Clinical and serological diversity in systemic sclerosis

Ewa Wielosz, Maria Majdan

KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Twardzina układowa (TU) jest wielonarządową chorobą tkanki łącznej, w przebiegu której dochodzi do zaburzeń funkcji i morfologii naczyń krwionośnych z nieswoistym procesem zapalnym i postępującym włóknieniem. Charakteryzuje się bardzo dużą heterogennością, zarówno w obrazie klinicznym, jak i w badaniach serologicznych. Różnorodność dotyczy przebiegu TU, który w wielu przypadkach jest trudny do przewidzenia. Mimo znajomości czynników złych rokowniczo, nie zawsze jesteśmy w stanie ocenić przebieg choroby i rokowanie. Trudno jest także ocenić aktywność TU, zwłaszcza, iż u jednego chorego mogą występować zarówno zmiany odwracalne, jak i nieodwracalne. Od wielu lat, podejmowane są próby oceny aktywności TU. W 2017 r. opracowano uaktualniony indeks aktywności choroby. Rozróżnienie czy choroba jest w fazie aktywnej, czy nieodwracalnych zmian narządowych, ma szczególne znaczenie przy podejmowaniu decyzji o leczeniu immunosupresyjnym, gdyż takie leczenie należy zastosować w fazie aktywnych zmian odwracalnych. W ocenie przebiegu choroby, szczególną uwagę przypisuje się odziaływaniu markerów serologicznych na objawy kliniczne i ciężkość choroby. Nieustannie, prowadzone są badania nad poszukiwaniem nowych biomarkerów serologicznych i oceną ich wpływu na stopień zajęcia narządów wewnętrznych. Niniejsza praca jest analizą własnych obserwacji i przeglądem danych z piśmiennictwa mających na celu określenie znaczenia różnych objawów klinicznych i badań serologicznych oraz ich związku z przebiegiem i rokowaniem w TU.

Abstract

Systemic sclerosis (SSc) is a multisystem connective tissue disease characterized by vascular damage with non-specific inflammation and progressive fibrosis. The disease exhibits a large heterogeneity in both clinical and serological features. This diversity refers to the course of the disease, which is difficult to predict in many cases. Although poor prognostic factors are well known, it is not always possible to predict the course of the disease and the prognosis. Furthermore, the activity of disease is difficult to assess since both reversible and irreversible lesions can occur in one patient. To date, numerous attempts have been made to assess the SSc activity. In 2017 the disease activity score was updated. Discrimination between an active phase of the disease and the disease with irreversible organ changes is of particular importance, when immunosuppressive treatment is considered, as this kind of therapy should be used in cases with active, reversible lesions. Moreover, while assessing the course of the disease, special attention is paid to the effects of serological markers on clinical symptoms and severity of the disease. Numerous ongoing studies focus on new serological biomarkers and their influence on internal organ involvement. This paper analyses our observations and presents literature review to determine the importance of various clinical and serological symptoms and their association with the course and the prognosis of SSc.

Wiad Lek 2018, 71, 1 cz. I, 78-83

WSTĘP

Twardzina układowa (TU) jest przewlekłą wielonarządową chorobą, w przebiegu której podstawową rolę odgrywają trzy grupy zaburzeń wzajemnie nakładających się na siebie: uszkodzenie drobnych naczyń krwionośnych, procesy autoimmunizacyjno-zapalne oraz zwiększone odkładanie się macierzy pozakomórkowej w skórze i narządach wewnętrznych. Ze względu na różnorodność procesów patogenetycznych, choroba ma wielokierunkowy i nieprzewidywalny przebieg. Różnorodność ta dotyczy zarówno stopnia zajęcia skóry, narządów wewnętrznych, przebiegu choroby jak i rokowania. Po pierwsze, w przebiegu choroby, u jednego pacjenta mogą jednocześnie występować różne okresy choroby i zupełnie różny obraz kliniczny schorzenia. Po drugie, choroba nie charakteryzuje się wyraźnymi fazami zaostrzeń i remisji. Poza tym u tego samego chorego mogą występować równocześnie zmiany odwracalne jak i nieodwracalne. Warto podkreślić, iż w ok 30% przypadków na TU nakładają się inne choroby autoimmunizacyjne, z obecnością przeciwciał nie-swoistych lub swoistych narządowo, co istotnie zmienia przebieg choroby. Niniejsza praca jest analizą własnych obserwacji i przeglądem danych z piśmiennictwa, mających na celu określenie znaczenia różnych objawów klinicznych i badań serologicznych oraz ich związku z przebiegiem i rokowaniem w TU.

Różnorodność epidemiologiczna w twardzinie układowej

Duża heterogenność choroby, sprawia, iż badania epidemiologiczne w TU są dość trudne do przeprowadzenia. Jest wiele danych w piśmiennictwie dotyczących częstości występowania i zachorowalności na TU. W jednej z dużych kohort ze Stanów Zjednoczonych częstość występowania TU w latach 1989−1991 wynosiła 240 na milion dorosłych, a zachorowalność 19,3 nowych przypadków na milion dorosłych na rok [1]. Inne badania populacyjne wskazują, iż częstość występowania TU, jest istotnie wyższa w Stanach Zjednoczonych w porównaniu do innych regionów, jak Europa czy Azja [2]. W bazie norweskiej w latach 1999−2009 przebadano ponad 2 miliony osób, stwierdzając częstość występowania TU 9,9/100 tys, w większości przypadków była to ograniczona postać TU (oTU) [3]. Analizując dane z piśmiennictwa w latach 1996−2006, częstość występowania TU wzrosła z 0,7/100 tys do 48,9/100 tys, a roczna zachorowalność z 0,06/100 tys. do 12,2/100 ty. osób [4]. W badaniach populacyjnych w Polsce w latach 2008−2012 częstość występowania TU zanotowano u 9,4/100 tys osób, a roczna zachorowalność to 1,9/100 tys [5]. Analizując regiony geograficzne, więcej hospitalizacji chorych na TU zanotowano w rejonach Polski wschodniej i południowo-wschodniej, które są w przewadze rejonami rolniczymi [5]. Dane te przemawiają za tym, iż poza czynnikami genetycznymi, również czynniki środowiskowe odgrywają istotną rolę w rozwoju TU. Coraz większą rolę przypisuje się uwarunkowaniom epigenetycznym w rozwoju TU. Zwiększona częstość występowania choroby w pewnych regionach geograficznych, może być związana z oddziaływaniem w przeszłości pewnych czynników środowiskowych, które wpłynęły na metylacje DNA genów regulatorowych, potranslacyjne modyfikacje histonów czy zmiany w ekspresji mikro-RNA regulatorowego. Ponadto profil serologiczny chorych, również się może różnić w grupach etnicznych. W jednym z wieloośrodkowych amerykańskich badań przeanalizowano 1000 chorych na TU, stwierdzono, iż częstość przeciwciał przeciwko topoizomerazie I (a-topo-1), była istotnie niższa w grupie rasy białej w porównaniu do Afroamerykanów i Latynosów, natomiast przeciwciała antycentromerowe (ACA − anticentromere antibodies) występowały istotnie częściej w grupie rasy białej i Latynosów w porównaniu do rasy afroamerykańskiej. W grupie afroamerykańskiej, również częściej stwierdzano przeciwciała a-U3RNP [6]. Analizując płeć i rasę, częstość występowania TU jest istotnie wyższa w grupie afroamerykańskich kobiet (4×6 częściej niż u mężczyzn), jednak jest wiele danych w piśmiennictwie wskazujących, iż przebieg choroby jest gorszy w grupie mężczyzn [1]. Przeanalizowano hiszpańską bazę 1506 chorych na TU (1341 kobiet i 165 mężczyzn) z 21 różnych ośrodków. Stwierdzono, iż niezależne czynniki ryzyka związane z płcią męską to starszy wiek w trakcie diagnozy, krótszy czas od pierwszych objawów do rozpoznania choroby, palenie papierosów, choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP), brak zespołu suchego oka oraz obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA − antinuclear antibodies). Podczas 10-letniej obserwacji, zgon stwierdzono u 30% mężczyzn i 14% kobiet (p<0,001), 10-letnie przeżycie stwierdzono u 75% mężczyzn i 92% kobiet (p<0,001). Czynnikami ryzyka zgonu była uogólniona postać TU (uTU), ChŚP, owrzodzenia opuszek palców, zerwania ścięgien, płeć męska, późniejszy wiek w trakcie diagnozy i tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) [7]. Własne obserwacje nie odbiegają od danych z piśmiennictwa. W badanej grupie analizie poddano 101 chorych na TU, w tym 23 mężczyzn. Postanowiono porównać wybrane parametry kliniczne i serologiczne w grupie mężczyzn i kobiet chorych na TU. Wykazano, iż uTU występowała częściej u mężczyzn w porównaniu do kobiet. Czas od wystąpienia objawu Raynauda do rozpoznania choroby był istotnie krótszy w grupie mężczyzn w porównaniu do kobiet. W grupie mężczyzn istotnie częściej występował twardzinowy przełom nerkowy (TPN), natomiast zwapnienia stwierdzano rzadziej w grupie mężczyzn w porównaniu do kobiet z TU. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania przeciwciał ACA i a-topo I pomiędzy grupami [8]. Według Hudsona i wsp. czas od wystąpienia objawu Raynauda, do rozpoznania choroby był 2-krotnie dłuższy u kobiet w porównaniu do grupy mężczyzn [9]. W badaniach Al-Dhahera i wsp. uogólniony podtyp choroby stwierdzono częściej w populacji mężczyzn chorych na TU [10]. Panopoulos i wsp. wykazali częstsze występowanie TPN i zmian naczyniowych pod postacią owrzodzeń opuszek palców u mężczyzn w porównaniu do kobiet chorych na TU [11]. Jest wiele danych w piśmiennictwie sugerujących większe ryzyko zgonów, zwłaszcza związanych z pierwotnym i wtórnym zajęciem serca u mężczyzn chorych na TU, w porównaniu do grupy kobiet [12, 13]. W analizowanym piśmiennictwie, w Kanadyjskim Rejestrze Chorych na Twardzinę wykazano gorsze rokowanie w grupie mężczyzn z uogólnionym podtypem choroby, zajęciem mięśni oraz obecnością przeciwciał anty-topo I
i
anty-RNA pol III [14]. Biorąc pod uwagę wiek chorych w trakcie rozpoznania TU, w młodszej grupie częściej występują zespoły nakładania, zajęcie układu mięśniowo-szkieletowego, pierwotne zajęcie serca czy obecność przeciwciał a-PM/Scl i a-U1RNP [15]. Podsumowując, różnorodność epidemiologiczna, wpływa na profil kliniczny, serologiczny oraz na przebieg choroby.

RÓŻNORODNOŚĆ KLINICZNA
W TWARDZINIE UKŁADOWEJ

TU ze względu na różnorodność objawów klinicznych, różny przebieg choroby oraz stopień zajęcia skóry i narządów wewnętrznych została podzielona na dwie postaci oTU i uTU. W wielu przypadkach, podział ten nie jest tak mocno odgraniczony, gdyż poważne objawy narządowe, jak ChŚP, objawy ze strony przewodu pokarmowego, TNP, a co za tym idzie gorsze rokowanie mogą występować zarówno w jednej, jak i drugiej postaci. Mimo iż przeciwciała a-topo I, występują częściej w uogólnionej postaci choroby, jest wiele przypadków oTU z obecnością tych przeciwciał. Częstość występowania, obu postaci TU, różni się w zależności od badanej populacji. De Souza Muler i wsp. przebadali brazylijską grupę pacjentów i u 62% stwierdzili uTU, u 26% oTU, a u 8% zespoły nakładania [16]. W większości badanych populacji jednak częściej występuje ograniczony podtyp choroby [3]. Różnorodny przebieg choroby obserwuje się również w zespołach nakładania (ZN) na TU innych chorób autoimmunizacyjnych. W grupie chorych na TU u około1/5 stwierdza się ZN. Według danych z piśmiennictwa najczęstszą chorobą autoimmunizacyjną nakładającą się na TU jest zespół Sjogrena (ZS), częściej na oTU niż uTU [17, 18]. Czasami dochodzi do nakładania się na TU więcej niż jednej choroby układowej tkanki łącznej (ChUTŁ) lub innej choroby autoimmunizacyjnej z obecnością przeciwciał swoistych narządowo. W grupie chorych na ZN częściej stwierdza się zajęcie stawów, obecność przeciwciał a-Ro-52 czy ACA oraz łagodniejszy przebieg choroby [19]. We własnych badaniach obserwacyjnych, w analizowanej grupie ZN stwierdzono u 22% pacjentów. Najczęstszą ChUTŁ nakładającą się na TU był również ZS. Częstość występowania ZN była istotnie wyższa w grupie chorych na oTU, w porównaniu do uTU. Ponadto oTU częściej była stwierdzana w grupie z ZN. Zapalenie stawów, przeciwciała a-PM/Scl i a-Ro52 stwierdzono częściej u chorych na ZN w porównaniu do grupy z TU, natomiast śmiertelność i obecność przeciwciał a-topo I stwierdzono częściej w TU. W piśmiennictwie jest wiele prac dotyczących analizy czynników ryzyka zgonu u chorych na TU. W wieloośrodkowym badaniu australijsko-kanadyjsko-hiszpańskim przeanalizowano przyczyny zgonów w grupie chorych na TU z 4-letnim występowaniem choroby stwierdzonym w wywiadzie oraz w grupie wszystkich chorych na TU. Wyższą śmiertelność stwierdzono w grupie chorych z 4-letnim występowaniem choroby, przyczyny zgonu były podobne w obu kohortach, jednak TPN i zajęcie przewodu pokarmowego, były przyczyną zgonu częściej w grupie z 4-letnim przebiegiem choroby, a TNP i ChŚP w grupie wszystkich chorych na TU. Niezwiązane z chorobą podstawową przyczyny zgonu, jak nowotwory, incydenty naczyniowo-mózgowe czy choroba niedokrwienna serca występowały w obu grupach z taką samą częstością [20]. Kolejnym ważnym, zagadnieniem dotyczącym różnorodności klinicznej i serologicznej w TU jest fakt, iż TU, może być zespołem paraneoplastycznym, zwłaszcza u chorych z obecnością przeciwciał a-RNA polimerazie III. W związku z tym u wszystkich chorych z podejrzeniem TU zaleca się badania przesiewowe w kierunku procesu nowotworowego [21]. Na podstawie własnych doświadczeń w analizowanej grupie 126 chorych na TU wykazano, iż przeciwciała a-RNA polimerazie III są związane z występowaniem nowotworów oraz z zajęciem płuc i nerek. Istnieją dane w piśmiennictwie, dotyczące związku przeciwciał a-RNA polimerazie III ze zwiększonym ryzykiem rozwoju ektazji naczyniowych w błonie śluzowej żołądka [22]. Kontynuując temat związany z zajęciem przewodu pokarmowego u chorych na TU, w innej z prac stwierdzono, iż zaburzenia motoryki przełyku z poszerzeniem górnych części przewodu pokarmowego stwierdza się u około 2/3 chorych na TU. Karamanolis i wsp. nie wykazali istotnego związku pomiędzy poszerzeniem przełyku a płcią, wiekiem, zasięgiem zmian skórnych, ChŚP, owrzodzeniami opuszek palców czy obecnością a-topo I [23]. Na podstawie własnych obserwacji stwierdzono, iż istotnie częściej objawy kliniczne związane z zajęciem układu pokarmowego występują u chorych na uTU, natomiast obecność przeciwciał ACA wiąże się z mniejszym ryzykiem manifestacji żołądkowo-jelitowych [24].

RÓŻNORODNOŚĆ SEROLOGICZNA
W TWARDZINIE UKŁADOWEJ
A IMPLIKACJE KLINICZNE

Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) w TU są pomocne w diagnostyce i przewidywaniu fenotypu choroby. Poza markerowymi dla TU przeciwciałami a-topo I, ACA i a-RNA polimerazie III jest wiele innych przeciwciał, które wpływają na przebieg choroby. Istnieją liczne prace w piśmiennictwie dotyczące częstości występowania różnych typów przeciwciał i ich implikacji klinicznych. Liaskos C. i wsp. przeanalizowali 13 typów przeciwciał związanych z TU u 131 pacjentów. W analizowanej grupie stwierdzono związek przeciwciał a-topo I, z uTU, ChŚP i TNP, natomiast ACA z oTU, stwierdzono również negatywną korelację ACA z ChŚP. Przeciwciała a-RP-11 i a-NOR-90 częściej występowały w grupie mężczyzn. Wykazano także istotny związek przeciwciał a-NOR-90 z ChŚP [25]. Na podstawie własnych obserwacji 87 chorych na TU, także stwierdzono związek ACA z oTU, a a-topo I z uogólnioną postacią choroby [26]. Ze względu na heterogenność choroby w przebiegu twardziny układowej można stwierdzić obecność wielu innych przeciwciał zarówno swoistych narządowo, jak i nieswoistych narządowo, które nie należą do markerowych przeciwciał dla tej choroby, ale mogą istotnie wpływać na stopień zajęcia narządów wewnętrznych i zmieniać przebieg choroby. Jest wiele doniesień w piśmiennictwie dotyczących wpływu przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL − antiphospholipid antibodie) na powikłania narządowe w przebiegu TU, zwłaszcza takie powikłania, jak TNP czy zmiany naczyniowe w nerkach. Zajęcie nerek w TU stwierdza się u około 40−80% chorych, w tym w 50% są to subkliniczne postaci zajęcia nerek, ze stopniowym spadkiem filtracji kłębuszkowej. Najlepiej poznaną postacią zajęcia nerek w TU jest twardzinowy przełom nerkowy (TPN), który jest swoistym i zagrażającym życiu powikłaniem w przebiegu TU. W dzisiejszych czasach TPN ze względu na rzadkie występowanie w ogólnej populacji chorych na TU, nie ma tak istotnego wpływu na śmiertelność w chorobie w porównaniu do przeszłości. W patogenezie zmian nerkowych w przebiegu TU może odgrywać rolę kilka czynników. Jednym z nich są nawracające epizody niedokrwienia nerek, tzw. nerkowy objaw Raynauda związany z nadmierną kurczliwością uszkodzonej ściany naczynia na skutek procesu chorobowego [27]. Wymienia się także szereg czynników, takich jak: wieloletnie nadciśnienie tętnicze, przyspieszony proces miażdżycowy, uboczne działania leków czy nakładające się inne schorzenia o podłożu autoimmunologicznym na TU, jak toczeń rumieniowaty układowy (TRU), zapalenie naczyń czy zespół antyfosfolipidowy (ZA). ZA w przebiegu TU stwierdza się u około 1% chorych, natomiast obecność aPL u 10−40% chorych na TU [28]. Wpływ aPL na funkcję nerek w przebiegu TU nie jest dokładnie poznany, bierze się pod uwagę mikrozakrzepicę w drobnych naczyniach nerkowych, uszkodzenie komórek śródbłonka, w następstwie tego zwiększenie uwalniania substancji, które dodatkowo nasilają skurcz naczyń i pogłębiają niedokrwienie nerki, takich jak: endotelina-1, śródbłonkowo-naczyniowy czynnik wzrostu czy trombomodulina. Z drugiej strony stwierdza się niedobór czynników rozszerzających naczynia, jak prostcyklina czy tlenek azotu. Mikroangiopatia zakrzepowa po raz pierwszy została opisana w przebiegu ZA, jednak stwierdza się ją także u chorych na TRU czy TU z obecnością aPL bez objawów klinicznych ZA [29]. Na podstawie własnych obserwacji stwierdziliśmy obecność aPL u ponad 50% chorych na TU. Wykazaliśmy, że aPL w klasie IgG, nawet w niskich dodatnich mianach mogą pogarszać funkcję nerek u chorych na TU bez rozpoznanego ZA [30]. Kontynuacją badań była kolejna praca, po 24 miesiącach obserwacji, w której stwierdziliśmy, że obecność aPL nie wpływa istotnie na pogorszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u chorych na TU leczonych przewlekle inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę [31].

Dokonując analizy obecności przeciwciał swoistych narządowo w przebiegu TU, w około 30−38% występują przeciwciała przeciwtarczycowe (przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie- antithyroid peroxidase antibodies (aTPO) oraz przeciwko tyreoglobulinie − antithyroglobulin antibodies (aTG)). Występowanie tych przeciwciał może znacząco zmienić przebieg choroby, nasilić objawy kliniczne zwłaszcza objawy ze strony układu ruchu. Tagoe i wsp. przebadali 46 chorych na TU z obecnością przeciwciał aTPO i aTG, stwierdzając u 98% bóle wielostawowe, u 59% fibromialgię, u 28% objaw Raynauda, a u 26% objawy zespołu suchości [32]. Do innych przeciwciał swoistych narządowo, które często występują w przebiegu TU należą przeciwciała przeciwmitochondrialne – antimitochondrial antibodies (AMAs), charakterystyczne dla chorych na pierwotną marskość żółciową – primary biliary cirrhosis (PBC). PBC częściej towarzyszy ograniczonej postaci TU, a obecność AMAs koreluje z ACA [33]. Analizując dane z piśmiennictwa, można zauważyć, że częstość występowania przeciwciał przeciwtarczycowych czy AMAs u chorych na TU, jest relatywnie wysoka, a nakładanie się kilku chorób autoimmunizacyjnych z obecnością przeciwciał zarówno nieswoistych, jak i swoistych narządowo nie jest rzadkim procesem. Poliautoimmunizacja i różnorodność objawów klinicznych w przebiegu choroby, powinna skłaniać do diagnostyki chorych na TU pod względem współwystępowania autoimmunologicznego zapalenia tarczycy czy PBC. Nasze obserwacje nie odbiegają od danych z piśmiennictwa. W analizowanej grupie 86 chorych na TU u 31% stwierdzono, obecność przeciwciał przeciwtarczycowych, AMAs stwierdzono u 13%.. Przeciwciała AMAs częściej występowały u chorych na oTU, a ich obecność ściśle korelowała z przeciwciałami ACA [34].

METODY OCENY AKTYWNOŚCI
TWARDZINY UKŁADOWEJ

Ocena przebiegu, aktywności choroby i stopnia uszkodzenia narządów wewnętrznych jest trudna do przeprowadzenia. Przyczynia się do tego fakt, iż choroba nie charakteryzuje się jasnymi fazami zaostrzeń i remisji, poza tym u jednego pacjenta mogą występować zarówno zmiany odwracalne, świadczące o aktywności choroby, jak i nieodwracalne uszkodzenie, nieprzewidywalny jest również przebieg choroby. Od wielu lat, podejmowane są próby oceny aktywności TU i ustalenia indeksu aktywności choroby. W 2001 r. Europejska Grupa Badań nad TU opracowała indeks aktywności choroby (Tab. I) [35]. Składa się on z 10 objawów klinicznych i badań dodatkowych, z których każdy ma swoją punktację 0,5, 1 lub 2. Choroba jest aktywna, w przypadku gdy indeks aktywności jest większy niż 3. Poszukiwano nadal ulepszonych metod oceny aktywności TU. W 2017 r. indeks oceny aktywności choroby został uaktualniony, obejmuje 6 różnych objawów klinicznych i badań dodatkowych, punktacja ≥2,5 świadczy o wysokiej aktywności choroby z 73,9% czułością i 78,3 swoistością (Tab. II) [36, 37]. Wskaźniki oceny aktywności choroby mają szczególne znaczenie przy podejmowaniu decyzji o intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego, gdyż takie leczenie należy rozważać wówczas, gdy choroba jest w fazie odwracalnej, a nie nieodwracalnego uszkodzenia narządów.

PODSUMOWANIE

Twardzina układowa jest chorobą bardzo heterogenną. Różnorodność ta dotyczy zarówno objawów klinicznych, jak i wyników serologicznych. Obecność różnych przeciwciał występujących w TU znacznie wpływa na stopień zajęcia narządów wewnętrznych i przebieg choroby. Ponadto w około 30% przypadków nakładanie się innych chorób autoimmunizacyjnych, zarówno z obecnością przeciwciał nieswoistych, jak i swoistych narządowo, istotnie wpływa na przebieg choroby i na rokowanie. W związku z tak zróżnicowanym obrazem klinicznym choroby, każdy pacjent powinien być oceniany indywidualnie, zwłaszcza przy podejmowaniu decyzji dotyczących terapii choroby.

Piśmiennictwo

1. Mayes MD, Lacey JV Jr, Beebe-Dimmer J, Gillespie BW, Cooper B, Laing TJ, Schottenfeld D. Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum. 2003;48:2246-2255.

2. Mayes MD. Scleroderma epidemiology.Rheum Dis Clin North Am. 2003;29:239-254.

3. Hoffmann-Vold AM, Midtvedt O, Molberg O, Garen T, Gran JT. Prevalence of systemic sclerosis in south-east Norway. Rheumatology (Oxford). 2012;51:1600-1605

4. Chifflot H, Fautrel B, Sordet C, Chatelus E, Sibilia J. Incidence and prevalence of systemic sclerosis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2008;37:223-235.

5. Kanecki K, Goryński P, Tarka P, Wierzba W, Tyszko P. Incidence and prevalence of Systemic Sclerosis (SSc) in Poland − differences between rural and urban regions. Ann Agric Environ Med. 2017;24:240-244.

6. Nandiwada SL, Peterson LK, Mayes MD et al. Ethnic Differences in Autoantibody Diversity and Hierarchy: More Clues from a US Cohort of Patients with Systemic Sclerosis. J Rheumatol. 2016;43:1816-1824.

7. Freire M, Rivera A, Sopeña B et al. RESCLE investigators, Autoimmune Diseases Study Group (GEAS). Clinical and epidemiological differences between men and women with systemic sclerosis: a study in a Spanish systemic sclerosis cohort and literature review. Clin Exp Rheumatol. 2017;35(Suppl 106):89-97.

8. Wielosz E, Majdan M, Dryglewska M, Suszek D. Comparison of clinical and serological parameters in female and male patients with systemic sclerosis.  Reumatologia 2015;53(6):315-320.

9. Hudson M, Thombs B, Baron M. Canadian Scleroderma Research Group.: Time to diagnosis in systemic sclerosis: is sex a factor? Arthritis Rheum. 2009;61:274-278.

10. Al-Dhaher FF, Pope JE, Ouimet JM. Determinants of morbidity and mortality of systemic sclerosis in Canada. Semin Arthritis Rheum. 2010;39:269-277.

11. Panopoulos ST, Bournia VK, Sfikakis PP. Is vasculopathy associated with systemic sclerosis more severe in men? J Rheumatol. 2013;40:46-51.

12. Elhai M, Avouac J, Walker UA, Matucci-Cerinic M et al. A gender gap in primary and secondary heart dysfunctions in systemic sclerosis: a EUSTAR prospective study.Ann Rheum Dis. 2016;75:163-169.

13. Strickland G, Pauling J, Cavill C, Shaddick G, McHugh N. Mortality in systemic sclerosis-a single centre study from the UK. Clin Rheumatol. 2013;32:1533-1539.

14. Jung M, Bonner A, Hudson M. Myopathy is a poor prognostic feature in systemic sclerosis: results from the Canadian Scleroderma Research Group (CSRG) cohort. Scandinavian Rheum. 2014;43:217-220.

15. Aoyama K, Nagai Y, Endo Y, Ishikawa O. Juvenile systemic sclerosis: report of three cases and review of Japanese published work. J Dermatol. 2007;34:658-661

16. Müller C de S1, Paiva Edos S, Azevedo VF, Radominski SC, Lima Filho JH. Autoantibody profile and clinical correlation in a group of patients with systemic sclerosis in southern Brazil. Rev Bras Reumatol. 2011;51:314-318, 323-324.

17. Pakozdi A, Nihtyanova S, Moinzadeh P, Ong VH, Black CM, Denton CP. Clinical and serological hallmarks of systemic sclerosis overlap syndromes. J Rheumatol 2011;38:2406-2409.

18. Iaccarino L, Gatto M, Bettio S et al. Overlap connective tissue disease syndromes. Autoimmun Rev 2013;12:363-373.

19. Hunzelmann N, Genth E, Krieg T et al. The registry of the German Network for Systemic Scleroderma: frequency of disease subsets and patterns of organ involvement. Rheumatology (Oxford) 2008;47:1185-1192.

20. Hao Y, Hudson M, Baron M et al. Canadian Scleroderma Research Group; Australian Scleroderma Interest Group Early Mortality in a Multinational Systemic Sclerosis Inception Cohort. Arthritis Rheumatol. 2017;69:1067-1077.

21. Lazzaroni MG, Cavazzana I, Colombo E, et al. Malignancies in Patients with Anti-RNA Polymerase III Antibodies and Systemic Sclerosis: Analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research Cohort and Possible Recommendations for Screening. J Rheumatol. 2017;44:639-647.

22. Matsushita T, Takehara K. An update on biomarker discovery and use in systemic sclerosis. Expert Rev Mol Diagn. 2017;17:823-833.

23. Karamanolis GP, Denaxas K, Panopoulos S et al. Severe oesophageal disease and its associations with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2017;35(Suppl 106) :82-85.

24. Wielosz E, Borys O, Żychowska I, Majdan M. Gastrointestinal involvement in patients with systemic sclerosis. Pol Arch Med Wewn. 2010;120:132-135.

25. Liaskos C, Marou E, Simopoulou T et al. Disease-related autoantibody profile in patients with systemic sclerosis. Autoimmunity. 2017;50:414-421.

26. Wielosz E, Dryglewska M, Majdan M. Serological profile of patients with systemic sclerosis. Post Hig Med Dośw. 2014;68:987-991.

27. Guerini S, Cavazzana I, Venturelli C et al. Kidney in systemic sclerosis. G Ital Nefrol. 2007;24:295-310.

28. Assous N, Allanore Y, Batteux F et al. Prevalence of antuphospholipid antibodies in systemic sclerosis and association with primitive pulmonary arterial hypertension and endothelial injury. Clin Exp Rheumatol. 2005;23:199-204.

29. Bussone G, Noel LH, Mouthon L. Renal involvement in patients with systemic sclerosis. Nephrol Ther 2011;7:192-199.

30. Wielosz E, Dryglewska M, Majdan M. Antiphospholipid antibodies and kidney involvement in patients with systemic sclerosis. Clin. Rheumatol. 2009;28:955-959 .

31. Wielosz E, Majdan M, Koszarny A, Dryglewska M, Tabarkiewicz J. Influence of antiphospholipid antibody positivity on glomerular filtration rate markers in a group of systemic sclerosis patients – a 24-month observation. Cent Eur J Immunol. 2017;42(2):161-166

32. Tagoe CE, Zezon A, Khattri S, Castellanos P. Rheumatic manifestations of euthyroid, anti-thyroid antibody-positive patients. Rheumatol Int. 2013;33:1745-1752.

33. Liberal R, Grant CR, Sakkas L, Bizzaro N, Bogdanos DP. Diagnostic and clinical significance of anti-centromere antibodies in primary biliary cirrhosis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013;37:572-585.

34. Wielosz E, Majdan M, Koszarny A, Dryglewska M, Tabarkiewicz J. Presence of organ-specific antibodies in patients with systemic sclerosis . Pol Arch Med Wewn. 2016;126:862-869.”

35. Valentini G, Della Rossa A, Bombardieri S. European multicenter study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis. 2001;60: 592-598.

36. Valentini G, Iudici M, Walker UA et al. The European Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) task force for the development of revised activity criteria for systemic sclerosis: derivation and validation of a preliminarily revised EUSTAR activity index. Ann Rheum Dis. 2017;76:270-276.

37. Barsotti S, Bruni C, Orlandi M, Della Rosa A, Marasco E, Codullo V, Guiducci S. One year in review 2017: systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2017;106:3-20.

Adres do korespondencji

Ewa Wielosz

Klinika Reumatologii I Układowych Chorób Tkanki Łącznej UM w Lublinie,

ul Jaczewskiego 820-607 Lublin,

email: ewa.wielosz@wp.pl

Nadesłano: 29.11.2017

Zaakceptowano: 15.01.2018

Tabela I. Indeks oceny aktywności twardziny układowej 2001 [35].

Indeks Rodnana >14

1

Ocean grubości fałdu skórnego od 0-3 w 17 obszarach (0-51)

sklerodaktylia

0.5

skóra

2

Nasilenie zmian skórnych w ocenie pacjenta w ciągu ostatniego miesiąca

Owrzodzenia palców

0.5

Obecność drobnych owrzodzeń do martwicy palców

Zmiany naczyniowe

0.5

Nasilenie objawu Raynauda w ocenie pacjenta w ciągu ostatniego miesiąca

Zapalenie stawów

0.5

Symetryczne obrzęki i bolesność stawów obwodowych

DLCO

0.5

<80%

Serce/płuca

2

Pogorszenie wydolności krążeniowo-oddechowej w ocenie pacjenta w ciągu ostatniego miesiąca

OB

1.5

30 mm po godzinie

hipokomplementemia

1

Obniżenie stężenia C3 lub C4 dopełniacza

DLCO (% predicted diffusing capacity for carbon monoxide)- zdolność dyfuzji tlenku węgla w płucach

Wysoka aktywność > 3

Tabela II. Uaktualniony indeks aktywności twardziny układowej 2017 [36].

Δ – zmiany skórne (Δ- nasilenie zajęcia skóry w ciągu ostatniego miesiąca)

1.5

Owrzodzenia opuszek palców

1.5

Indeks Rodnana > 18

1.5

Zerwania ścięgien

2.25

CRP > 1 mg/dl

2.25

DLCO < 70%

1

Wysoka aktywność ≥ 2.5