Wykazanie obecności tych przeciwciał u osób zdrowych ma istotne znaczenie rokownicze, gdyż oznacza wysokie ryzyko rozwoju RZS w przyszłości. Seropozytywność, określana jako obecność tych przeciwciał w surowicy chorych, jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, związanym z cięższym przebiegiem RZS w porównaniu do chorych seronegatywnych. Na podstawie badań retrospektywnych stwierdzono, że seropozytywność obserwuje się nawet na kilkanaście lat przed pierwszymi objawami choroby u około połowy osób, u których w kolejnych latach rozwija się RZS [2]. Dane te dowodzą obecności stanu systemowej, ogólnoustrojowej autoimmunizacji, która jest jednym z pierwszych etapów choroby i wyprzedza na wiele lat rozwój objawów klinicznych RZS. W okresie bezobjawowej autoimmunizacji dochodzi do przełamania tolerancji immunologicznej, czego efektem jest odpowiedź immunologiczna na potranslacyjnie zmienione antygeny [3]. Obserwuje się narastanie miana ACPA, gdy zbliża się jawny klinicznie początek zapalenia stawów, bez narastanie ich stężenia w późniejszym okresie. Natomiast RF pojawia się później i nieco rzadziej niż ACPA, jednak częstość występowania RF u chorych na RZS wzrasta wraz z czasem trwania choroby [3].

W grupie osób, u których rozwinął się RZS, w porównaniu do osób zdrowych wykazano w okresie przedobjawowym choroby istotnie zwiększoną ekspresję prozapalnych cytokin i chemokin w surowicy krwi [4]. W grupie osób z artralgią podejrzewaną o progresję w kierunku RZS, w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI − magnetic resonance imaging) stwierdzono objawy sublinicznego zapalenia stawów [5]. Pomimo że w badaniu histopatologicznym w okresie przedobjawowym RZS nie wykazano typowych cech zapalenia błony maziowej (synovitis), wstępne obserwacje wskazują na obecność niewielkich nacieków komórek T, poprzedzających objawy zapalenia stawów [6]. Dane te dowodzą aktywacji układu immunologicznego także na poziomie stawowym, jeszcze w okresie przedklinicznym choroby, wraz z procesem systemowej autoimmunizacji.

CZYNNIKI RYZYKA ROZWOJU RZS
JAKO CHOROBY OGÓLNOUSTROJOWEJ

Do rozwoju RZS dochodzi w wyniku złożonego oddziaływania pomiędzy czynnikami genetycznymi i epigenetycznymi oraz środowiskowymi, co prowadzi do uruchomienia procesu autoimmunizacji [1]. Ocenia się, że w około 65% podatność na RZS jest dziedziczona, znanych jest ponad 100 loci genów predysponujących do rozwoju choroby [3]. Najlepiej poznana jest zależność pomiędzy występowaniem RZS a cząsteczką HLA-DRB1. Różne allele HLA-DRB1 związane z rozwojem choroby posiadają taką samą, powtarzającą się sekwencję aminokwasów, którą określono jako „wspólny epitop” (SE − shared epitope). Obecność alleli SE może mieć wpływ na przebieg procesu prezentacji antygenu komórkom T zarówno CD4+, jak CD8+ oraz zwiększa ryzyko rozwoju choroby ACPA-pozytywnej. Dane te wskazują na istotną rolę alleli SE w przekształceniu stanu ACPA-pozytywności do rozwoju klinicznie objawowego RZS [1].

W populacjach z północnej części Europy potwierdzono występowanie alleli o znaczeniu protekcyjnym w odniesieniu do RZS. Stwierdzono, że obecność HLA-DRB1*13 przeciwdziała rozwojowi ACPA-pozytywnego RZS, ale nie działała ochronnie w stosunku do wytwarzania ACPA u ludzi zdrowych. Prawdopodobnie obecność HLA-DRB1*13 wpływa na pobudzenie w grasicy procesu usuwania populacji komórek T reagujących krzyżowo z autoantygenami i antygenami drobnoustrojów [7]. Ochronne działanie przeciwko rozwojowi RZS wykazano także dla HLA-DRB1*03, *07 i *11 [8].

Jednakże ostateczny rozwój objawów klinicznych RZS jest uzależniony od dodatkowego, patogennego wpływu czynników środowiskowych, niezależnych od dziedziczenia, których oddziaływanie na organizm podatny genetycznie może ostatecznie indukować autoimmunizację [8]. Rozważa się istnienie interakcji pomiędzy allelami SE i czynnikami środowiskowymi.

Palenie tytoniu jest uznawane za istotny środowiskowy czynnik ryzyka RZS. U chorych na seropozytywny RZS potwierdzono silny związek pomiędzy allelami SE i paleniem papierosów [1, 3]. Palenie tytoniu poprzez nasilenie ekspresji enzymu peptydylargininowej deiminazy (PAD2), indukuje proces cytrulinacji w błonie śluzowej dróg oddechowych, co powoduje powstawanie cytrulinowanych autoantygenów [9]. Uznaje się, że utrata tolerancji na „własne” peptydy, które uległy potranslacyjnej modyfikacji (cytrulinacji, karbamylacji, acetylacji) może być jednym z mechanizmów patogenetycznych prowadzących do rozwoju RZS.

Badania z ostatnich lat wskazują, że tkanki okołozębowe mogą być miejscem inicjowania autoimmunizacji prowadzącej do RZS. Prawdopodobnie za indukowanie procesu autoimmunologicznego jest odpowiedzialny patogen okołozębowy Porhyromonas gingivalis, posiadający enzym PAD, co umożliwia cytrulinację białek. W zmienionych zapalnie tkankach przyzębia stwierdza się podwyższoną aktywność PAD i obecność białek cytrulinowanych, wykrywa się przeciwciała antycytrulinowe. Ponadto stwierdzono, że mikrobiom jamy ustnej chorych na RZS różni się od mikrobiomu ludzi zdrowych, co może mieć znaczenie dla rozwoju albo być konsekwencją choroby [1].

Prawdopodobny jest również wpływ na rozwój RZS hormonów płciowych, szczególnie w powiązaniu z powikłaniami ciąży (stan przedrzucawkowy), wczesną menopauza (przed 40. rokiem życia), zwiększone jest ryzyko rozwoju choroby w roku po urodzeniu dziecka.

Bierze się również pod uwagę możliwy związek pomiędzy ryzykiem rozwoju RZS oraz czynnikami środowiskowych, takimi jak: spożywanie kwasów tłuszczowych omega-3 pochodzących z ryb, konsumpcja alkoholu, kawy i herbaty, jednak dane na ten temat nie są spójne. Sugerowanymi czynnikami ryzyka są także: otyłość, spożywanie napojów słodzonych (poprzez indukowanie otyłości, insulinooporności i zapalenia), częste infekcje (ujawnienie klinicznie objawowej choroby), choroba autoimmunizacyjna tarczycy [3].

Istnieją także inne hipotezy dotyczące patogenezy RZS. W procesie prowadzącym do rozwoju choroby mogą mieć znaczenie [1, 8]:

– nieprawidłowa flora jelitowa (dysbioza), która wywołuje naruszenie równowagi pomiędzy cytokinami pro- i przeciwzapalnymi; mikrobiota jelitowa różni się u chorych na RZS w porównaniu do osób zdrowych, jest mniej zróżnicowana, z ekspansją bakterii z rodzaju Actinobacteria; terapia probiotykami może być związana ze zmniejszeniem stężenia cytokin prozapalnych

– upośledzenie funkcjonowania autonomicznych mechanizmów przeciwzapalnych; przed początkiem objawów klinicznych choroby u osób predysponowanych do RZS opisano przyśpieszenie spoczynkowej częstości akcji serca; wykazano, że stymulacja nerwu błędnego u ludzi powodowała obniżenie stężenia cytokin [czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α), interleukiny 1β (IL-1β), IL-6]; zmniejszenie aktywności układu przywspółczulnego może predysponować do rozwoju RZS

– uraz fizyczny jako czynnik ułatwiający rozwój wczesnych objawów stawowych.

PRZEKSZTAŁCENIE SYSTEMOWEJ
AUTOIMMUNIZACJI DO OBJAWOWEGO
KLINICZNIE RZS

Przedstawione dane wskazują, że różne mechanizmy patogenetyczne działające poza tkankami stawowymi mogą odpowiadać za rozwój przedklinicznej, systemowej autoimmunizacji. Rozwój klinicznie jawnej choroby następuje w wyniku działania dodatkowych czynników, powodujących skierowanie procesu autoimmunizacyjnego przeciwko strukturom stawowym.

Wykazano, że takie same antygeny docelowe występują w błonie maziowej stawów i błonach śluzowych, w których doszło do złamania tolerancji immunologicznej, dlatego przeciwciała skierowane przeciwko zmodyfikowanym antygenom śluzówkowym mogą reagować krzyżowo z peptydami maziówki, wywołując zapalenie stawów. Może występować również zjawisko rozszerzania się epitopu, gdy utrata tolerancji na jeden autoantygen w błonie śluzowej może prowadzić do powstawania przeciwciał przeciwko nieco innym antygenom w maziówce stawowej. Kompleksy immunologiczne zawierające cytrulinowane antygeny mają tendencję do odkładania się w błonie maziowej stawów, wywołując stymulację makrofagów i produkcję cytokin prozapalnych [1].

OBJAWY OGÓLNOUSTROJOWE
I POZASTAWOWE W PRZEBIEGU RZS

Proces zapalny w przebiegu RZS dotyczy przede wszystkim błony maziowej stawów (synovitis), jednak wiele tkanek i narządów poza stawami jest również objętych zapaleniem, szczególnie u chorych z dużą aktywnością i ciężkim przebiegiem choroby, czego konsekwencją może być istotne skrócenia czasu życia, w porównaniu z chorymi bez objawów pozastawowych. Obecność objawów ogólnoustrojowych i pozastawowych jest związana z obecnością przeciwciał (RF, ACPA) w wysokich mianach oraz podwyższonym stężeniem cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1, IL-6) i parametrów zapalnych (OB, CRP) [10-11]. Według różnych danych z obserwacji klinicznych, w trakcie całego przebiegu RZS objawy pozastawowe występują u 18−40% chorych, w tym ciężkie (związane ze zwiększoną chorobowością i ryzykiem śmierci) u 1,5−21,5%. Mogą rozwijać się na każdym etapie choroby, nawet we wczesnym jej okresie [11]. Objawy pozastawowe dotyczą układu mięśniowo-szkieletowego (np. kości, mięśnie) lub tkanek i narządów wewnętrznych (skóra, oczy, płuca, serce, nerki, naczynia krwionośne, gruczoły ślinowe, centralny i obwodowy układ nerwowy, krwiotwórczy).

Czynnikami ryzyka systemowych i pozastawowych objawów RZS są: wiek, palenie tytoniu, obecność HLA-DRB1, przeciwciał [RF, ACPA lub przeciwjądrowych (ANA − antinuclear antibodies)], wysokie wartości parametrów zapalnych (OB, CRP). Niekorzystny wpływ palenia tytoniu może być związany z wpływem na układ immunologiczny (np. indukowanie powstawania ACPA) lub z niedotlenieniem śródbłonka naczyniowego, a w konsekwencji zapalnym uszkodzeniem naczyń. Chorzy na RZS z objawami pozastawowymi charakteryzują się zwiększoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych (SN), w porównaniu do chorych bez tych objawów [11].

Objawy systemowe

Objawy systemowe, o charakterze ogólnoustrojowym obejmują: ogólne osłabienie, uczucie zmęczenia, wyczerpania, brak apetytu i utratę masy ciała, gorączkę lub stan podgorączkowy. Objawy te mogą wyprzedzać na kilka miesięcy objawy kliniczne choroby, a zależą od narastającego stężenia cytokin prozapalnych.

Osteoporoza

Osteoporoza jest związana z uogólnionym procesem zapalnym, indukowanym przez cytokiny (TNF-α, IL-1), a także z leczeniem glukokortykosteroidami (GKS) i unieruchomieniem.

Niedokrwistość chorób przewlekłych

Niedokrwistość chorób przewlekłych (normocytowa, hipochromiczna) występuje u wielu chorych na RZS i koreluje z aktywnością choroby, parametrami zapalnymi i stężeniem cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1, IL-6). Jednym z czynników odpowiedzialnych za rozwój niedokrwistości jest hepcydyna, peptyd syntetyzowany głównie w hepatocytach, którego produkcja jest stymulowana przez IL-6 w przebiegu aktywnego zapalenia. Hepcydyna powoduje zatrzymanie żelaza w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego i nabłonku jelitowym, hamując jego wykorzystanie w procesie erytropoezy, czego efektem jest niedokrwistość [10].

Objawy skórne

Wśród objawów skórnych najczęstszym są guzki reumatoidalne, obecne u około 30% chorych, częściej w przypakach seropozytywnego RZS (90% chorych). Występują nie tylko w tkance podskórnej w miejscach powtarzającego się nacisku, ale także w narządach wewnętrznych (np. płuca , opłucna, osierdzie, błona maziowa). W guzkach reumatoidalnych stwierdza się wysokie stężenia TNF-α, IL-1, kompleksy immunologiczne zawierające RF-IgM [11].

Zapalenie naczyń

W przebiegu RZS może rozwinąć się zapalenie naczyń (vasculitis), wywołując u około 90% chorych zmiany skórne (ogniskowe niedokrwienie skóry palców, wybroczyny, głębokie owrzodzenia), u około 40% uszkodzenie obwodowego układu nerwowego (neuropatia czuciowa − mononeuritis multiplex), a także zmiany w centralnym układzie nerwowym (CUN), sercu, płucach, nerkach, przewodzie pokarmowym, narządzie wzroku. W badaniu histopatologicznym w tkankach stwierdza się cechy martwiczego zapalenia małych naczyń. W narządowych zmianach pozastawowych występują nacieki komórkowe z limfocytów, histiocytów i makrofagów, które mogą tworzyć grudkowe ziarniniaki [11].

Zajęcie płuc

Zajęcie płuc w przebiegu RZS obserwuje się u 5−10% chorych, obraz kliniczny jest heterogenny, pod postacią śródmiąższowej choroby płuc (ChŚP), zapalenia oskrzelików (bronchiolitis), guzków reumatoidalnych, zapalenia opłucnej, zapalenia naczyń płucnych. Płucne objawy pozastawowe rzadko wywołują objawy jawne klinicznie, natomiast tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT − high resolution computed tomography) potwierdza cechy ChŚP u około 50% chorych na RZS, spośród których tylko 10% ma istotne klinicznie objawy [11].

Choroby układu
sercowo-naczyniowego (SN)

Choroby układu sercowo-naczyniowego (SN) są główną przyczyną zwiększonej zachorowalności i śmiertelności chorych na RZS, czego nie można uzasadnić tylko poprzez wpływ tradycyjnych czynników ryzyka SN. U wielu chorych na RZS stwierdza się cechy przedwczesnej, przyspieszonej miażdżycy, związanej z przewlekłym procesem zapalnym lub zapaleniem naczyń [11]. Jednym z czynników związanych z zapalnym uszkodzeniem naczyń jest IL-6 [10]. Wszystkie struktury serca mogą być zajęte procesem zapalnym w przebiegu RZS (zapalenie osierdzia, mięśnia sercowego, wsierdzia, zapalenie naczyń wieńcowych i aorty). Objawowe zapalenie osierdzia występuje u 1−4% chorych na RZS, podczas gdy zmiany echokardiograficzne lub histopatologiczne podczas autopsji są opisywane u 30−50% chorych.

Objawy neurologiczne

Objawy neurologiczne są rzadkie (około 1% chorych), dotyczą zarówno obwodowego, jak centralnego układu nerwowego. Powstają w wyniku zmian demielinizacyjnych lub niedokrwiennych w przebiegu zapalenia naczyń, ze złogami kompleksów immunologicznych, które dotyczą naczyń odżywiających nerwy (vasa vasorum). Mononeuritis multiplex jest jednym z najczęstszych objawów neurologicznych, występuje jako późny manifestacja w przebiegu ciężkiego, seropozytywnego RZS. Zajęcie układu nerwowego w postaci zespołu cieśni kanału nadgarstka lub mielopatii szyjnej w związku z podwichnięciem stawu obrotowo-szczytowego występuje często u chorych z długotrwałym przebiegiem choroby, jako efekt aktywnego miejscowo synovitis [11]. Zapalenie naczyń CUN jest niezwykle rzadkim objawem w przebiegu RZS. Objawy wskazujące na to powikłanie obejmują: bóle głowy, drgawki, objawy neuropsychiatryczne, nawracające, ogniskowe deficyty neurologiczne. Rozpoznanie opiera się na wynikach MRI oraz angiografii MR, które wykazują odcinkowe zwężenie naczyń i typowe zmiany dla vasculitis [11]. W jednym z badań oceniających zmiany w układzie nerwowym u chorych na RZS, cechy neuropatii obwodowej stwierdzono w badaniu elektrofizjologicznym u 62%, w tym mononeuritis multiplex u 85%, przewlekłą, zapalną polineuropatię demielinizacyjną u 14% oraz zespół cieśni kanału nadgarstka u 10% chorych. Najczęściej była to neuropatia aksonalna o przebiegu subklinicznym, bez związku z czasem trwania i aktywnością RZS, obecnością przeciwciał, nadżerek czy deformacji stawów, bez związku ze stosowanym leczeniem modyfikującym przebieg choroby (LMPCh) lub GKS [12].

Zmiany w narządzie wzroku

Zmiany w narządzie wzroku w przebiegu RZS występują u około 27% chorych i obejmują najczęściej wtórny zespół Sjögrena oraz zapalenie nadtwardówki (episcleritis), a także zapalenie twardówki (scleritis), rogówki (keratitis) i retinopatię. Najcięższą postacią zapalenia twardówki jest martwicze przednie zapalenie twardówki (perforująca malacja twardówki − scleromalacia perfornas), które występuje najczęściej u starszych kobiet, z długotrwałym, seropozytywnym RZS. Charakteryzuje się brakiem bólu i niezmienionym widzeniem. W wyniku zamknięcia naczyń objętych zapaleniem oraz odkładania się kompleksów immunologicznych, dochodzi do martwicy i perforacji twardówki, odsłaniając leżącą pod nią naczyniówkę.

zajęciE nerek

Najczęstszą postacią zajęcia nerek w przebiegu RZS jest kłębuszkowe zapalenie nerek (gównie mezangialne), dotyczy około 60% chorych z objawami nerkowymi. Obserwuje się również amyloidozę wtórną, najczęściej w przypadku długotrwałego RZS, nie reagującego na leczenie oraz rzadko śródmiąższowe zapalenie nerek [11].

LECZENIE RZS JAKO CHOROBY UKŁADOWEJ

Ogromny postęp w leczeniu RZS dokonał się dzięki wprowadzeniu terapii wpływających na funkcjonowanie różnych elementów układu immunologicznego, w tym limfocytów B i T oraz głównych cytokin odpowiedzialnych za proces autoimmunizacji i zapalenia. Takie działanie wykazują leki modyfikujące przebieg choroby o działaniu immunosupresyjnym, które są lekami pierwszego wyboru w terapii RZS (metotreksat, leflunomid). Obecnie dostępne są też leki biologiczne, hamujące działanie TNF-α (leki anty-TNF), a także lek hamujący działanie IL-6 (przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6), lek hamujący aktywację limfocytów T (blokuje kostymulację niezbędną do aktywacji limfocytów T, normalizuje czynność limfocytów T), lek zmniejszający populację komórek B we krwi obwodowej i błonie maziowej stawów (skierowany przeciwko cząsteczce CD20 na powierzchni limfocytów B) [13−14]. Kolejną grupą leków są małe cząsteczki, których celem działania są wewnątrzkomórkowe kinazy, odgrywające istotną rolę w przebiegu procesów nie tylko nowotworowych, ale także zapalnych i autoimmunologicznych, spośród których do leczenia RZS zostały zaakceptowane dwa inhibitory Jak-kinazy [15].

Prowadzenie procesu terapeutycznego u chorych na RZS powinno uwzględniać również obecność objawów pozastawowych, wpływających istotnie na rokowanie. Konieczna jest wczesna profilaktyka lub leczenie chorób układu sercowo-naczyniowego, które często przebiegają bezobjawowo bądź nietypowo. Objawy zajęcia narządów wewnętrznych wymagają intensyfikacji leczenia modyfikującego przebieg choroby.

WNIOSKI

1. Podstawą rozwoju RZS, jako choroby ogólnoustrojowej, jest systemowa reakcja autoimmunizacyjna, skierowana przeciwko własnym antygenom

2. Choroba rozwija się u osób predysponowanych genetycznie, pod wpływem różnorodnych czynników środowiskowych, umożliwiających zapoczątkowanie procesu autoimmunizacyjnego i zapalnego

3. Manifestacje pozastawowe są objawem procesu zapalnego w różnych narządów i świadczą o wysokiej aktywności choroby oraz jej systemowym charakterze, są związane ze skróceniem czasu życia chorych

4. Podstawowym celem leczenia RZS jest remisja, jako efekt systemowego zahamowania nieprawidłowej aktywności układu immunologicznego.

Piśmiennictwo

1. Tracy ABuckley CDRaza K. Semin Immunopathol.  Pre-symptomatic autoimmunity in rheumatoid arthritis: when does the disease start? Semin Immunopathol 2017;39:423-435.

2. Nielen MMvan Schaardenburg DReesink HW et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum 2004;50:380-386.

3. van Beers-Tas MHTurk SAvan Schaardenburg D. How does established rheumatoid arthritis develop, and are there possibilities for prevention? Best Pract Res Clin Rheumatol 2015;29:527-42.

4. Kokkonen HSöderström IRocklöv J et al. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:383-391.

5. van Steenbergen HWvan Nies JAHuizinga TW et al. Characterising arthralgia in the preclinical phase of rheumatoid arthritis using MRI. Ann Rheum Dis 2015;74:1225-1232.

6. de Hair MJvan de Sande MGRamwadhdoebe TH et al. Features of the synovium of individuals at risk of developing rheumatoid arthritis: implications for understanding preclinical rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2014;66:513-22.

7. van Heemst J, Hensvold AH, Jiang X et al. Protective effect of HLA-DRB1*13 alleles during specific phases in the development of ACPA-positive RA. Ann Rheum Dis 2016;75:1891-1898

8. Angelotti FParma ACafaro G et al. One year in review 2017: pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2017;35:368-378.

9. Makrygiannakis D, Hermansson M, Ulfgren AK et al. Smoking increases peptidylarginine deiminase 2 enzyme expression in human lungs and increases citrullination in BAL cells. Ann Rheum Dis 2008;67:1488-92

10. Moreland LWCurtis JR. Systemic nonarticular manifestations of rheumatoid arthritis: focus on inflammatory mechanisms. Semin Arthritis Rheum 2009;39:132-43.

11. Prete MRacanelli VDigiglio L et al. Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis: An update. Autoimmun Rev. 2011;11:123-31.

12. Agarwal VSingh RWiclaf et al. A clinical, electrophysiological, and pathological study of neuropathy in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2008;27:841-844.

13. Liu D, Yuan N, Yu G et al. Can rheumatoid arthritis ever cease to exist: a review of various therapeutic modalities to maintain drug-free remission? Am J Transl Res 2017;9:3758-3775.

14. Kucharz EJ. Jak porównać leki biologiczne stosowane w reumatologii? Reumatologia 2014;52:112-119.

15. Mócsai A, Kovács L, Gergely P. What is the future of targeted therapy in rheumatology: biologics or small molecules? BMC Med. 2014;12:43

Adres do korespondencji

Bożena Targońska-Stępniak

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej

ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin

tel.: 81-7244790

e-mail: bozena.stepniak@umlub.pl

Nadesłano: 29.11.2017

Zaakceptowano: 15.01.2018