Cryoglobulins and cryoglobulinemic vasculitis

Dorota Suszek, Maria Majdan

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Krioglobulinemia to obecność we krwi krioglobulin. Krioglobulinemia może towarzyszyć wielu chorobom (zakażenia, choroby hematologiczne, choroby autoimmunologiczne) lub mieć charakter idiopatyczny. Podział krioglobulinemii opiera się na immunologicznej analizie rodzaju krioglobulin i ocenie aktywności czynnika reumatoidalnego (RF). Obecność krioglobulin może powodować rozwój krioglobulicznego zapalenia naczyń (CV), które manifestuje się zajęciem skóry, stawów oraz uszkodzeniem narządów wewnętrznych. Diagnostyka krioglobulinemii opiera się na wykryciu krioprecypitatu w odpowiednio pobranej surowicy krwi. W leczeniu krioglobulinemii wykorzystuje się różne grupy leków – glikokortykosteroidy, cyklofosfamid, aztioprynę i rituksymab. Celem leczenia jest ograniczenie produkcji krioglobulin i zapalenia wywołanego ich obecnością oraz leczenie powikłań narządowych. Jeśli czynnikiem wywołującym CV jest infekcja wirusowa zaleca się leczenie skojarzone: p/wirusowe i immunosupresyjne.

Abstract

Cryoglobulinemia is defined as the presence of cryoglobulins in the blood. Cryoglobulinemia is often observed in the course of many diseases (infection, hematological disorders, autoimmune disorders) or has an idiopathic character. The classification of cryoglobulinemia is based on the immunological analysis of cryoglobulins and the activity of the rheumatoid factor (RF). The presence of cryoglobulins may induce cryoglobulinemic vasculitis (CV) which manifests with skin changes, arthritis and the dysfunction of internal organs. Diagnosis of cryoglobulinemia refers to the detection of cryoprecipitate in the blood serum sample. In the treatment of cryoglobulinemia various groups of medications may be used: corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine and rituximab. The purpose of the treatment is to reduce the production of cryoglobulins and the inflammation caused by their presence. Additionally, the treatment of organs complication is also crucial. If the viral infection is the causative agent of vasculitis, combination therapy will be recommended: antiviral and immunosuppressive therapy.

Wiad Lek 2018, 71, 1 cz. I, 59-63

WSTĘP

Krioglobuliny to przeciwciała monoklonalne lub poliklonalne precypitujące w niskich temperaturach lub kompleksy immunologiczne zawierające te przeciwciała. Krioglobulinemia to obecność we krwi krioglobulin, która prowadzi do różnych zmian narządowych lub przebiega bezobjawowo. Może mieć ona charakter idiopatyczny, niezwiązany z określoną jednostką chorobową lub towarzyszyć innych chorobom, m. in. infekcjom, układowym chorobom tkanki łącznej oraz chorobom limfoproliferacyjnym. Znacząca klinicznie krioglobulinemia dotyczy 1/100000 osób, szczególnie często występuję u chorych z infekcją HCV (40−65%) i u chorych na układowe choroby tkanki łącznej (15−25%) [1].

PODZIAŁ I PATOGENEZA KRIOGLOBULINEMII

Podział krioglobulinemii oparty jest na immunologicznej analizie rodzaju krioglobulin oraz oceny ich aktywności względem czynnika reumatoidalnego (RF) – klasyfikacja Broueta (Tab. I).

Proces krioprecypitacji nie jest całkowicie poznany i różni się w zależności od typu krioglobulinemii. W I typie, krioglobuliny monoklonalne podlegają krystalizacji i agregacji zależnej od temperatury i stężenia [3]. Przy wysokich stężeniach krioglobulin proces ten może wystąpić w temperaturze pokojowej. W krioglobulinemii mieszanej typu II/III, krioprecypitacja zachodzi przy udziale kompleksów immunologicznych złożonych z IgG i IgM o aktywności RF i składowych dopełniacza. Kompleksy immunologiczne odkładają się w naczyniach krwionośnych, uszkadzają je na drodze klasycznej aktywacji dopełniacza i stymulują migrację leukocytów do tkanek okołonaczyniowych (CV − krioglobulinemiczne zapalenie naczyń). Krioprecypitacja nie jest indukowana przez poszczególne IgM lub IgG lecz wymaga specyficznych antygenów wiążących cząsteczki Ig [4].

Pierwsze kryteria klasyfikacyjne mieszanej krioglobulinemii zostały zaproponowane przez włoską grupę badaczy w 1989 r. W 2002 r. zostały one zrewidowane przez grupę patologów i wirusologów i podzielone na kryteria duże i małe. Do kryteriów dużych należą: mieszana krioglobulinemia, obniżony poziom składowej C4 dopełniacza, obraz leukocytoklastycznego zapalenia naczyń w badaniu histopatologicznym, macalna plamica. Kryteria małe obejmują: RF, potwierdzone zakażenie HCV/HBV, nacieki z limfocytów B w wątrobie/szpiku kostnym, przewlekłe zapalenie wątroby, błoniasto-rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych (kzn), neuropatię obwodowa, owrzodzenia skóry [5]. W 2011 r. zostały opracowane kryteria klasyfikacyjne mieszanej krioglobulinemii, zwalidowane w 2014 r. [6, 7].

Nowe kryteria klasyfikacyjne CV obejmują 3 domeny: wywiad, objawy kliniczne i laboratoryjne. CV można rozpoznać, jeśli co najmniej 2 z 3 domen wypadają pozytywnie oraz u chorego potwierdzono obecność krioglobulin co najmniej 2-krotnie w odstępach ≥12 tygodni.

1. Wywiad (co najmniej 2 pozytywne odpowiedzi):

– czy pamiętasz przynajmniej 1 epizod drobnych, czerwonych plam na skórze, szczególnie na kończynach dolnych?

– czy kiedykolwiek miałeś plamy na skórze kończyn dolnych, które ustąpiły pozostawiając blizn?

– czy kiedykolwiek lekarz powiedział ci, że masz wirusowe zapalenie wątroby typu C?

2. Objawy kliniczne (co najmniej 3 objawy z 4, obecnie lub w wywiadzie):

– objawy ogólne: zmęczenie, stan podgorączkowy trwający >10 dni, gorączka >38°C, fibromialgia

– objawy stawowe: bóle stawów, zapalenie stawów

– zajęcie naczyń: objaw Raynauda, plamica, martwicze zapalenie naczyń, owrzodzenia skóry, zespół nadlepkości

– objawy neurologiczne: obwodowe neuropatie, zajęcie nerwów czaszkowych, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego

3. Objawy laboratoryjne (co najmniej 2 z 3): obniżenie składowej C4 dopełniacza, dodani RF, obecne białko monoklonalne

OBJAW KLINICZNE KRIOGLOBULINEMII

Większość przypadków krioglobulinemii przebiega bezobjawowo. W krioglobulinemii typu I dominują objawy okluzji małych naczyń krwionośnych (zespół nadlepkości), które manifestują się objawami skórnymi (macalna plamica, siność siatkowata, objaw Raynauda, martwica skóry, owrzodzenia, zgorzel palców) i objawami neurologicznymi (zaburzenia widzenia, bóle, zawroty głowy, drgawki, śpiączka). Zmiany skórne ograniczone są do dystalnych części ciała i nasilają się po ekspozycji na zimno [8]. Pozaskórne objawy krioglobulinemii mogą przebiegać również w postaci nefropatii, głównie błoniasto-rozplemowego kzn (MPGN- membranoproliferative glomerulonephritis). W mieszanej krioglobulinemii (typ II, III), która prowadzi do zapalenia naczyń zdecydowanie częściej występują objawy ogólne: osłabienie, zmęczenie, bóle mięśni i stawów, gorączka, chudnięcie. Typowa triada Meltzera (plamica, bóle stawów, osłabienie) występuje jedynie u 1/3 chorych [9]. W tabeli II porównano częstość poszczególnych objawów oraz wyników laboratoryjnych w różnych typach krioglobulinemii.

DIAGNOSTYKA KRIOGLOBULINEMII

Diagnostyka krioglobulinemii przebiega w kilku fazach i obejmuje [10]:

1. fazę przedanalityczną:

– pobranie krwi do probówki bez antykoagulanta

– transport krwi w temperaturze 37°C

– przechowywanie krwi w temperaturze 37°C przez co najmniej 1 godzinę, a następnie odwirowanie jej w tej samej temperaturze.

2. fazę analityczną:

– inkubacja surowicy w temp. 4°C przez 7 dni

– ilościowa ocena krioprecypitatu i ocena kriokrytu (stosunek krioprecypitatu do całej objętości osocza po odwirowaniu w temperaturze 4°C)

3. fazę typowania:

– identyfikacja krioprecypitatu metodą immunofiksacji (ew. immunoelektroforeza, immunobloting)

4. fazę postanalityczną:

– typowanie krioglobulinemii (klasyfikacja Broueta)

Uzupełnieniem diagnostyki krioglobulinemii jest oznaczenie RF i składowych dopełniacza (C3, C4, CH50). Parametry te nie korelują z aktywnością choroby, ale mogą być wykorzystane do monitorowania odpowiedzi na leczenie [11, 12].

KRIOGLOBULINEMIA I HCV

Krioglobulinemia jest bardzo związana z występowaniem infekcji HCV a jej częstość zależy od stadium choroby i wrażliwości zastosowanej metody analitycznej. W przebiegu infekcji HCV występują krioglobuliny typu II lub III. Większość powikłań narządowych krioglobulinemii wtórnej do HCV występuje w krioglobulinemii typu II, szczególnie IgM kappa [13].

Zakażenie wirusem HCV powoduje istotne zmiany w odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Przewlekłe zakażenie komórek immunokompetentnych (limfocyty T i B, makrofagi) prowadzi do proliferacji limfocytów B, tworzenia kompleksów immunologicznych złożonych z krioglobulin i autoprzeciwciał. Utworzone kompleksy immunologiczne związane ze składową C1q dopełniacza przyłączają się do receptora C1q na komórkach śródbłonka, indukują napływ komórek zapalnych. Badano genetyczną podatność na wystąpienie mieszanej krioglobulinemii u chorych zakażonych HCV. Stwierdzono polimorfizm dwóch genów na chromosomie 6. Pierwszy to polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) (rs2071286) zlokalizowany w regionie intronicznym genu NOTCH4, drugi to SNP (rs9461776) zlokalizowany pomiędzy allelami genu HLA-DRB1 i HLA-DQA1. Sugeruje się również wpływ mikro RNA (miRNA), działającego jako epigenetyczny, posttranskrypcyjny regulator [10].

Infekcja HCV jest przyczyną 80% przypadków mieszanej krioglobulinemii. Niskie stężenie krążących krioglobulin może być obecne u ponad 50% osób zakażonych HCV, podczas gdy CV rozwija się około 5% chorych. Czynnikami ryzyka CV w przebiegu HCV są: płeć żeńska, zaawanasowany wiek, nadużywanie alkoholu, długo trwająca infekcja HCV, typ II mieszanej krioglobulinemii, wysokie stężenie krioglobulin we krwi, genotyp 2 lub 3 HCV, zaawansowane włóknienie wątroby [14]. Oznaczenie krioglobulin u chorych zakażonych HCV powinno być szczególnie zalecane u osób z astenią, bólem stawów, obecnością przeciwciał przeciwjądrowych, obniżonym C4 dopełniacza. Krioglobulinemii nie zawsze towarzyszą objawy kliniczne, a ich stężenie w surowicy nie zawsze koreluje z nasileniem tych objawów.

LECZENIE KRIOGLOBULINEMICZNEGO
ZAPALENIA NACZYŃ

Wybór leczenia CV zależy od przyczyny wywołującej, rodzaju i aktywności zmian narządowych.

W typie I krioglobulinemii leczenie oparte jest na aktualnych rekomendacjach leczenia chorób rozrostowych układu krwiotwórczego. W gammapatii monoklonalnej o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) mają zastosowanie glikokortykosteroidy (GKS), leki alkilujące, rituksymab (RTX), bortezomib, talidomid/lenalinomid, wymiana osocza [9]. W mieszanej krioglobulinemii typu II i III o podłożu nieinfekcyjnym podstawą leczenia są leki immunosupresyjne, w tym GKS, RTX, cyklofosfamid (CYC), wymiana osocza (Ryc. 1). Głównym celem leczenia immunosupresyjnego jest zahamowanie uszkodzenia narządów. Preferowanym lekiem jest RTX podawany według schematu 375 mg/m² powierzchni ciała
1x
w tygodniu przez cztery kolejne tygodnie. Najwięcej danych na temat stosowania RTX w krioglobulinemii pochodzi z wieloośrodkowego badania 242 chorych. Najlepsze wyniki leczenia (poprawa kliniczna, immunologiczna − istotny spadek wyjściowego poziomu krioglobulin, istotne zwiększenie stężenia C4 w surowicy) uzyskano w grupie chorych leczonych RTX i GKS [15]. Ta kombinacja leczenia była skuteczniejsza niż gks podawane w monoterapii lub w połączeniu z cytostatykami alkilującymi. U chorych z ciężką postacią krioglobulinemii, objawami zagrażającymi życiu (gwałtownie postępujące kzn, zajęcie ośrodkowego układu nerwowego – OUN, przewodu pokarmowego lub płuc) alternatywną opcją leczenia są plazmaferezy. Poprawa po wymianie osocza jest widoczna u 70−80% chorych.

Wizyty kontrolne u chorych, którzy osiągnęli poprawę po zastosowanym leczeniu powinny być zaplanowane co 3 miesiące, a jeśli remisja utrzymuje się ponad 2 lata kontrole mogą odbywać się 2 razy do roku. W przypadku nawrotu choroby zaleca się zastosowanie tego samego schematu leczenia jak na początku choroby jeśli początkowe leczenie było skuteczne (dobra odpowiedź na leczenie utrzymywała się >1 rok) [9].

Leczenie CV w przebiegu infekcji HCV zależy od ciężkości objawów klinicznych (Ryc. 2).

Zastosowanie terapii przeciwwirusowej (pegylowany interferon α+rybawiryna) jako jedynej metody leczenia jest zalecane u chorych z łagodnym lub umiarkowanym CV [16]. Udowodniono również korzystny efekt leczenia CV inhibitorami proteaz (simeprewir), polimerazy (sofosbuwir) i inhibitorem NS5A (daklataswir) [17]. W ciężkich przypadkach CV lub u chorych nietolerujących/niekwalifikujących się do leczenia przeciwwirusowego należy rozważyć zastosowanie RTX. W postaciach zagrażających życiu można zastosować leczenie skojarzone: przeciwwirusowe, immunosupresyjne i wymianę osocza [18, 19].

ROKOWANIE

Krioglobulinemiczne zapalenie naczyń (CV) istotnie pogarsza rokowanie w krioglobulinemii. Główne czynniki złego rokowania to wiek >60 lat i niewydolność nerek. Zajęcie nerek, niewydolność wątroby, zakażenia i chłoniaki są główną przyczyną zgonu.

U chorych z CV w przebiegu infekcji HCV przeżycie 5- i 10-letnie wynosi odpowiednio 75% i 63%. Czynnikami złego rokowania są zaawansowane włóknienie wątroby, zajęcie OUN, nerek i serca. Główną przyczyną zgonów są infekcje (35%) i niewydolność wątroby (30%). Z badań wynika, że zaawansowane włóknienie wątroby oraz wysoka aktywność CV wyrażona wskaźnikiem FFS (five factor score), któremu przypisuje się 1 punkt dla białkomoczu >1 g/dobę, kreatyniny >140 umol/l, kardiomiopatii, zajęcia OUN i przewodu pokarmowego, wiążą się ze złym rokowaniem.

U chorych z nieinfekcyjnym CV średni czas przeżycia 5- i 10-letniego wynosi odpowiednio 79% i 65%. Czynnikami złego rokowania są wiek >65 lat, upośledzona funkcja nerek (GFR <60 ml/min.), zajęcie płuc i przewodu pokarmowego. Uwzględniono te zmienne do oceny rokowania (CVS − CryoVas score) i przewidywania 5-letniego przeżycia. Jeden punkt przypisano każdej zmiennej. Wykazano, że śmiertelność po 5 latach trwania choroby wyniosła 2,6%, 13,1%, 29,6% i 38,5% dla CVS odpowiednio 0, 1, 2 i co najmniej 3 punkty. Wydaje się, że wskaźnik CVS jest bardziej przydatny do oceny rokowania niż FFS. Główną przyczyną zgonów w nieinfekcyjnym CV były powikłania infekcyjne (50%) i wysoka aktywność choroby (20%).

Niewiele jest danych na temat rokowania w krioglobulinemii typu I. Wskaźnik 5- i 10-letniego przeżycia wynosi odpowiednio 94% i 87%. Krioglobulinemia typu I w przebiegu choroby limfoproliferacyjnej wiązała się z gorszym rokowaniem w porównaniu do MGUS. Główną przyczyną zgonów były ciężkie zakażenia [20].

Piśmiennictwo

1. Stanford LP, Peter HS. Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. In: www.uptodate.com/contents/overview-of-cryoglobulins-and-cryoglobulinemia.

2. Passerini G, Basile U. Recommendations for a protocol to detect, quantify and characterize cryoglobulins. Bioch Clin. 2010;34(3):218-222.

3. Wang Y, Lomakin A, Hideshima T et al. Pathological crystallization of human immunoglobulins. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(33):13359-13361.

4. Sansonno D, Dammacco F. Hepatitis C virus,cryoglobulinaemia, and vasculitis: immune complex relations. Lancet Infect Dis. 2005;5(4):227-236.

5. Ferri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55(1):4-13.

6. De Vita S, Soldano F, Isola M et al. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011;70:1183-1190.

7. Quartuccio L, Isola M, Corazza L et al. Validation of the classification criteria for cryoglobulinaemic vasculitis. Rheumatology. 2014;53(12):2209-2213.

8. Harel S, Mohr M, Jahn I et al. Clinico-biological characteristics and treatment of type I monoclonal cryoglobulinaemia: a study of 64 cases. Br J Haematol. 2015;168(5):671-678.

9. Muchtar E, Magen H, Gertz MA. How I treat cryoglobulinemia. Blood 2017;129:289-298.

10. Gulli F, Santini SA, Napodano C et al. Cryoglobulin Test and Cryoglobulinemia Hepatitis C Virus Related. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;1:9(1).

11. Néel APerrin FDecaux O et al. Long term outcome of monoclonal (type I) cryoglobulinemia. Am J Hematol. 2014;89(2):156-161.

12. Bryce AH, Dispenzieri A, Kyle RA et al. Response to rituximab in patients with type II cryoglobulinemia. Response to rituximab in patients with type II cryoglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma. 2006;7(2):140-144.

13. Cacoub P.: Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis. 2016; 3(1): 3-14.

14. Ragab G, Hussein MA. Vasculitic syndromes in hepatitis C virus: A review. J Adv Res. 2017; 8(2): 99-111.

15. Terrier B, Krastinova E, Marie I et al. Management of noninfectious mixed cryoglobulinemia vasculitis: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Blood. 2012;119(25):5996-6004.

16. Cacoub P, Terrier B, Saadoun D. Hepatitis C virus-induced vasculitis: therapeutic options. Ann Rheum Dis. 2014;73:24-30.

17. Saadoun D, Pol S, Ferfar Y et al. Efficacy and Safety of Sofosbuvir Plus Daclatasvir for Treatment of HCV-Associated Cryoglobulinemia Vasculitis. Gastroenterology 2017;153(1):49-52.

18. Cacoub PTerrier BSaadoun D. Hepatitis C virus induced vasculitis: therapeutic options Ann Rheum Dis. 2014;73(1):24-30.

19. Kur-Zalewska J. Zapalenie naczyń w przebiegu krioglobuliemii. Reumatologia 2016; (Supll 1):65-67..

20. Terrier BCacoub P. Cryglobulinemia vasculitis: an update. Curr Opin Rheumatol. 2013;25(1):10-18.

Adres do korespondencji

Dorota Suszek

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej,

Uniwersytet Medyczny, Lublin

ul. Jaczewskiego 8, 20-954 Lublin

tel.: 81 724-47-90

e-mail: suszekdorota@wp.pl

Nadesłano: 29.11.2017

Zaakceptowano: 15.01.2018

Tabela. I. Zmodyfikowana klasyfikacja krioglobulinemii według Broueta [za 2].

Parametr

Typ I

Typ II (mieszana krioglobulinemia)

Typ III (mieszana krioglobulinemia)

Częstość

25–30%

25%

50%

Klonalność

Monoklonalne Ig

1 lub > monoklonalne Ig + poliklonalne Ig

Poliklonalne Ig

Oligoklonalne Ig + poliklonalne Ig

Klasa immunoglobulin

IgM (liczne)

IgG (IgG2, IgG3)

IgA (rzadko)
FLCs

IgM vs. IgG
IgG vs. IgG
IgA vs. IgG (rzadko)

IgM-IgG
IgM-IgG-IgA
IgG-IgA-FLCs

Aktywność względem RF

Brak aktywności

Obecna

Obecna

Ig: immunoglobuliny; FLCs: łańcuchy lekkie immunoglobulin; RF: czynnik reumatoidalny

Tabela II. Porównanie objawów klinicznych i laboratoryjnych w różnych typach krioglobulinemii [za 9].

Typ I

Mieszana krioglobulinemia (typ II/III)

Objawy kliniczne:

Plamica

70%

90%

Owrzodzenia skóry

30%

15%

Kłębuszkowe zapalenia nerek

30%

30%

Obwodowa neuropatia

30%

30%

Bóle stawów

30%

25−40%

Zajęcie płuc, serca,

przewodu pokarmowego, OUN

Prawie nigdy

Rzadko (5,5%)

Zespół nadlepkości

Czasami,

przy stężeniu BM>4 g/dl

Rzadko; nigdy w typie III

Zaburzenia laboratoryjne:

Kriokryt

Powyżej 5%;

może dotyczyć więcej niż 50%

Mniej niż 5%

Składowe komplementu

Mogą być podwyższone

Obniżone, głównie C4

RF

Obecny

Obecny

Choroba wywołująca

Gammapatie monoklonalne

MGUS, MM, WM, CLL

chłoniaki nieziarnicze

HCV, HBV, HIV, zapalenie wsierdzia,

TRU, RZS, ZS; WM, CLL,

chłoniaki nieziarnicze – tylko typ II,

przyczyna nieznana

BM: białko monoklonalne; OUN: ośrodkowy układ nerwowy; RF: czynnik reumatoidalny; C4: składowa C4 dopełniacza; MGUS: gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu; MW: makroglobulinemia Waldenströma; MM: szpiczak mnogi; CLL: przewlekła białaczka limfocytowa; HCV: wirus zapalenia wątroby typu C; HBV: wirus zapalenia wątroby typu B; HIV: wirus niedoboru odporności; TRU: toczeń rumieniowaty układowy; RZS: reumatoidalne zapalenie stawów; ZS: zespół Sjögrena

CV: krioglobulinemiczne zapalenie naczyń; KZN: kłębuszkowe zapalenie nerek; AZT: azatiopryna; RTX: rituksymab; CYC: cyklofosfamid; MMF: mykofenolan mofetilu; GKS: glikokortykosteroidy

Ryc. 1. Leczenie nieinfekcyjnego CV [za 9].

*GKS iv. + CYC iv. − pulsy dożylne z metyloprednizolonu 10−15 mg/kg m. ciała przez 3−5 kolejnych dni + puls iv. z CYC w dawce 10−15 mg/kg m. ciała

CV: krioglobulinemiczne zapalenie naczyń; HCV: wirus zapalenia wątroby typu C; GKS: glikokortykosteroidy; CYC: cyklofosfamid; RTX: rituksymab

Ryc. 2. Leczenie CV w przebiegu infekcji HCV [ za14].