Malnutrition and obesity among patients with rheumatoid arthritis and chronic inflammatory process

Teresa Małecka-Massalska1,2, Aleksandra Majdan1,3

1KATEDRA I ZAKŁAD FIZJOLOGII CZŁOWIEKA, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE – STUDIA DOKTORANCKIE, LUBLIN, POLSKA

2ODDZIAŁ REUMATOLOGICZNY, SPZOZ RADZYŃ PODLASKI, POLSKA

3KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Przewlekły stan zapalny w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) w wyniku zmian metabolicznych ma duży wpływ na skład ciała u chorych. Ze względu na ubytek masy komórkowej nawet u dwóch trzecich pacjentów z RZS może wystąpić niedożywienie, włącznie z najwyższym stopniem − kacheksją. U pacjentów z niedożywieniem w przebiegu RZS całkowita masa ciała nie obniża się, zaś utrata masy tkanki mięśniowej jest częściowo kompensowana przez wzrost poziomu tkanki tłuszczowej. Nadmiar trzewnej i znajdującej się w okolicy tułowia tkanki tłuszczowej jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za zwiększenie częstości występowania oporności na insulinę i zespołu metabolicznego u tych chorych. Z drugiej strony, wyższy poziom trzewnej tkanki tłuszczowej w RZS jest związany z obniżonym poziomem adiponektyny (ADN) i ograniczeniem procesu destrukcji stawów, który z kolei wpływa na niższy stopień upośledzenia czynnościowego. Wszystkie wymienione czynniki sprawiają, że pomiar BMI jest nieadekwatnym wskaźnikiem składu ciała u chorych na RZS. Pomimo to, w praktyce klinicznej niska wartość BMI w RZS może być wykorzystana do wykrycia szczególnie wrażliwej podgrupy pacjentów, którzy wymagają dodatkowego leczenia. Proces leczenia chorych na RZS ze średnimi wartościami BMI jest prawdopodobnie prowadzony właściwie, ale chorzy mogą cierpieć na niedożywienie. Otyli pacjenci z RZS mogą, ale nie muszą, charakteryzować się lepszymi prognozami dla czynności stawów; powinni być jednak tak samo traktowani pod względem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, jak osoby otyłe w populacji ogólnej. Niezależnie od stanu zapalnego, wpływ na skład ciała ma złożona sieć powiązanych ze sobą czynników, takich jak: aktywność fizyczna, odżywianie czy leczenie glikokortykosteroidami.

Abstract

Chronic inflammatory status in patients with rheumatoid arthritis (RA) due to metabolic changes has an effect on body composition. Up to two thirds of patients may be affected by the loss of body cell mass and, thereby, malnutrition including its most severe form – cachexia. Among patients with RA and malnutrition, the total body weight is not reduced and the muscle loss is partially compensated by an increase in body fat. The excess of visceral and trunk adipose tissue is the main factor of increased prevalence of insulin resistance and metabolic syndrome in RA patients. On the other hand, an increased level of abdominal obesity in RA patients is related to the decreased concentration of adiponectin and reduced joint damage, which determines the reduced level of functional impairment. This is the reason why body mass index (BMI) is especially inadequate indicator of body composition in RA patients.

In clinical practice, even though BMI is an inadequate body composition indicator, low BMI values in RA patients can be used to detect a particularly fragile sub-set of patients that deserve particular attention. RA patients with BMI intermediate values probably have good control of the disease but they can nonetheless be malnourished. Obese RA patients may or may not have better articular prognosis but should be subjected to the same degree of attention regarding cardiovascular risk factors as obese subjects in the general population.

Irrespective of the inflammatory process, body composition is the result of a complex network of interconnected factors, like physical activity, nutritional intake and chronic corticosteroid treatment.

Wiad Lek 2018, 71, 1 cz. I, 52-58

WSTĘP

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, układową chorobą zapalną wywołującą nieodwracalne zmiany destrukcyjne w stawach, prowadzące niejednokrotnie do niepełnosprawności. Z drugiej strony, w przebiegu RZS występują zmiany pozastawowe, obejmujące szczególnie układ sercowo-naczyniowy, którym poświęca się w ostatnich latach coraz więcej uwagi [1]. Wyżej wymienione zmiany występujące u chorych na RZS wiążą się ze zmianami składu ciała (SC). Szacuje się, że nawet u dwóch trzecich chorych na RZS może dochodzić do ubytku komórkowej masy ciała (BCM – body cell mass), która może prowadzić do niedożywienia (w tym kacheksji). Sama definicja kacheksji nie jest dokładnie sprecyzowana. Terminy: niedożywienie (malnutrition) oraz kacheksja w piśmiennictwie często są używane zamiennie [2]. Uważa się, że kacheksja jest najwyższym stopniem niedożywienia. Zjawisko to zostało rozpoznane przez Pageta w 1873 r. i było przypisywane przez długi czas neurologicznym skutkom działania choroby. We wczesnych latach 90. XX wieku Roubenoff i wsp., uwzględniając częstość występowania tej choroby, zaproponowali termin „kacheksja reumatoidalna” (rheumatoid cachexia) i po raz pierwszy zidentyfikowali związek między procesem zapalnym w przebiegu RZS a zmianami w SC [3].

SC jest pojęciem, które odnosi się do rozróżnienia przedziałów ciała, zwłaszcza masy tkanki tłuszczowej (FM − fat mass) i masy tkanki beztłuszczowej (FFM − fat free mass), przy czym ta ostatnia uwzględnia ilość wody w organizmie, masę kości i BCM. SC jest odzwierciedleniem wzajemnego oddziaływania czynników genetycznych i środowiskowych, takich jak odżywianie i aktywność fizyczna. Z tego powodu SC wykazuje dużą zmienność populacji ogólnej. Co więcej, SC wykazuje zróżnicowanie w różnych stanach patologicznych i istnieją dowody na to, że przewlekłe choroby autoimmunologiczne czy autozapalne, takie jak RZS, mogą powodować istotne zmiany tego parametru.

Wśród badaczy toczy się od dawna ożywiona dyskusja dotycząca form i definicji niedożywienia. W debacie przewijają się trzy jednostki chorobowe: niedożywienie, kacheksja oraz sarkopenia.

NIEDOŻYWIENIE I KACHEKSJA
U CHORYCH NA RZS

Europejskie Towarzystwo Żywienia Pozajelitowego i Dojelitowego (ESPEN − The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) od wielu lat postuluje definicję niedożywienia jako „stan wynikający z braku wchłaniania lub spożywania substancji żywieniowych, prowadzący do zmiany składu ciała i do upośledzenia fizycznej i mentalnej funkcji organizmu oraz wpływający niekorzystnie na wynik leczenia choroby podstawowej” [4]. W piśmiennictwie istnieje wiele definicji niedożywienia i brak konsensusu co do jednej obowiązującej [5]. Niedożywienie jest najczęściej wynikiem połączenia nadmiernego lub niewystarczającego odżywienia i aktywności zapalnej. Aktualnie trwa debata na temat pierwotnej przyczyny niedożywienia – czy jest nią stan zapalny, czy niewystarczające odżywienie. Na obszarach endemicznego niedożywienia prawdopodobne jest, że działają równocześnie dwa czynniki, takie jak zakażenie i niewystarczające odżywienie, wzmacniając się nawzajem. Wpływ aktywności zapalnej wyjaśnia, dlaczego w wielu „wskaźnikach ryzyka żywieniowego” zaproponowanych w ciągu ostatnich 30 lat uwzględniane są zarówno dane antropometryczne, jak i parametry stanu zapalanego, co pozwala na lepsze przewidywanie ryzyka powikłań i pogorszenia jakości życia niż w przypadku wykorzystania jedynie antropometrii [6].

Pogląd, że zmniejszenie BCM może wynikać z połączenia niedożywienia i aktywności zapalnej doprowadził do prób włączenia do definicji niedożywienia także kwestii metabolizmu. Pomimo braku zgody co do definicji niedożywienia, przyjmuje się, że kacheksja i sarkopenia należą do zespołów niedożywienia. Patofizjologia obu tych stanów składa się z kombinacji różnego stopnia aktywności zapalnej i zaburzenia równowagi substancji odżywczych (bilans ujemny), zmieniającej się z czasem [4].

Kacheksja jest wywoływana przez kataboliczny wpływ stanu zapalnego związanego chorobą i zachwianą równowagą substancji odżywczych spowodowaną między innymi anoreksją. Generalnie zarówno FFM, jak również FM zmniejszają swój rozmiar i funkcję [4].

W sarkopenii zmniejsza się przede wszystkim FFM w wyniku trwającego przez całe życie katabolicznego wpływu stresu oksydacyjnego związanego z życiem codziennym (odżywienie, światło słoneczne, zatrucie środowiska, zużycie tkanek i narządów itd.) [4]. Z zasady organizm adekwatnie reaguje na te obciążenia, ale przeciwzapalna remodelująca faza procesu zapalnego nigdy nie prowadzi do całkowitego wyzdrowienia. Wyjaśnia to nie tylko powolne zużywanie się mięśni, ale także osłabienie ich struktury i funkcji. U osób do 30. roku życia wpływom tym można przeciwdziałać poprzez trening i zdrowy styl życia, ale w okresie późniejszym dochodzi do powolnej deterioracji tkanki beztłuszczowej, co w długim czasie prowadzi do osłabienia organizmu. Sytuację pogarsza także brak aktywności fizycznej, choroby towarzyszące, niezdrowy styl życia i wpływ genów.

Wskaźnik masy ciała
(BMI) u chorych na RZS

W praktyce klinicznej i epidemiologicznej prawidłowa masa ciała, nadwaga i otyłość są klasyfikowane na podstawie wskaźnika masy ciała (BMI − body mass index −tzn. masy ciała w kilogramach podzielonej przez kwadrat wysokości w metrach). Badania epidemiologiczne wskazują najniższe wskaźniki zachorowalności i śmiertelności u osób z BMI między 19 a 25 kg/m2 [7]. Jednakże BMI nie jest cechą biologiczną, ale obliczoną wartością, która niejednoznacznie odzwierciedla stan odżywienia i metabolizmu. Istnieją dowody, że osoby o prawidłowej masie ciała, z małą ilością tkanki podskórnej, ale zwiększoną ilością wisceralnej tkanki tłuszczowej mogą charakteryzować się insulinoopornością i cechować się większym ryzykiem sercowo-metabolicznym. Ponadto około 30% otyłych osób ma korzystny profil metaboliczny, tzn. brak powikłań metabolicznych, stanu zapalnego, dyslipidemii i nadciśnienia tętniczego [8]. W porównaniu z pacjentami z otyłością z wysokim ryzykiem sercowo-metabolicznym, osoby te cechuje niższy stopień stłuszczenia wątroby i odkładanie się tkanki tłuszczowej w mięśniach szkieletowych. To wskazuje na potrzebę stosowania lepszego sposobu opisywania wielowymiarowych fenotypów, które dostarczą użytecznych informacji na temat stanów fizjologicznych i patologicznych. SC stanowi lepszy wskaźnik wyżej wymienionych stanów. Istnieje związek między SC, zachorowalnością i śmiertelnością – zwłaszcza niska masa tkanki beztłuszczowej (LBM − lean body mass) w połączeniu z wysoką wartością FM są związane z większą zachorowalnością i dłuższym czasem pobytu w szpitalu [9].

W RZS aktywacja układu immunologicznego jest procesem wysoce energochłonnym [10], indukującym hipermetaboliczny stan kataboliczny ze zwiększonym spoczynkowym zapotrzebowaniem energetycznym (REE − Resting Energy Expenditure) [3], który wydaje się być bezpośrednio związany wytwarzaniem cytokin. Konsekwencją jest utrata BCM prowadząca do powstania stanu kachektycznego. Kacheksja reumatoidalna jest związana z niską biodostępnością insulino-podobnego czynnika wzrostu (IGF − insulin-like growth factor), ale inaczej niż w sarkopenii związanej z procesem starzenia, nie zależy od obniżonego poziomu testosteronu czy produkcji hormonu wzrostu [11].

W przypadku większości pacjentów z niedożywieniem w przebiegu RZS, zwłaszcza jeśli spożycie pokarmów jest prawidłowe, całkowita masa ciała nie obniża się, a utrata masy tkanki mięśniowej jest częściowo kompensowana przez wzrost ilości tkanki tłuszczowej. konsekwencji masa ciała nie zmienia się, ale względny poziom LBM jest niższy, a tkanki tłuszczowej wyższy u chorych na RZS niż u osób zdrowych. To sprawia, że pomiar BMI jest szczególnie nieadekwatnym wskaźnikiem SC w przebiegu RZS. Aby uwzględnić tę zwiększoną ilość tkanki tłuszczowej, zaproponowano zmniejszenie progów BMI dla nadwagi i otyłości w RZS odpowiednio do 23 i 28 kg/m2 [12].

Ponieważ u chorych na RZS skład ciała nie jest rutynowo oceniany, niedożywienie (w tym kacheksja) zwykle pozostaje niezdiagnozowane i nieleczone. Kacheksja reumatoidalna jest związana z ciężką postacią RZS i poważnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, tym z wyższym stężeniem cholesterolu całkowitego i LDL we krwi oraz wyższą częstością występowania nadciśnienia tętniczego i zespołu metabolicznego [13]. W kacheksji reumatoidalnej obciążenie ryzykiem sercowo-naczyniowym związane jest bardziej ze zwiększoną proporcją brzusznej tkanki tłuszczowej niż z obniżeniem masy tkanki tłuszczowej [13]. Potencjalny udział kacheksji reumatoidalnej w zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych wymaga dalszego badania. Kacheksja reumatoidalna rozwija się wcześnie w RZS, a metotreksat i inhibitory TNF-α mogą zatrzymać jej rozwój, ale nie są stanie przywrócić organizmu do stanu sprzed jej wystąpienia [14]. Jednakże badania Metsios i wsp. [15] nie wykazały żadnych istotnych zmian w składzie ciała (REE i FFM oznaczane przy pomocy analizy impedancji bioelektrycznej) po 12 tygodniach leczenia inhibitorem TNF-α (najczęściej stosowanym lekiem w tym celu w przytoczonym badaniu był infliksymab).

W przeciwieństwie do kacheksji reumatoidalnej, wyniszczenie lub klasyczna kacheksja utratą zarówno LBM, jak i tłuszczowej, zwykle występujące u pacjentów nowotworowych, rzadziej występują w przebiegu RZS. W tym przypadku można spodziewać się zmniejszenia BMI, co jest związane nie tylko z poważną chorobą, ale także ze zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z RZS [16]. Co ciekawe, badaniach wykazano, że nadmiar tkanki tłuszczowej, paradoksalnie, był związany ze zmniejszeniem lub brakiem zmian w ogólnej śmiertelności sercowo-naczyniowej w RZS [16].

BMI jest również niewłaściwym wyznacznikiem utraty LBM: w badaniu kliniczno-kontrolnym, z wykorzystaniem wskaźnika BMI nie wykryto kacheksji reumatoidalnej według wskazań badania DEXA (dual-energy x-ray absorptiometry) u 26% kobiet i 21% mężczyzn [17]. W grupie chorych z umiarkowanie aktywną postacią choroby 44% kobiet z prawidłowym BMI miało niski wskaźnik beztłuszczowej masy ciała (FFMI − fat free mass index), podczas gdy 40% kobiet i 75% mężczyzn w prawidłowym zakresie BMI wykazywało wysoki lub bardzo wysoki wskaźnik tłuszczowej masy ciała (FMI − fat mass index) [18]. Pomimo tych ograniczeń, uważa się, że chorzy na RZS z BMI <18,5 są najbardziej narażeni na zaburzenia sercowo-naczyniowe [19] i charakteryzują się agresywnym przebiegiem choroby z wytworzeniem nadżerek w stawach [20].

Patofizjologia zmian składu ciała w RZS

Patofizjologia zmian SC w RZS jest złożona. Niezależnie od stanu zapalnego, wpływ na SC ma skomplikowana sieć powiązanych ze sobą czynników, takich jak: aktywność fizyczna, odżywianie, przewlekłe leczenie glikokortykosteroidami (GKS). Wpływ każdego z czynników może być niezwykle zmienny i trudny do scharakteryzowania, zwłaszcza jeśli weźmie się pod uwagę fakt, że większość badań nad SC ma charakter przekrojowy lub kliniczno-kontrolny. Pomimo tej złożoności, zakłada się, że zmiana SC rozpoczyna się od procesu zapalnego w przebiegu RZS. Potwierdzają to wyniki badań prowadzonych we wczesnym stadium choroby. W szwedzkim badaniu kohortowym wczesnego stadium RZS (średni czas trwania choroby 7 miesięcy) zarówno mężczyźni, jak i kobiety mieli znacznie niższy poziom LBM kończyn górnych i dolnych w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną [21]. Ponadto kobiety miały jeszcze wyższy poziom tłuszczu całkowitego i tułowia (odpowiednio 26,1 wobec 23 kg i 12,1 wobec 11,3 kg). W badaniu kliniczno-kontrolnym 20 kobiet we wczesnej fazie RZS miało 14% niższy poziom BCM niż grupa kontrolna. Utrata BCM była skorelowana z wytwarzaniem TNF-α przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej. Nie stwierdzono korelacji z produkcją IL-1 lub IL-6 [22]. Tego typu korelację wykryto nawet w długotrwałym RZS. W szwedzkim badaniu kliniczno-kontrolnym 50% pacjentów z 13-letnim okresem trwania RZS cierpiało na niedożywienie (kacheksję) reumatoidalną, która była istotnie skorelowana z poziomem białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy i aktywnością choroby [23]. Z kolei inne, nowsze badania przeprowadzane na większych grupach chorych, nie potwierdziły związku pomiędzy stanem zapalnym a SC w przebiegu RZS. Można wnioskować, że przy trwającej chorobie inne czynniki będą coraz bardziej zaangażowane w kształtowanie SC. Stąd Stavropulos-Kalingliou i wsp. stwierdzili, że niewielka aktywność fizyczna była jedynym predyktorem wysokiego wskaźnika FM i BMI, podczas gdy odżywianie niskokaloryczne stanowiło czynnik prognostyczny wskaźnika BMI wskazującego na niedożywienie (ale nie niską FM) [24].

W dużym badaniu przekrojowym obejmującym 189 chorych na RZS (średni czas trwania choroby 9 lat) kobiety miały wyższą całkowitą FM i FM tułowia oraz niższy stosunek masy mięśniowej do masy tłuszczowej niż grupa kontrolna, natomiast mężczyźni mieli niższą całkowitą LM i LM kończyn. Grupa osób z niedowagą nie była dostatecznie reprezentowana w tej próbie, ale pacjenci z prawidłowym zakresem BMI wykazywali większe ryzyko zmian SC. Po korekcie z uwzględnieniem aktywności fizycznej, dodatni czynnik reumatoidalny (RF − rheumatoid factor) i wysokie stężenie CRP były związane ze stosowaniem leku modyfikującego przebieg choroby reumatycznej (DMARD) i mniejszym prawdopodobieństwem zmian SC. W tym badaniu skumulowana ekspozycja na prednizon nie miała wpływu na SC [25], podczas gdy w dwóch innych badaniach kliniczno-kontrolnych wykazano jej właściwości prognostyczne wobec FM [26] i insulinooporności [27]. Leczenie prednizonem w niskiej dawce było niezależnie związane z wysoką FM, ale nie z LBM w badaniu przekrojowym RZS z długim czasem trwania choroby (średnio 8 lat). Pomimo ograniczeń badania przekrojowego, poziom CRP wydaje się być znacząco związany z ilością tkanki tłuszczowej u kobiet, ale nie u mężczyzn [28]. porównawczym badaniu kliniczno-kontrolnym otyłość zwiększała ryzyko rozwoju seronegatywnego RZS u kobiet [14]. Natomiast poziom BMI wskazujący na niedowagę był związany z najwyższym ryzykiem rozwoju seropozytywnego RZS u mężczyzn.

WPŁYW OTYŁOŚCI NA PRZEBIEG RZS

Przechodząc do problemu otyłości w RZS, należy nadmienić, że sama otyłość może zwiększyć ryzyko rozwoju RZS. Otyłość indukuje stan zapalny, który jest związany z nadprodukcją cytokin i cząsteczek zapalnych wywodzących się z tkanki tłuszczowej znanych jako adipokiny [29]. U pacjentów z otyłością występuje również zwiększony poziomy estrogenów i androgenów, a także obniżone stężenie witaminy D. Cytokiny, adipokina, leptyna, hormony płciowe i obniżone stężenie witaminy D są związane z patofizjologią RZS [29, 30]. Według analizy przeprowadzonej przez Daien i Sellam [31] ostatnie badania potwierdzają rolę nadmiaru tkanki tłuszczowej w rozwoju RZS. W retrospektywnym badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych otyłość stanowiła czynnik prognostyczny wystąpienia RZS [iloraz szans (OR) 1,24, 95% CI 1,01 do 1,53] po korekcie z uwzględnieniem statusu palenia tytoniu [30]. W europejskim badaniu prospektywnym Cancer@Norfolk oraz Badaniu Rejestru Zapalenia Stawów Norfolk, otyłość była związana z występowaniem seronegatywnego RZS [współczynnik ryzyka (HR) 1,34, 95% CI 1,03 do 1,74] [32]. Dane z prospektywnego Badania Zdrowia Pielęgniarek wskazują jednak, że ryzyko wystąpienia RZS u osób z otyłością przed ukończeniem 55. roku życia było zwiększone zarówno u pacjentów seropozytywnych, jak i seronegatywnych (HR 1,65, 95% CI 1,34 do 2,05) [33]. W niedawnej metaanalizie 11 badań [29], w porównaniu z osobami z prawidłową masą ciała, zbiorcze wartości względnego ryzyka (RR) rozwoju RZS wyniosły 1,31 (95% CI 1,12 do 1,53) i 1,15 (95% CI 1,03 do 1,29), odpowiednio dla otyłości i nadwagi. Szacunkowe zbiorcze RR występowania RZS dla pięciostopniowego wzrostu indeksu masy ciała wynosiło 1,03 (95% CI 1,01 do 1,05). W miarę zwiększania się wskaźników otyłości na świecie, otyłość może w coraz większym stopniu przyczyniać się do występowania RZS.

W niedawnym badaniu wskaźnik BMI był znacznie wyższy u 350 chorych na RZS (27,3 kg/m2) w porównaniu z 115 787 osobami bez RZS uczestniczącymi w badaniu Canadian Community Health Survey w 2005 r., (26,1 kg/m2) [34]. Ponadto częstość występowania otyłości w RZS zależy od pochodzenia populacji. Stwierdzono, że wśród Afrykańczyków rasy czarnej z populacji krajów rozwijających się zarówno średnie ± odchylenie standardowe (SD) BMI, jak i stosunek obwodu talii do wzrostu (WHtR) były wyraźnie niższe w RZS niż u osób bez tego schorzenia (odpowiednio 29,2±6,6 w porównaniu z 33,7±8,0, p <0,0001 i 0,58±0,09 w porównaniu 0,62±0,1, p ≤0,0003) [35].

Co najważniejsze, w kontekście tych badań, RZS powoduje poważne zmiany w SC w wyniku zmian metabolicznych. Pacjenci z RZS doświadczają utraty LBM, która jest głównie przypisywana wywołanemu przez stan zapalny zwiększonemu REE i katabolizmowi białek i występuje z niewielką lub niezauważalną zmianą masy ciała, gdyż tkanka mięśniowa jest zastępowana tkanką tłuszczową.

Jednak najwyraźniej, niezgodnie z przewidywaniami, nadmierna ilość tkanki tłuszczowej wpływa niekorzystnie na inne metaboliczne czynniki ryzyka w RZS. Stavropoulos-Kalinoglu i wsp. [36] odkryli, że BMI kojarzy się ze zwiększoną częstością występowania nadciśnienia tętniczego, oporności na insulinę i zespołu metabolicznego w RZS. Wśród afrykańskich kobiet rasy białej i czarnej chorujących na RZS wykazano, że BMI nie był związany ze stężeniem lipidów w surowicy krwi, ale ze skurczową rozkurczową wartością ciśnienia krwi, podczas gdy wskaźniki otyłości brzusznej były związane ze stężeniem lipidów w surowicy, ale nie wartościami ciśnienia krwi; pomiary otyłości związane ze stężeniem glukozy w osoczu obejmowały BMI, obwód tali i stosunek obwodu talii do wzrostu [37]. U białych pacjentów RZS, BMI wiązał się z grubością warstwy środkowej i wewnętrznej tętnic szyjnych wspólnych (IMT − intima-media thickness), podczas gdy stosunek obwodu talii do bioder związany był płytką miażdżycową tętnicy szyjnej, a związek ten wyjaśniono innymi zmienionymi czynnikami ryzyka metabolicznego. Natomiast wśród afrykańskich kobiet rasy czarnej z RZS, nadmierna ilość tkanki tłuszczowej nie była skorelowana z miażdżycą tętnic. Niedawna metaanaliza przeprowadzona przez Baghdadi i wsp. [38] obejmująca 10 badań przeprowadzonych w populacji krajów rozwiniętych także wykazała, że otyłość była związana ze zwiększonym RR chorobowości sercowo-naczyniowej (1,16, 95% CI 1,03 do 1,29) skojarzonej z RZS.

Otyłość a trwałe uszkodzenie
stawów w RZS

Otyłość w RZS jest skorelowana ze zwiększoną aktywnością choroby i niepełnosprawnością, ale mniejszymi uszkodzeniami widocznymi w obrazie RTG. W tym przypadku poziom adiponektyny (ADN) jest niższy w otyłości, ale wiąże się z uszkodzeniem stawów u pacjentów z RZS [39]. Dodatkowo istnieje związek pomiędzy nadmiarem tkanki tłuszczowej a mniej nasilonym uszkodzeniem stawów, co wyjaśnia niskie stężenie ADN u pacjentów z RZS. Ponadto, chociaż stężenie ADN jest niższe u pacjentów z RZS z otyłością brzuszną i bez klinicznie widocznych uszkodzeń stawów, jest ono również związane z obniżoną częstością występowania płytki miażdżycowej tętnicy szyjnej. Efekt ten znika u pacjentów bez otyłości brzusznej i klinicznymi objawami uszkodzenia stawów, pomimo obecności wyższego stężenia ADN [40]. Podsumowując uzyskane dane można stwierdzić, że chociaż ADN może zwiększać natężenie uszkodzeń stawów w RZS, to z drugiej strony może jednak zmniejszać ryzyko sercowo-naczyniowe, tak jak w populacji ogólnej. Na koniec, otyłość ogranicza odpowiedź na leczenie konwencjonalnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby reumatycznej (DMARD) i inhibitorami anty-TNF-α [40].

ZMIANY SKŁADU CIAŁA W RZS
– PODSUMOWANIE

Na podstawie danych pochodzących z obserwacji wydaje się, że w RZS związek między FM a BMI może być nieliniowy, co czyni z BMI nieadekwatną miarę proporcji tkanki tłuszczowej w RZS. Z drugiej strony, związek pomiędzy masą tkanki mięśniowej a BMI wydaje się być liniowy. Patofizjologia zmienionego SC w RZS jest skomplikowana i prawdopodobnie wieloczynnikowa. Cytokiny prozapalne indukują obwodową oporność na insulinę, która przesuwa substancje odżywcze w kierunku tkanki tłuszczowej. W trakcie trwania choroby, w zależności od stopnia aktywności fizycznej i spożycia pokarmów, skorelowanych z rozwojem procesu zapalnego, pacjent może osiągnąć różne poziomy utraty tkanki mięśniowej i akumulacji tkanki tłuszczowej. Ogólnie rzecz biorąc, osoby z RZS mają mniej tkanki mięśniowej i więcej tkanki tłuszczowej w porównaniu z grupą kontrolną. Różnice te są bardziej wyraźne u pacjentów z niskim wskaźnikiem BMI, natomiast w przypadku sukcesywnie wyższych wartości BMI różnice zmniejszają się, osiągając najniższą wartość w przypadku otyłych pacjentów z RZS. Zaobserwowano, że nadmiar trzewnej tkanki tłuszczowej i tkanki tłuszczowej tułowia jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za zwiększenie częstości występowania oporności na insulinę i zespołu metabolicznego w RZS. Z drugiej strony, wyższy poziom trzewnej tkanki tłuszczowej w RZS związany jest z obniżonym poziomem ADN i mniejszym procesem destrukcyjnym stawów, który z kolei determinuje niższy poziom upośledzenia czynnościowego. Z tego powodu można pokusić się o wyciągnięcie wniosku, że tkanka tłuszczowa negatywnie wpływa na serce, ale pozytywnie na stawy, nawet jeśli niektóre badania wskazują, że otyłość jest również związana ze znacznymi zmianami chorobowymi stawów [40].

Masa tkanki mięśniowej w RZS

Utrata masy tkanki mięśniowej jest prawdopodobnie główną cechą zmian SC w RZS, która powinna być brana pod uwagę i należy jej przeciwdziałać. Można wymienić kilka argumentów wspierających to założenie. Po pierwsze, tkanka mięśniowa jest głównym czynnikiem determinującym wrażliwość na insulinę. Utrata tej tkanki, zwłaszcza w kontekście układowych chorób zapalnych, prowadzi do insulinooporności, głównego mechanizmu patofizjologicznego zespołu metabolicznego. W związku z tym niska masa tkanki mięśniowej może być zaangażowana w powstawanie zespołu metabolicznego i chorób sercowo-naczyniowych. Po drugie, niedożywienie (w tym kacheksja) w RZS pojawia się we wczesnej fazie choroby i jest ściśle związane z ogólnoustrojowym stanem zapalnym i poziomem cytokin prozapalnych bardziej niż z ilością tkanki tłuszczowej. Niska masa mięśniowa jest związana z wysoką aktywnością choroby i gorszymi skutkami dla układu sercowo-naczyniowego. Ponadto badania, które wskazywały na rolę ADN we promowaniu procesów niszczenia stawów w RZS, koncentrowały się głównie na całkowitej (nie względnej) ilości tkanki tłuszczowej tułowia, która jest odwrotnie skorelowana z jej poziomem. Niemniej pacjenci z niższym całkowitym poziomem tkanki tłuszczowej to prawdopodobnie osoby z niższą masą mięśniową. Stopień utraty masy mięśniowej w niedożywieniu (i kacheksji) jest ściśle skorelowany z rosnącym poziomem ADN w innych chorobach, takich jak niewydolność serca [40]. W związku z tym rola niskiego poziomu masy mięśniowej może być również wskazywana w progresji choroby do postaci ciężkiej. Po trzecie, mięśnie dodatkowo determinują funkcjonalne rezultaty RZS i niska masa tkanki mięśniowej kończyn jest skorelowana z gorszym statusem HAQ (health assessment questionnaire).

Możliwości wpływu terapeutycznego na skład ciała u chorych na RZS

Przeprowadzono badania próbujące przeciwdziałać spadkowi masy ciała i wyraźnemu zwiększeniu masy tkanki mięśniowej w RZS. Dane wskazują, że kontrola stanu zapalnego jest związana z zachowanym BCM, jednak inne wyniki sugerują, że klasyczne niebiologiczne leczenie DMARD ma niewielki wpływ na BCM, podczas gdy inhibitory TNF-α zwiększają masę ciała, ale przy istotnym wzroście ilości masy tkanki tłuszczowej. Z danych o przeżywalności chorych z RZS leczonych z użyciem terapii anty-TNF można by wnosić, że wyższe wartości BF równolegle z ograniczeniem stanu zapalnego mogą prowadzić do zmniejszenia zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Potrzebne są jednak dalsze badania. Nie ma również danych, czy inne sposoby leczenia celowanego (np. anty-IL-6) mogą przynieść lepsze wyniki w odniesieniu do SC. Również dane o interwencji żywieniowej w celu skorygowania SC w RZS nie są przekonujące. Mimo zwiększonej REE w RZS nadmierne odżywianie lub inne interwencje odżywcze dążące do uzyskania pozytywnego bilansu azotowego nie były w stanie przywrócić BCM. Prawdopodobnie przekarmienie w kontekście zapalenia i oporności na insulinę nie jest w stanie wywołać wzrostu masy tkanki mięśniowej. Z drugiej strony, kilka randomizowanych badań klinicznych wskazuje na istotną rolę treningu, jako metody przywrócenia masy i funkcji tkanki mięśniowej, a tym samym zmniejszenia niepełnosprawności. Brakuje długoterminowych badań określających, czy odbudowa SC powoduje poprawę wyników ze strony układu sercowo-naczyniowego. W związku z tym aktualnie optymalna strategia przywracania beztłuszczowej masy ciała i zmniejszenia ilości tkanki tłuszczowej w RZS wydaje się polegać na związku między farmakologiczną kontrolą ogólnoustrojowych stanów zapalnych i programami treningowymi w celu pobudzenia wzrostu tkanki mięśniowej. Rola żywienia jest jak dotąd niejasna, ale można uzasadnić przeprowadzenie badań nad połączeniem interwencji żywieniowych z leczeniem farmakologicznym i treningiem.

PODSUMOWANIE

Zmiana SC charakteryzuje się wysoką częstością występowania i jest związana z poważnymi konsekwencjami u chorych na RZS, takimi jak niepełnosprawność i zaburzenia sercowo-naczyniowe. Istnieją dowody na to, że modyfikacja czynników biorących udział w patogenezie zmian SC może przynieść istotne korzyści. Udowodniono również, że poprawa SC polepsza funkcjonowanie i zmniejsza niepełnosprawność [40]. Obecnie nie ma dowodów, że interwencje modyfikujące SC mogą zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W praktyce klinicznej, nawet jeśli BMI jest nieadekwatnym wskaźnikiem SC, niska wartość BMI w RZS może być wykorzystana do wykrycia szczególnie wrażliwej podgrupy pacjentów, którzy zasługują na szczególną uwagę. Chorzy na RZS ze średnimi wartościami BMI prawdopodobnie są właściwie leczeni, ale również mogą cierpieć na niedożywienie (w tym kacheksję). Otyli pacjenci z RZS mogą, ale nie muszą, cechować się lepszymi prognozami dla stawów, jednak powinni być tak samo traktowani pod względem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych jak otyłe osoby w ogólnej populacji.

Piśmiennictwo

1. Doran MF, Pond GR, Crowson CS et al. Trends in incidence and mortality in rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, over a forty-year period. Arthritis Rheum 2002;46:625-31.

2. von Haehling S, Lainscak M, Springer J et al. Cardiac cachexia a systematic overview. Pharmacol Ther 2009;121:227-252.

3. Roubenoff R, Roubenoff RA, Cannon JG et al. Rheumatoid cachexia: cytokine-driven hypermetabolism accompanying reduced body cell mass in chronic inflammation. J Clin Invest 1994;93:2379-2386.

4. Lochs H, Allison SP, Meier R et al. Introductory to the ESPEN guidelines on enteral nutrition: terminology, definitions and general topics. Clin Nutr ESPEN Guidelines Enteral Nutr 2006;25:180-186.

5. Meijers JM, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Schols JM et al. Defining malnutrition: mission or mission impossible? Nutrition 2010;26:432-440.

6. Reynolds TM, Stokes A, Russell L. Assessment of a prognostic biochemical indicator of nutrition and inflammation for identification of pressure ulcer risk. J Clin Pathol 2006;59:308e10. doi:10.1136/jcp.2005.029405.

7. Abernathy RP, Black DR. Healthy body weights: an alternative perspective. Am J Clin Nutr 1996;63:448S-451S.

8. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999–2004). Arch Intern Med 2008;168:1617-1624.

9. Kyle UG, Genton L, Pichard C. Body composition: what’s new? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002;5:427-433.

10. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006;444:860-867.

11. Rall LC, Walsmith JM, Snydman L et al. Cachexia in rheumatoid arthritis is not explained by decreased growth hormone secretion. Arthritis Rheum 2002;46:2574-2577.

12. Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Koutedakis Y et al. Redefining overweight and obesity in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 2007;66:1316-1321.

13. Elkan AC, Hakansson N, Frostegard J et al. Rheumatoid cachexia is associated with dyslipidemia and low levels of atheroprotective natural antibodies against phosphorylcholine but not with dietary fat in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Arthritis Res Ther 2009;11:R37.

14. Wesley A, Bengtsson C, Elkan AC et al. Association between body mass index and anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis: results from a population-based case-control study. Arthritis Care Res 2013;65:107-112.

15. Metsios GS, Stavropoulos-Kalinoglou A, Douglas KM et al. Blockade of tumour necrosis factor-alpha in rheumatoid arthritis: effects on components of rheumatoid cachexia. Rheumatology 2007;46:1824-1827.

16. Lusa AL, Amigues I, Kramer HR et al. Indicators of walking speed in rheumatoid arthritis: relative influence of articular, psychosocial, and body composition characteristics. Arthritis Care Res 2015;67:21-31.

17. Elkan AC, Engvall IL, Cederholm T et al. Rheumatoid cachexia, central obesity and malnutrition in patients with low-active rheumatoid arthritis: feasibility of anthropometry, Mini Nutritional Assessment and body composition techniques. Eur J Nutr 2009;48:315-22.

18. Konijn NP, van Tuyl LH, Bultink IE et al.: Making the invisible visible: bioelectrical impedance analysis demonstrates unfavourable body composi-tion in rheumatoid arthritis patients in clinical practice. Scand J Rheumatol 2014;43:273-278.

19. Kremers HM, Nicola PJ, Crowson CS et al. Prognostic importance of low body mass index in relation to cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:3450-3457.

20. Kaufmann J, Kielstein V, Kilian S et al. Relation between body mass index and radiological progression in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;30:2350-2355.

21. Book C, Karlsson MK, Akesson K et al. Early rheumatoid arthritis and body composition. Rheumatology 2009;48:1128-1132.

22. Walsmith J, Abad L, Kehayias J et al. Tumor necrosis factor-alpha production is associated with less body cell mass in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;31:23-29.

23. Engvall IL, Elkan AC, Tengstrand B et al. Cachexia in rheumatoid arthritis is associated with inflammatory activity, physical disability, and low bioavailable insulin-like growth factor. Scand J Rheumatol 2008;37:321-328.

24. Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Smith JP et al. What predicts obesity in patients with rheumatoid arthritis? An investigation of the interactions between lifestyle and inflammation. Int J Obes 2010;34:295-301.

25. Giles JT, Ling SM, Ferrucci L et al. Abnormal body composition phenotypes in older rheumatoid arthritis patients: association with disease characteristics and pharmacotherapies. Arthritis Rheum 2008;59:807-815.

26. Santos MJ, Vinagre F, Canas da Silva J et al. Body composition phenotypes in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: a comparative study of Caucasian female patients. Clin Exp Rheumatol 2011;29:470-476.

27. Giles JT, Allison M, Blumenthal RS et al. Abdominal adiposity in rheumatoid arthritis: association with cardiometabolic risk factors and disease characteristics. Arthritis Rheum 2010;62:3173-3182.

28. Giles JT, Bartlett SJ, Andersen R et al. Association of body fat with C-reactive protein in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008, 58, 2632-41.

29. Qin B, Yang M, Fu H et al. Body mass index and the risk of rheumatoid arthritis: a systematic review and dose-response meta-analysis. Arthrits Res Ther 2015;17;86. http://dx.doi.org/10.1186/s13075-015-0601-x.

30. Crowson CS, Matteson EL, Davis JM et al. Contribution of obesity to the rise in incidence of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2013;65:71e7.

31. Daien CI, Sellam J. Obesity and inflammatory arthritis: impact on occurrence, disease characteristics and therapeutic response. RMD Open 2015;1:e000012. http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2014-000012.

32. Lahiri M, Luben RN, Morgan C et al. Using lifestyle factors to identify individuals at higher risk of inflammatory polyarthritis (results from the European Prospective Investigation of Cancer-Norfolk and the Norfolk Arthritis Register-the EPIC-2-NOAR Study. Ann Rheum Dis 2014;73:219e26.

33. Lu B, Hiraki LT, Sparks J et al. Being overweight or obese and risk of developing rheumatoid arthritis among women: a prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2014;73:1914e22.

34. Bhole VM, Choi HK, Burns LC et al. Differences in body mass index among individuals with PsA, psoriasis, RA and the general population. Rheumatology 2012;51:552e6.

35. Dessein PH, Woodiwiss AJ, Norton GR et al. Rheumatoid arthritis is associated with reduced adiposity but not with unfavourable major cardiovascular risk factor profiles and enhanced carotid atherosclerosis in black Africans from a developing population: a cross-sectional study. Arthritis Res Ther 2013;15, R96. http://dx.doi.org/10.1186/ar4276.

36. Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Panoulas VF et al. Associations of obesity with modifiable risk factors for the development of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:242e5.

37. Solomon A, Norton GR, Woodiwiss AJ et al. Obesity and carotid atherosclerosis in African black and Caucasian women with established rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Arthritis Res Ther 2012;14:R67.

38. Baghdadi LR, Woodman RJ, Shanahan EM et al. The impact of traditional cardiovascular risk factors on cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10:e0117952. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0117952.

39. Giles JT, Allison M, Bingham 3rd CO et al.: Adiponectin is a mediator of the inverse association of adiposity with radiographic damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:1248e56.

40. Dessein PHSolomon AHollan I. Metabolic abnormalities in patients with inflammatory rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2016;30:901-915. doi: 10.1016/j.berh.2016.10.001.

Adres do korespondencji

Teresa Małecka- Massalska

Katedra i Zakład Fizjologii Człowieka

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

ul. Radziwiłłowska 11, 20-080 Lublin

tel.: +81 448 60 80

e-mail: tmalecka@gmail.com

Nadesłano: 29.11.2017

Zaakceptowano: 15.01.2018