The changing face of medium-sized vasculitis

Jolanta Parada-Turska1, Monika Turska2

1Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej, Uniwersytet Medyczny, Lublin

2Studia Doktoranckie, Zakład Farmakologii, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Medyczny, Lublin

STRESZCZENIE

Guzkowe zapalenie tętnic jest martwiczym układowym zapaleniem naczyń zajmującym głównie średnie tętnice. Obecnie jest rzadko występującą chorobą. Przez lata jej nazewnictwo i klasyfikacja ulegała wielokrotnie zmianie. Aktualnie proponuje się wyróżnienie postaci pierwotnej, czyli klasycznego guzkowego zapalenia tętnic oraz postaci związanych z prawdopodobnym czynnikiem etiologicznym np. z: zapaleniem wątroby wywołanym wirusem typu B, typu C, infekcją HIV. Ponadto martwicze zapalenie naczyń przypominające guzkowe zapalenie tętnic może wystąpić w przebiegu chorób genetycznych wywołanych mutacjami w pojedynczych genach. Patogeneza idiopatycznego guzkowego zapalenia tętnic nie jest w pełni wyjaśniona, ale dominującą rolę w rozwoju choroby odgrywają zaburzenia nabytej odporności immunologicznej. Uważa się, że w rozwoju guzkowego zapalenia tętnic związanego z infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B zasadnicze znaczenie mają kompleksy immunologiczne. Spektrum obrazu klinicznego guzkowego zapalenia tętnic jest szerokie, od zajęcia pojedynczego narządu do niewydolności wielonarządowej. W przebiegu guzkowego zapalenia tętnic może dojść do zajęcia niemal każdego narządu, jednak choroba nigdy nie zajmuje płuc. Szczególnymi postaciami choroby jest postać z zajęciem tylko jednego narządu i postać skórna. Rozpoznanie guzkowego zapalenia tętnic wymaga łącznej oceny obrazu klinicznego, badania angiograficznego i biopsji. Bardzo istotne jest rozpoznanie postaci guzkowego zapalenia tętnic, określenie zakresu zajęcia narządów oraz stopnia progresji choroby, ponieważ decyduje to o wyborze sposobu leczenia.

ABSTRACT

Polyarteritis nodosa is a systemic necrotizing vasculitis which predominantly affects medium-sized arteries. It is a rare disease nowadays. Both the nomenclature and the classification of polyarteritis nodosa was amended several times in the past. Currently, there is a distinction between the primary form described as classical polyarteritis nodosa and other forms that are associated with their probable cause e.g. with viral hepatitis B, C or HIV infection. Moreover, polyarteritis-like necrotizing vasculitis can appear in the course of genetic diseases caused by mutations in single genes.

The pathogenesis of idiopathic polyarteritis nodosa is still unclear, but a dominant role of the adaptive immune system disorders is suggested. Interestingly, in the hepatitis B virus-related vasculitis development, immune complexes are believed to play a crucial role.

The spectrum of clinical manifestations of polyarteritis nodosa is wide, from involving a single organ to the polyvisceral failure. In the course of polyarteritis nodosa nearly each organ can be involved, however the disease never affects the lungs. Special forms of polyarteritis nodosa include a single-organ disease and a cutaneous form.

The diagnosis of polyarteritis nodosa requires integration of clinical, angiographic and biopsy findings. Recognizing the form of polyarteritis nodosa, determining affected organs and the progression of the disease is very important since those are deciding factors when choosing treatment strategies.

Wiad Lek 2018, 71, 1 cz. I, 64-72

WSTĘP

Zgodnie z klasyfikacją zapaleń naczyń ustaloną podczas międzynarodowej konferencji w Chappel Hill (CHCC – International Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of Systemic Vasulitides), gdzie przyjęto nazewnictwo i podział zapaleń naczyń, opierając się głównie na ich kalibrze, do grupy zapaleń średnich naczyń zaliczamy guzkowe zapalenie tętnic (GZT) i chorobę Kawasakiego [1, 2]. Choroba Kawasakiego jest chorobą zapalną średnich i małych naczyń, na którą chorują głównie dzieci poniżej 5. roku życia, dlatego jest przedmiotem zainteresowania reumatologii dziecięcej.

GZT jest martwiczym układowym zapaleniem naczyń, które zajmuje głównie tętnice mięśniowe średniej wielkości, najczęściej trzewne i nerkowe [3]. Choroba może przebiegać z zajęciem praktycznie każdego układu i narządu, m.in. skóry, układu nerwowego, nerek, przewodu pokarmowego, jąder, najądrzy, układu krążenia [3]. Typową cechą GZT jest brak obecności przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ANCA anti-neutrophil cytoplasmic antibodies), co jest ważnym elementem różnicującym tę chorobę z innymi postaciami martwiczych zapaleń naczyń.

Poza GZT, zmiany histopatologiczne o charakterze martwiczego zapalenia naczyń stwierdza się w wielu innych chorobach o bardzo zróżnicowanej etiopatogenezie. Dlatego konieczna jest dogłębna, szczegółowa diagnostyka różnicowa GZT z chorobami o obrazie klinicznym przypominającym GZT, w tym szczególnie zapaleniami małych naczyń, związanymi z ANCA (AAV − ANCA-associated vasculitis). Do grupy AAV należy mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA), ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA – granulomatosis with polyangitis) i ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń (EGPA – eosinophilic granulomatosis with polyangitis).

GZT może być chorobą pierwotną lub wtórną, występującą głównie w przebiegu infekcji wirusowych, zwykle HBV, rzadziej HCV, HIV, CMV, EBV, parwowirusem B19 lub w przebiegu białaczki włochatokomórkowej [3, 4]. Opisano przypadki GZT związanego z infekcjami bakteryjnymi, m.in. wywołanymi paciorkowcem grupy A [3]. GZT towarzyszące infekcji HBV i HCV częściej występuje w krajach rozwiniętych, natomiast w przebiegu zakażenia HIV głównie w krajach o niskim poziomie rozwoju [3].

Biorąc pod uwagę zmieniające się klasyfikacje zapaleń naczyń oraz definicje GZT, określenie rzeczywistej częstości występowania tej choroby jest trudne. Przed 1990 rokiem w kohortach pacjentów z rozpoznanym GZT zazwyczaj znajdowali się chorzy na MPA oraz inne postacie zapaleń naczyń o obrazie klinicznym przypominającym GZT. Obecnie ocenia się, że GZT jest rzadką postacią zapalenia naczyń. W krajach europejskich częstość występowania choroby jest określana na kilka przypadków na milion [3, 5].

Coraz rzadsze występowanie GZT wynika z malejącej częstości infekcji HBV, jak również stopniowego wyodrębniania kolejnych zdefiniowanych postaci martwiczych zapaleń naczyń, które znalazły swoje miejsce w klasyfikacji waskulopatii.

GZT może wystąpić u ludzi wszystkich ras, w każdym wieku, przeważnie pomiędzy 40. a 60. rokiem życia, ze szczytem zachorowań w 5.−6. dekadzie życia [6]. Na GZT chorują także dzieci [7]. Mężczyźni chorują około dwukrotnie częściej niż kobiety [3].

ZMIENIAJĄCE SIĘ KRYTERIA
KLASYFIKACYJNE
I DEFINICJA
GUZKOWEGO ZAPALENIA TĘTNIC

Pierwszy opis GZT pochodzi z 1866 roku, kiedy Kussmaul i Maier przedstawili przypadek kliniczny chorego, u którego w pośmiertnym badaniu histopatologicznym stwierdzono cechy zapalenia naczyń, a z uwagi na zaobserwowane na przebiegu tętnic średniego i małego kalibru liczne guzki, autorzy jako pierwsi wprowadzili określenie periarteritis nodosa, czyli guzkowe zapalenie okołotętnicze [8]. Do początku XX. wieku pod nazwą GZT kryło się praktycznie każde uogólnione martwicze zapalenie naczyń. W 1903 roku Ferrari wprowadził określenie polyarteritis nodosa, czyli guzkowe zapalenie wielotętnicze, ponieważ w badaniu histologicznym stwierdzono zajęcie procesem zapalnym wszystkich warstw ściany naczynia krwionośnego [9].

Od pierwszego opisu GZT przez Kussmaula i Maiera starano się usystematyzować nazewnictwo i klasyfikację choroby. Pierwsza klasyfikacja zapaleń naczyń z 1952 roku wyszczególniła GZT, które znalazło się wśród pięciu klinicznie i morfologicznie wyodrębnionych postaci martwiczych zapaleń naczyń, obok zapalenia naczyń z nadwrażliwości, alergicznego ziarniniakowatego zapalenia naczyń, zapalenia naczyń w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia tętnicy skroniowej [10].

W 1990 roku ACR (American College of Rheumatology) opracowała obowiązujące do dzisiaj kryteria klasyfikacyjne GZT, które uwzględniają parametry kliniczne, laboratoryjne, radiologiczne i histologiczne [11]. Wkrótce okazało się, że kryteria te mają szereg ograniczeń, gdyż m.in. nie wzięto w nich pod uwagę znaczenia obecności ANCA, co utrudniało różnicowanie GZT z innymi postaciami zapaleń naczyń.

Bardzo istotny był konsensus osiągnięty w 1994 roku podczas międzynarodowej konferencji w Chapel Hill, gdzie po raz pierwszy wyodrębniono z GZT tzw. klasyczne GZT oraz MPA [1]. GZT zdefiniowano jako martwicze zapalenie tętnic średniego lub małego kalibru, które nigdy nie zajmuje tętniczek, żyłek i naczyń włosowatych, i któremu nie towarzyszy kłębuszkowe zapalenie nerek [1]. Natomiast MPA określono jako martwicze zapalenie naczyń, zajmujące małe naczynia krwionośne (kapilary, żyłki lub tętniczki), w których nie obserwuje się złogów immunoglobulin lub są one bardzo skąpe [1]. Zaznaczono, że w MPA martwicze zapalenie naczyń może dotyczyć tętnic małych oraz średnich, bardzo często w jego przebiegu występuje kłębuszkowe zapalenie nerek i często dochodzi do zapalenia kapilar płucnych [1]. Konsensus z 1994 roku wskazywał też na istotę oznaczeń ANCA, jednak w żadnej definicji zapaleń naczyń nie uwzględniono obecności tych przeciwciał.

Znaczenie negatywnego testu w kierunku ANCA uwzględniono w uzupełnionej i uaktualnionej definicji GZT w Chapel Hill dopiero w 2012 roku [2]. W Chapel Hill podano też definicję zapaleń średnich naczyń, określając je jako zapalenia naczyń zajmujące przeważnie tętnice średniego kalibru, głównie tętnice trzewne i ich odgałęzienia, z możliwością zajęcia procesem zapalnym tętnic każdej wielkości i częstym występowaniem zapalnych tętniaków i zwężeń naczyń [2].

Posługiwanie się kryteriami klasyfikacyjnymi ACR z 1990 roku w diagnozowaniu GZT wiązało się z jego nadrozpoznawalnością [3]. Dlatego Watts i wsp. połączyli kryteria ACR, histologiczne definicje zapaleń naczyń wg CHCC, badanie ANCA i proteinazy-3 (PR3 − proteinase-3) oraz typowe objawy kliniczne zapaleń naczyń i zaproponowali algorytm klasyfikacyjny dla AAV i GZT (Ryc.1) [12].
Włączenie chorego do poszczególnych etapów tego algorytmu jest możliwe pod warunkiem, że prezentuje on objawy odpowiadające GZT lub AAV oraz wykluczenie innych chorób
o podobnym obrazie klinicznym.

Aktualnie wyróżniamy pierwotne, klasyczne GZT, które najczęściej przebiega jako postać układowa oraz wtórne GZT związane m.in. z infekcjami wirusowymi (HBV, HCV, HIV). Szczególnymi postaciami choroby jest postać z zajęciem jednego narządu i postać skórna. Ponadto mutacje w pojedynczych określonych genach, m.in. MEFV, ADA2, RAG mogą wywołać martwicze zapalenie naczyń przypominające GZT [4]. Obecnie proponuje się, aby GZT związane z zakażeniami wirusowymi i zapalenia naczyń występujące w monogenetycznych chorobach autozapalnych zaklasyfikować do grupy „zapaleń naczyń o prawdopodobnej etiologii” (Tab. I) [4]. Rozważa się też stworzenie nowej podgrupy zapaleń naczyń, tj. „chorób monogenetycznych przebiegających z zapaleniem naczyń” [4].

KLASYCZNA POSTAĆ GUZKOWEGO
ZAPALENIA TĘTNIC

Etiopatogeneza idiopatycznego GZT nie jest w pełni wyjaśniona. Prawdopodobnie choroba rozwija się w następstwie zaburzeń nabytej odporności immunologicznej. Do jej rozwoju przyczyniają się zaburzenia odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego, ponieważ u chorych na GZT stwierdzono nieprawidłową funkcję limfocytów T regulatorowych (Treg), dominację komórek TH1 i względny niedobór komórek TH17 [13]. W GZT dochodzi do upośledzenia funkcji śródbłonka, jego zwiększonej aktywacji i uszkodzenia pod wpływem cytokin prozapalnych i przeciwciał [6]. Podkreśla się patogenną rolę przeciwciał przeciwko komórkom śródbłonka w uszkodzeniu naczyń krwionośnych [6].

Objawy kliniczne klasycznej postaci GZT zależą od lokalizacji zajętych procesem zapalnym naczyń oraz niedokrwienia tkanek i narządów. W postaci układowej u ponad 90% chorych występują objawy ogólne takie jak gorączka, ogólne złe samopoczucie, bóle mięśni, stawów i znaczna utrata masy ciała [14]. Najczęściej zajęty jest obwodowy układ nerwowy (zwykle mononeuropatia mnoga, rzadziej symetryczna neuropatia obwodowa) (75%) oraz skóra (bolesne guzki podskórne, siność siateczkowata − livedo reticularis, plamica, owrzodzenia) (60%) [14]. Spośród narządów wewnętrznych najczęściej zajęte są nerki (50%) i przewód pokarmowy (40%) [14]. W nerkach występują tętniaki tętnic segmentarnych, krwiaki, zawały. Nadciśnienie tętnicze naczyniowo-nerkowe, czasem o ciężkim przebiegu, stwierdza się u około 35% chorych [14]. Powtarzające się zawały nerki lub nieleczone nadciśnienie tętnicze mogą prowadzić do upośledzenia funkcji nerek. Niedokrwienie jelit (głównie jelita cienkiego) manifestuje się bólami brzucha, a u około 30% chorych objawami ostrego brzucha [14]. Zapalenie i niedokrwienie jądra z bólem i jego obrzękiem jest charakterystycznym objawem GZT, ale występuje u mniej niż 10% chorych [14]. Rzadko zajęty jest też narząd wzroku, układ krążenia i ośrodkowy układ nerwowy (5-8%) [14].

Diagnostykę GZT utrudnia brak swoistego testu diagnostycznego. Charakterystyczny jest brak ANCA, co pomaga w różnicowaniu GZT z MPA, GPA i EGPA. W GZT nie stwierdza się też obecności krioglobulin, a stężenie składowych dopełniacza rzadko jest obniżone. Badania serologiczne w kierunku infekcji HBV, HCV i HIV pomagają w różnicowaniu klasycznego GZT z zapaleniem naczyń związanym z zakażeniami wirusowymi.

Bardzo istotne jest różnicowanie klasycznej postaci GZT z MPA. W klasycznym GZT nie obserwuje się zajęcia płuc i kłębuszkowego zapalenia nerek, natomiast objawy te dominują w MPA. W różnicowaniu bardzo istotna jest obecność ANCA (70%) w MPA, głównie dających dodatnią reakcję na mieloperoksydazę (90%).

O rozpoznaniu klasycznego GZT decyduje wynik histopatologiczny biopsji, gdy w średnich lub małych tętnicach typu mięśniowego stwierdza się martwicze zmiany zapalne z bogatokomórkowymi naciekami z neutrofili, limfocytów i makrofagów, bez obecności komórek olbrzymich i ziarniniaków [3]. Typowe dla GZT jest występowanie zmian zapalnych w tętnicach w różnym stadium rozwoju, ich odcinkowość i lokalizacja w miejscach podziału naczyń [3]. Do badania histopatologicznego najlepiej pobierać tkankę z miejsca zajętego procesem zapalnym [14]. Zaleca się biopsję skóry wraz z tkanką podskórną, mięśnia i nerwu piszczelowego przedniego [3]. Istotną rolę w diagnostyce GZT odgrywa klasyczna angiografia, szczególnie tętnic nerkowych i trzewnych, gdyż uwidacznia typowe mnogie, małe tętniaki (średnicy około 1−5 mm) o workowatym lub wrzecionowatym kształcie, rzadziej współistniejące zwężenia. Mniej inwazyjnymi metodami obrazowymi są tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny [3]. Ostatnio do oceny zakresu zmian zapalnych w naczyniach zaleca się pozytronową tomografię emisyjną [15].

GUZKOWE ZAPALENIE TĘTNIC
ZWIĄZANE Z INFEKCJĄ HBV

Martwicze zapalenia tętnic przez długi czas były łączone z różnymi infekcjami, ale wyraźny związek między zakażeniem HBV i GZT u ludzi opisano w 1970 roku [16].

Etiopatogeneza GZT związanego z infekcją HBV jest inna niż klasycznego GZT, dlatego aktualnie klasyfikuje się je jako oddzielną jednostkę chorobową [4]. Zgodnie z podziałem zapaleń naczyń według CHCC z 2012 roku jest ono zaliczane do grupy zapaleń naczyń o prawdopodobnej przyczynie, ponieważ znamy czynnik inicjujący chorobę [2]. W mechanizmie rozwoju zapalenia i uszkodzenia ściany naczynia biorą udział kompleksy immunologiczne odkładające się i/lub tworzące się in situ w naczyniach krwionośnych [3, 4]. Replikujący wirus może również bezpośrednio uszkadzać ścianę naczynia, a antygeny wirusu mogą aktywować kaskadę układu dopełniacza, co prowadzi do powstania w błonie środkowej tętnic nacieków bogatych w neutrofile i limfocyty oraz rozwoju włóknienia, zakrzepicy i tętniaków [3, 6]. Reakcja immunologiczna odpowiedzialna za wystąpienie GZT rozwija się w ciągu 6 miesięcy od zakażenia HBV [6]. GZT związane z infekcją HBV, szczególnie w aktywnej fazie choroby, przebiega z niskim stężeniem dopełniacza, który jest wiązany w kompleksach immunologicznych [6]. Dzięki wprowadzeniu do kalendarza szczepień obowiązkowego szczepienia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, częstość występowania tej postaci choroby znacznie zmniejszyła się. Od lat 70. w krajach wysoko rozwiniętych wraz z rozpowszechnieniem szczepień przeciw HBV, wyeliminowaniu przetoczeń krwi i preparatów krwiopochodnych zakażonych HBV, odsetek dorosłych chorych na GZT związane z infekcją HBV uległ zmniejszeniu z 36% do mniej niż 5% [6].

Obraz kliniczny GZT związanego z infekcją HBV jest podobny do postaci klasycznej. Częściej jednak obserwuje się w jego przebiegu zajęcie przewodu pokarmowego, zapalenie jąder, ciężkie nadciśnienie tętnicze, zawały nerki, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego i zmiany skórne, a ponadto postać ta częściej występuje u ludzi młodych, przed 40. rokiem życia [3]. Zapalenie wątroby przebiega często bezobjawowo i dlatego rozpoznaje się je dopiero po wystąpieniu objawów klinicznych zapalenia naczyń [3]. Bardzo ważne jest wykonanie badań w kierunku infekcji HBV, HCV i HIV u każdego chorego, u którego podejrzewamy GZT, ponieważ wiąże się to z wdrożeniem właściwego leczenia. W Tabeli II przedstawiono różnice między GZT związanym z zakażeniami HBV, HCV i HIV.

POSTAĆ SKÓRNA GUZKOWEGO
ZAPALENIA TĘTNIC

Postać skórna GZT (sGZT) występuje rzadko. Objawy kliniczne ograniczone są głównie do skóry, natomiast nie dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych. Zazwyczaj pierwszymi objawami są siność siateczkowata, bolesne guzki podskórne i owrzodzenia, które lokalizują się najczęściej na kończynach dolnych, rzadziej na ramionach i tułowiu [3, 17]. U niektórych chorych mogą występować objawy ogólne, bóle mięśniowo-stawowe lub neuropatia obwodowa [17, 18, 19]. Typowe dla sGZT są nawroty choroby. Postać skórna rzadko przechodzi w postać klasyczną uogólnioną [3]. Na podstawie analizy klinicznej klasycznej i skórnej postaci GZT stwierdzono, że postać skórną należy klasyfikować jako oddzielną jednostkę chorobową ze względu na jej odmienny, nawrotowy przebieg, przy jednoczesnym braku śmiertelności [20]. Zgodnie z definicją CHCC z 2012 roku sGZT powinno być włączone do grupy zapaleń naczyń z zajęciem jednego narządu, jako zapalenie tętnic skóry [2]. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że w przebiegu sGZT mogą występować objawy ogólne, czasami neuropatia obwodowa i podwyższone wskaźniki zapalne wyraźne oddzielenie tych dwóch postaci staje się problematyczne [18, 19].

POSTAĆ GUZKOWEGO ZAPALENIE
TĘTNIC Z ZAJĘCIEM JEDNEGO NARZĄDU

Bardzo rzadko GZT przebiega jako postać ograniczona do pojedynczego narządu. Najczęściej rozpoznaje się ją na podstawie typowych histopatologicznych zmian dla GZT w operacyjnie usuniętym narządzie np. wyrostku robaczkowym, pęcherzyku żółciowym, jądrze [21]. Rzadko proces zapalny zajmuje tylko mięśnie, zwłaszcza kończyn dolnych [21].

W każdym takim przypadku konieczne jest przeprowadzenie badań mających na celu wykluczenie postaci układowej choroby oraz dalsza wnikliwa obserwacja chorego pod kątem zajęcia innych narządów [3, 21]. W GZT, które przebiega z zajęciem jednego narządu, jego usunięcie prowadzi zazwyczaj do wyleczenia [21].

GUZKOWE ZAPALENIE TĘTNIC
O POCZĄTKU W WIEKU DZIECIĘCYM

W ostatnich 20 latach coraz więcej uwagi poświęca się zapaleniom naczyń u dzieci. Od 1980 roku GZT występujące u dzieci zaczęto określać „GZT o początku w wieku dziecięcym” lub „młodzieńczym GZT” [4]. W jednym z badań oceniających GZT u dzieci stwierdzono, że u ponad 50% chorych była to klasyczna postać GZT, u około 30% sGZT, a u około 5% dzieci postać związana z infekcją HBV [18]. U dzieci częściej niż u dorosłych spotyka się postać skórną, która częściej występuje u dziewczynek [22, 23]. sGZT u dzieci ma tendencję do nawrotów, których częstość wzrasta po 18. roku życia [20]. Nawroty związane są z często występującymi u dzieci infekcjami paciorkowcowymi [20].

Kryteria klasyfikacyjne GZT o początku w wieku dziecięcym zostały opracowane wspólnie przez European League Against Rheumatism (EULAR), Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) i Paediatric Rheumatology European Society (PRES) w Ankarze w 2008 roku, a opublikowane w 2010 roku (Tab. III) [7].

CHOROBY MONOGENETYCZNE
PRZEBIEGAJĄCE Z ZAPALENIEM NACZYŃ

W przebiegu chorób wywołanych mutacjami zachodzącymi w pojedynczych genach takich jak MEFV, ADA2, RAG może wystąpić martwicze zapalenie naczyń przypominające GZT [4]. Choroby te określa się monogenetycznymi chorobami autozapalnymi. Należą do nich m.in. rodzinna gorączka śródziemnomorska, nowo opisane (w ostatnich 5 latach) choroby, tj. DADA2 i SAVI oraz pierwotne niedobory odporności [4].

Martwicze zapalenie naczyń związane z rodzinną gorączką śródziemnomorską

Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF − Familial Mediterranean Fever) jest rzadką chorobą zapalną, występującą głównie w obszarze Morza Śródziemnego i Bliskiego Wschodu, spowodowaną mutacją genu MEFV. Prowadzi to do niekontrolowanej produkcji interleukiny-1 (IL-1) i silnej aktywacji procesu zapalnego. U chorych na FMF stwierdzono większe ryzyko zachorowania na GZT niż w populacji ogólnej [24]. W Turcji częstość występowania GZT u pacjentów z FMF jest dość duża, gdyż sięga prawie 0,9% [25]. Pacjenci z GZT w przebiegu FMF prezentują dość specyficzny obraz kliniczny, m.in. częściej występują u nich krwotoki okołonerkowe, a parametry ostrej fazy są znacznie podwyższone [25, 26]. U niektórych chorych na FMF stwierdzono objawy odpowiadające klasycznemu GZT, jak również cechy martwiczego zapalenia kłębuszków nerkowych, mimo że byli ANCA-ujemni [26]. W ostatnich latach obserwuje się istotne zmniejszenie liczby zachorowań na GZT związane z FMF oraz powikłań tej choroby, m.in. amyloidozy, co może być związane z wcześniejszym rozpoznawaniem FMF i bardziej skutecznym jej leczeniem [27].

Martwicze zapalenie naczyń
związane z DADA2

DADA2 to autozapalna choroba monogenowa opisana w 2014 roku [28]. Rozwój jej związany jest z mutacją w obrębie genu ADA2 (znanym też jako CECR1) [28]. Powoduje to obniżenie stężenia osoczowej deaminazy adenozyny 2 (ADA2), która jest czynnikiem wzrostu dla leukocytów oraz jest niezbędna dla utrzymania prawidłowej funkcji śródbłonka [28]. Stwierdzono, że niedobór ADA2 prowadzi do zaburzeń integralności śródbłonka i różnicowania monocytów i makrofagów w kierunku fenotypów prozapalnych, m.in. aktywowanych makrofagów M1 [4]. Choroba dziedziczy się autosomalnie recesywnie, a chorzy na DADA2 często mają dodatni wywiad rodzinny w kierunku GZT [4].

Zapalenie naczyń jest integralną częścią obrazu klinicznego DADA2 i bardzo przypomina zmiany zapalne w naczyniach w przebiegu klasycznego GZT. DADA2 należy podejrzewać, gdy występują objawy kliniczne sugerujące GZT, szczególnie zmiany skórne przypominające siność siateczkowatą i groniastą, udar mózgu w młodym wieku, badania laboratoryjne wskazujące na stan zapalny, a w badaniu histopatologicznym cechy martwiczego zapalenia naczyń, tętniaki w tętnicach średniego kalibru [4, 29]. W przebiegu DADA2 rzadko stwierdza się obecność guzków, martwiczych owrzodzeń oraz obwodowej neuropatii [4, 28]. Wywiad rodzinny w kierunku DADA2 lub zapalenie naczyń i udar mózgu w młodym wieku stanowią tzw. „czerwone flagi”, które powinny wskazywać na konieczność poszukiwania podłoża genetycznego tych objawów [4, 28]. Wykonanie przesiewowego testu genetycznego CECR1 zaleca się też u osób bezobjawowych w przypadkach rodzinnego występowania zapaleń naczyń i oporności GZT na standardowe leczenie [4, 29].

Martwicze zapalenie naczyń
związane z SAVI

SAVI (STING − associated vasculopathy with onset in infancy) jest rzadko występującą chorobą spowodowaną mutacją genu TMEM173, który koduje białko STING (stimulator of interferon genes) pobudzające geny dla interferonu [30]. Defekt genetyczny prowadzi do niekontrolowanego pobudzenia drogi STING, na której dochodzi do bezpośredniej aktywacji komórek śródbłonka, stymulacji produkcji interferonu i rozwoju nasilonego procesu zapalnego [30]. W SAVI występuje martwicze zapalenie naczyń, szczególnie skóry i płuc, o ciężkim przebiegu klinicznym [30].

Martwicze zapalenie naczyń
w przebiegu pierwotnych
niedoborów odporności

Pierwotne niedobory odporności bardzo często predysponują do występowania chorób autoimmunizacyjnych, w tym martwiczego zapalenia naczyń. Szczególnie często zapalenia naczyń występują w niedoborach immunologicznych związanych z odpornością nabytą, które prowadzą do rozwoju nieprawidłowych reakcji immunologicznych zachodzących w śródbłonku naczyń krwionośnych [4]. Objawy zapalenia naczyń występują u chorych z mutacjami w genach kodujących RAG-1 (Recombination Activating Gene 1) lub RAG-2 [31]. U pacjentów z genetycznie uwarunkowanym niedoborem białka TAP (transporter associated with antygen processing) odpowiedzialnego za przetwarzanie antygenu przed jego prezentacją również obserwuje się martwicze zapalenie naczyń przypominające GPA, cechujące się leukocytoklastycznym zapaleniem naczyń i obecnością martwiczych ziarniniakowych uszkodzeń [32].

LECZENIE GUZKOWEGO ZAPALENIA TĘTNIC

Postępowanie w zapaleniach naczyń małych i średnich opiera się zasadniczo na zaleceniach EULAR z 2009 roku [33]. Wybór sposobu leczenia klasycznego GZT zależy przede wszystkim od zakresu zajęcia narządów i stopnia progresji choroby. W wyborze leczenia pomocny jest prognostyczny wskaźnik FFS (Five Factor Score). Oryginalny wskaźnik FFS opracowany w 1996 roku uwzględnia
5 parametrów, tj.: upośledzenie funkcji nerek (kreatynina
>1,58 mg/dl), białkomocz >1 g/dobę, zajęcie serca, przewodu pokarmowego
i ośrodkowego układu nerwowego. Skorygowany wskaźnik z 2011 roku przez French Vasculitis Study Group (FVSG) uwzględnia tylko 4 czynniki prognostyczne tj. upośledzenie funkcji nerek (kreatynina >1,7 mg/dl),
wiek chorego >65 lat, zajęcie serca i przewodu pokarmowego [34].

Pacjenci z łagodną postacią klasycznego GZT bez zagrożenia utraty życia lub uszkodzenia narządów (FFS 0) są zazwyczaj leczeni tylko glikokortykosteroidami (GKS), najczęściej prednizonem/prednizolonem w początkowej dawce 1 mg/kg m.c./dobę, ze stopniową jej redukcją do uzyskania remisji [33, 35]. W przypadku nieuzyskania remisji, braku możliwości obniżenia dawki prednizonu poniżej
15−20 mg/dobę
z powodu nawrotów choroby lub wystąpienia objawów niepożądanych przewlekłej sterydoterapii, do GKS należy dołączyć metotreksat (MTX) (20−25 mg/tydzień)
lub azatioprynę (AZA) (2 mg/kg m.c./dobę) [33, 35].
U pacjentów, u których leczenie MTX lub AZA jest przeciwwskazane lub źle tolerowane, można zastosować mykofenolat mofetylu (2−3 g/dobę) [35].

W postaci uogólnionej, przebiegającej z zajęciem narządów wewnętrznych (FFS ≥1) w celu indukcji remisji stosuje się leczenie skojarzone GKS w dużych dawkach (prednizon/prednizolon 1mg/kg m.c./dobę) z cyklofosfamidem (CYC) [3, 33]. CYC można podawać doustnie (2 mg/kg m.c./dobę) lub w postaci pulsów dożylnych w odstępach 2-tygodniowych (3 dawki), a następnie co 4 tygodnie w dawce 0,6 g/m2 przez 4−12 miesięcy [3, 6, 33]. Uważa się, że leczenie CYC w pulsach przez 12 miesięcy jest bardziej skuteczne w uzyskaniu długotrwałej remisji w porównaniu z leczeniem 6-miesięcznym [6]. U chorych na GZT z zagrożeniem ciężkiego uszkodzenia narządów lub utraty życia lub z progresją mononeuropatii mnogiej w leczeniu indukującym remisję stosuje się pulsy metyloprednizolonu [3]. W leczeniu podtrzymującym remisję zaleca się podawanie małych dawek GKS (prednizon do 10 mg/dobę) łącznie z MTX lub AZA lub leflunomidem (20−30 mg/dobę), a leczenie należy kontynuować przez okres co najmniej 18 miesięcy [3, 33].

Brak jest aktualnie zaleceń stosowania wymiany osocza krwi w leczeniu GZT nie związanego z wirusowym zapaleniem wątroby, nawet u chorych ze złym rokowaniem [3]. Wykazano skuteczność stosowania plazmaferez w przypadkach opornego na leczenie GZT [3]. Odnotowano też korzystne efekty zastosowania inhibitorów TNF w leczeniu GZT [6]. Należy jednak pamiętać, że leki tej grupy same mogą wywoływać zapalenie naczyń i dlatego ich stosowanie powinno być ograniczone tylko do postaci GZT przebiegającego z nawrotami, opornych na GKS i leki immunosupresyjne [6].

U chorych z łagodną postacią GZT związanego z zakażeniem HBV rekomenduje się stosowanie jedynie leków przeciwwirusowych (pegylowany interferon alfa, entekawir, tenofowir, lamiwudyna) w celu eliminacji wirusa [3]. Chorym z umiarkowanym lub ciężkim przebiegiem GZT w przebiegu infekcji HBV zaleca się krótkotrwałe podawanie GKS wraz z wymianą osocza oraz leczenie przeciwwirusowe [34]. Zaleca się podanie prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c./dobę tylko przez 2 tygodnie i nagłe jego odstawienie [3]. Plazmaferezy stosuje się do uzyskania zahamowania replikacji wirusa lub maksymalnie do
2−3 miesięcy [6].
W przypadku uzyskania serokonwersji HBe i zahamowania replikacji wirusa nie dochodzi do nawrotów zapalenia naczyń [4].

Łagodne postacie GZT związanego z zakażeniem HCV lub HIV leczy się tylko lekami przeciwwirusowymi np. w infekcji HCV stosuje się leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, interferony pegylowane alfa, rybawirynę, a w zakażeniu HIV leki antyretrowirusowe. Natomiast w postaciach o przebiegu umiarkowanym i ciężkim zaleca się leczenie przeciwwirusowe skojarzone z lekami immunosupresyjnymi (GKS, CYC lub rytuksymab) [3]. GZT związane z zakażeniem HIV bardzo dobrze odpowiada na leczenie średnimi dawkami GKS (prednizon 0,5 mg/kg/m.c./dobę) w skojarzeniu z terapią antyretrowirusową [3]. Leczenie dożylnymi preparatami immunoglobulin jest skuteczne w rzadko występującym GZT związanym z zakażeniem parwowirusem [3].

GZT związane z FMF może być leczone tak jak klasyczne GZT, ale konieczna jest stała kontrola procesu zapalnego poprzez zastosowanie odpowiedniej dawki kolchicyny. W przypadkach opornych na leczenie kolchicyną należy rozważyć zastosowanie leków blokujących IL-1 [27, 36].

U chorych na DADA2 wykazano skuteczność leczenia inhibitorami TNF, a leczenie chorych na SAVI inhibitorami TNF ma być poddane ocenie w badaniach klinicznych [4]. Leczenie zapaleń naczyń w przebiegu pierwotnych niedoborów odporności nie odbiega od stosowanego w innych postaciach pierwotnych zapaleń naczyń. Najbardziej skuteczny w tych przypadkach jest jednak przeszczep komórek macierzystych [32]. W leczeniu GZT czasem konieczne jest leczenie operacyjne, jak np. w przypadku perforacji, niedokrwienia lub krwiaka narządów wewnętrznych.

PODSUMOWANIE

Mimo że od pierwszego opisu GZT przez Kussmaula i Maiera minęło ponad 150 lat, nasza wiedza dotycząca tej choroby nadal nie jest pełna. Zmieniająca się definicja i klasyfikacja GZT, rzadkość jego występowania i złożoność obrazu klinicznego utrudniają ustalenie zasad postępowania w tej chorobie. Obecnie leczenie zapaleń średnich naczyń, w tym GZT, zostało przejęte ze znacznie bogatszych doświadczeń pochodzących z leczenia zapaleń małych naczyń, które występują częściej i są lepiej poznane. Istnieje potrzeba prowadzenia dużych międzynarodowych badań mających na celu opracowanie nowych kryteriów diagnostycznych i klasyfikacyjnych GZT.

Piśmiennictwo

1. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37:187–192.

2. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.

3. Forbess LBannykh S. Polyarteritis nodosa. Rheum Dis Clin North Am. 2015;41:33-46.

4. Ozen S. The changing face of polyarteritis nodosa and necrotizing vasculitis. Nat Rev Rheumatol. 2017;13:381-386.

5. Hernandez-Rodriguez J, Alba MA, Prieto-Gonzalez S, Cid MC. Diagnosis and classification of polyarteritis nodosa. J Autoimmun 2014;48–49:84-89.

6. De Virgilio A, Greco A, Magliulo G et al. Polyarteritis nodosa: A contemporary overview. Autoimmun Rev. 2016;15:564-570.

7. Ozen S, Pistorio A, Iusan SM et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis 2010;69:798-806.

8. Kussmaul A., Maier R. Über eine bisher nicht beschriebene eigentümliche Arterienerkrankung (periarteritis nodosa). Deutsc. Arch Klin Med 1866;484-518.

9. Ferrari E. Über polyarteritis acuta nodosa (sogenannte periarteritis nodosa) und ihre beziehungen zur polymyositis und polyneuritis acuta. Beitr Pathol Anat 1903;34,350–386.

10. Zeek PM. Periarteritis nodosa; a critical review. Am J Clin Pathol. 1952;22:777-790.

11. Lightfoot RW, Michel BA, Bloch DA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 1990;33,1088–1093.

12. Watts R, Lane S, Hanslik T et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66:222-227.

13. Shimojima Y, Ishii W, Kishida D, Fukushima K, Ikeda SI. Imbalanced expression of dysfunctional regulatory T cells and T-helper cells relates to immunopathogenesis in polyarteritis nodosa. Mod Rheumatol. 2017;27:102–109.

14. Pagnoux C, Seror R, Henegar C et al. Clinical features and outcomes in 348 patients with polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study of patients diagnosed between 1963 and 2005 and entered into the French Vasculitis Study Group Database. Arthritis Rheum. 2010;62:616-626.

15. Schollhammer R, Schwartz P, Jullie ML, Pham-Ledard A, Mercie P, Fernandez P, Pinaquy JB. 18F-FDG PET/CT Imaging of Popliteal Vasculitis Associated With Polyarteritis Nodosa. Clin Nucl Med. 2017;42:e385-e387.

16. Gocke DJ, Hsu K, Morgan C, Bombardieri S, Lockshin M, Christian CL. Association between polyarteritis and Australia antigen. Lancet 1970;2:149–1153.

17. Morgan AJ, Schwartz RA. Cutaneous polyarteritis nodosa: a comprehensive review. Int J Dermatol. 2010;49:750-756.

18. Ozen S, Anton J, Arisoy N et al. Juvenile polyarteritis: results of a multicenter survey of 110 children. J Pediatr. 2004:145:517–522.

19. Merlin E, Mouy R, Pereira B et al. Long-term outcome of children with pediatric-onset cutaneous and visceral polyarteritis nodosa. Joint Bone Spine 2015;82:251–257.

20. Alibaz-Oner F, Koster MJ, Crowson CS et al. Clinical Spectrum of Medium-Sized Vessel Vasculitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69:884-891.

21. Hernández-Rodríguez J, Hoffman GS. Updating single-organ vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2012;24:38-45.

22. Eleftheriou D, Dillon MJ, Tullus K et al. Systemic polyarteritis nodosa in the young: a single-center experience over thirty-two years. Arthritis Rheum. 2013;65,2476–2485.

23. Mondal R, Sarkar S, Pal P, Nandi M, Hazra A, Sabui TK. Childhood polyarteritis nodosa: a prospective multicentre study from eastern India. Indian J. Pediatr. 2014;81:371–374.

24. Onen F. Familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2006;26:489–496.

25. Tunca M, Akar S, Onen F et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore) 2005;84:1–11.

26. Ozen S, Ben-Chetrit E, Bakkaloglu A et al. Polyarteritis nodosa in patients with familial Mediterranean fever (FMF): a concomitant disease or a feature of FMF? Semin. Arthritis Rheum. 2001;30:281–287.

27. Akse-Onal V, Sağ E, Ozen S, Bakkaloglu A, Cakar N, Besbas N, Gucer S. Decrease in the rate of secondary amyloidosis in Turkish children with FMF: are we doing better? Eur. J. Pediatr. 2010:169:971-974.

28. Navon Elkan P, Pierce SB, Segel R et al. Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis nodosa vasculopathy. N. Engl. J. Med. 2014:370:921-931.

29. Zhou Q, Yang D, Ombrello AK et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N. Engl. J. Med. 2014:370,911-920.

30. Liu Y, Jesus AA, Marrero B et al. Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome. N. Engl. J. Med. 2014:371:507-518.

31. Henderson LA, Frugoni F, Hopkins G et al. Expanding the spectrum of recombination-activating gene 1 deficiency: a family with early-onset autoimmunity. J. Allergy Clin. Immunol. 2013:132:969-971.e2.

32. Gadola SD, Moins-Teisserenc HT., Trowsdale J., Gross W L, Cerundolo V. TAP deficiency syndrome. Clin. Exp. Immunol. 2000:121:173-178.

33. Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Le Toumelin P; French Vasculitis Study Group (FVSG). The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore). 2011;90:19-27.

34. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2009: 68,310–317.

35. Ribi C, Cohen P, Pagnoux C et al. Treatment of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis without poor-prognosis factors: A prospective randomized study of one hundred twenty-four patients. Arthritis Rheum. 2010;62:1186-1197.

36. Ozen S, Bilginer Y. A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and nextofkin. Nat. Rev. Rheumatol. 2014:10,135–147.

Adres do korespondencji

Jolanta Parada-Turska

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej,

Uniwersytet Medyczny, Lublin

ul. Jaczewskiego 8, 20-954 Lublin,

tel.: (81) 724-47-90,

e-mail: jolanta.parada@gmail.com

Nadesłano: 29.11.2017

Zaakceptowano: 15.01.2018

Na podstawie: Watts R. i wsp. Development and validation of a consensus methodology for

the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for

epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66:222-227.

ACR – American College of Rheumatology; CHCC, Chapel Hill Consensus Conference;

EGPA (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis) – ziarniniakowatość kwasochłonna
z zapaleniem naczyń; GPA (
granulomatosis with polyangiitis) – ziarniniakowatość z zapaleniem

naczyń; GZT – guzkowe zapalenie tętnic; MPA (microscopic polyangiitis) – mikroskopowe

zapalenie naczyń; MPO (myeloperoxidase) mieloperoksydaza; PR3 (proteinase-3) – proteinaza-3;

Ryc. 1. Algorytm klasyfikacyjny zapaleń małych naczyń związanych z ANCA i guzkowego zapalenia tętnic.

Tabela I. Proponowana klasyfikacja różnych postaci martwiczych zapaleń naczyń.

Nazwa

Proponowana klasyfikacja

Klasyczne GZT

Pierwotne zapalenie naczyń zajmujące głównie tętnice średniej wielkości

GZT związane z HBV

Wtórne zapalenie naczyń o prawdopodobnej etiologii

Zapalenia naczyń związane z ANCA

Pierwotne zapalenia naczyń związane z ANCA

Zapalenie naczyń związane z rodzinną gorączką śródziemnomorską

Wtórne zapalenie naczyń o prawdopodobnej etiologii (defekt jednego genu)

DADA2 i SAVI

Wtórne zapalenie naczyń o prawdopodobnej etiologii (defekt jednego genu)

Zapalenie naczyń związane z pierwotnymi niedoborami odporności (np. niedobór RAG1, RAG2 lub TAP)

Wtórne zapalenie naczyń o prawdopodobnej etiologii (niedobór odporności)

Według: Forbess LBannykh S. Polyarteritis nodosa. Rheum Dis Clin North Am. 2015;41:33-46.

ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) – przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów;
DADA2 (
deficiency of ADA2) – niedobór deaminazy adenozyny; RAG (Recombination Activating Gene);
SAVI (STING –
associated vasculopathy of infancy); TAP (transporter associated with antygen processing);

Tabela II. Różnice między guzkowym zapaleniem tętnic (GZT) powiązanym z różnymi infekcjami wirusowymi.

GZT-HBV

GZT-HCV

GZT-HIV

Początek objawów

6 m-cy (<1 roku)

20 lat

Charakterystyczne cechy wirusa

wysoki poziom replikacji wirusa (wysoki poziom DNA-HBV) i dodatni antygen HBV

bez związku z genotypem lub ładunkiem wirusa

niespecyficzny związek z ładunkiem wirusa

Wiek i płeć

< 40 r.ż.

starsze kobiety

Zajęte narządy

nerki, przewód pokarmowy, ośrodkowy układ nerwowy, skóra

najczęściej skóra (plamica), inne narządy jak

w GZT-HBV

skóra, stawy, nerwy obwodowe, mięśnie

Przebieg

ciężki

umiarkowany

łagodny

Nawroty

częste przed wprowadzeniem skutecznego leczenia;

obecnie <10%

bardzo częste

rzadkie

Rokowanie

złe

(śmiertelność 35%)

dość dobre

(śmiertelność 10%)

doskonałe

Odpowiedź

na leczenie

bardzo dobra

dobra

doskonała

Według: Forbess LBannykh S. Polyarteritis nodosa. Rheum Dis Clin North Am. 2015;41:33-46.

Tabela III. Kryteria klasyfikacyjne guzkowego zapalenia tętnic o początku w wieku dziecięcym wg European League Against Rheumatism (EULAR), Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) i Paediatric Rheumatology European Society (PRES).

Kryterium

Opis

Czułość (%)

Swoistość (%)

Histopatologiczne

(kryterium obowiązkowe)

Martwicze zapalenie tętnic średnich i małych

84,8

99,7

Nieprawidłowości w angiografii

(kryterium obowiązkowe)

Tętniaki, zwężenie lub zamknięcie tętnic średnich
lub małych, nie wywołane dysplazją włóknisto-mięśniową lub innymi niezapalnymi przyczynami.
Zaleca się angiografię konwencjonalną.

81,0

99,9

Zajęcie skóry

Livedo reticularis

Guzki na skórze: bolesne guzki podskórne

Powierzchowne zawały skóry: powierzchowne owrzodzenia skóry

Głębokie zawały skóry: głębokie owrzodzenia skóry, paliczków palców lub innych tkanek obwodowych (koniuszek nosa i ucha)

78,8

94,3

Bóle mięśni lub bolesność uciskowa mięśni

Bóle mięśniowe lub bolesność uciskowa

72,5

83,6

Nadciśnienie tętnicze

Ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe powyżej 95. centyla

29,7

89

Neuropatia obwodowa

Obwodowa neuropatia czuciowa: neuropatia powodująca zmniejszenie czucia o charakterze rękawiczki lub pończochy

Wieloogniskowe zapalenie nerwów ruchowych

26,0

99,8

Zajęcie nerek

Białkomocz > 0,3 g/24 h lub wskaźnik albumina/kreatynina > 30 mmol/mg w porannej porcji moczu

Krwiomocz lub wałeczki erytrocytarne: > 5 krwinek czerwonych wpw lub wałeczki erytrocytarne w osadzie moczu lub ≥2+ w teście paskowym

Upośledzona funkcja nerek: GFR <50% wartości prawidłowej zmierzony lub obliczony kalkulatorem (wzór Schwartza)

37,3

36,7

Rozpoznanie ustala się w oparciu o spełnienie przynajmniej jednego kryterium obowiązkowego (histopatologia lub angiografia) i jednego z kolejnych pięciu.

89.6

99,6

GFR (glomerular filtration rate) – filtracja kłębuszkowa

Według: Ozen S, Pistorio A, Iusan SM i wsp.: EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis 2010; 69:798-806.