ROLA AMINOKWASÓW POBUDZAJĄCYCH W REUMATOIDALNYM ZAPALENIU STAWÓW

Role of excitatory amino acids in rheumatoid arthritis

Jolanta Parada-Turska

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Rozprawa habilitacyjna: 4 grudnia 2008 r.

Grant KBN: 2 P05A 038 27

STRESZCZENIE

Wstęp: W ostatnich latach zwrócono uwagę, że oprócz komórek układu immunologicznego, w tym szczególnie limfocytów T, w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) bardzo istotną rolę odgrywają fibroblasty reumatoidalnej błony maziowej (RA-SF − rheumatoid arthritis synovial fibroblasts), które wykazują wysoki potencjał proliferacyjny, przejawiają agresywny wzrost i inwazyjność w stosunku do sąsiadującej chrząstki i kości. W roku 1999 wykazano, że antagoniści glutaminianergiczni mają działanie proapoptotyczne i wywierają działanie przeciwnowotworowe hamując proliferację wielu linii ludzkich komórek nowotworowych.

Cel pracy: Określenie potencjalnego znaczenia antagonistów aminokwasów glutaminianergicznych w patogenezie RZS.

Materiał i metody: Określono stężenie kwasu kynureninowego (KYNA), endogennego nieselektywnego antagonisty wszystkich podtypów jonotropowych receptorów glutaminianergicznych w płynach stawowych i surowicach chorych na RZS (189 chorych), seronegatywne spondyloartropatie zapalne (SpA) (56 chorych) i chorobę zwyrodnieniową stawów (ChZS) kolanowych (32 chorych). Analizy ilościowej KYNA dokonywano przy użyciu metody wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Badania in vitro przeprowadzono na fibroblastach błony maziowej królika HIG-82 i ludzkich fibroblastach błony maziowej uzyskanych od chorych na RZS.

Wyniki: Stwierdzono, że KYNA jest stałym składnikiem patologicznego płynu stawowego pochodzącego zarówno od chorych na RZS, SpA, jak i ChZS kolanowych. Wykazano, że stężenie KYNA w płynie stawowym chorych na RZS i SpA jest istotnie niższe w porównaniu ze stężeniem KYNA w płynie stawowym chorych na ChZS kolanowych. Stężenia KYNA w surowicy we wszystkich badanych grupach chorych nie różniły się między sobą. Nie stwierdzono korelacji stężenia KYNA w płynie stawowym i surowicy chorych na RZS z różnymi parametrami klinicznymi i laboratoryjnymi, co sugeruje, że obserwowana zmiana stężenia KYNA w płynie stawowym chorych na RZS nie zależy od ogólnoustrojowego nasilenia toczącego się procesu zapalnego. W badaniach in vitro stwierdzono, że w fibroblastach błony maziowej królika HIG-82 występują dwie izoformy aminotransferazy kynureninowej, KAT I i KAT II, enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie kynureniny w KYNA i potwierdzono, że fibroblasty błony maziowej produkują KYNA w sposób zależny od stężenia jego prekursora – kynureniny. Ocenę wpływu 8 antagonistów aminokwasów pobudzających na proliferację komórek przeprowadzono na linii komórkowej fibroblastów błony maziowej królika HIG-82 in vitro. Wykazano, że antagoniści glutaminianergiczni zmniejszają proliferację tych komórek z podobną siłą jak leki stosowane w leczeniu chorób reumatycznych. W hodowli pierwotnej ludzkich fibroblastów błony maziowej pobranych podczas zabiegu operacyjnego ze stawów kolanowych pacjentów chorych na RZS wykazano, że proliferacja tych komórek jest silnie hamowana przez riluzol, który jest antagonistą receptorów NMDA oraz przez karbamazepinę, szeroko stosowany lek przeciwpadaczkowy, słabiej przez niesteroidowy lek przeciwzapalny, diklofenak, a najsłabiej przez sulfasalazynę.

Wnioski: Obniżona zawartość KYNA w płynie stawowym chorych na RZS i SpA wskazuje na udział aminokwasów pobudzających w przebiegu procesu patologicznego w zapalnych chorobach stawów. Wykazane właściwości przeciwproliferacyjne i znane z piśmiennictwa naukowego działanie przeciwbólowe antagonistów aminokwasów pobudzających oraz leków przeciwpadaczkowych sugerują możliwość zastosowania tych substancji w leczeniu RZS.

Key words: excitatory amino acids, rheumatoid arthritis

Słowa kluczowe: aminokwasy pobudzające, reumatoidalne zapalenie stawów

TRADYCYJNE I NIEKONWENCJONALNE CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE WPŁYWAJĄCE NA PRZEBIEG CHOROBY
I ROKOWANIE U CHORYCH NA REUMATOIDALNE
ZAPALENIE STAWÓW

Traditional and nonconvetional prognostic parameters affecting the disease course and prognosis in patients with rheumatoid arthritis

Bożena Targońska-Stępniak

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTETE MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Rozprawa habilitacyjna: 14.06.2012 r.

STRESZCZENIE

Wstęp: Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, układową chorobą zapalną, której przebieg może być związany z powikłaniami, wpływającymi niekorzystnie na długość i jakość życia chorych. Poszukuje się niekonwencjonalnych biomerkerów, które umożliwiłyby diagnostykę powikłań w fazie subklinicznej, umożliwiających skuteczne postępowanie profilaktyczne lub terapeutyczne.

Cel pracy: Ocena zależności pomiędzy wybranymi, niekonwencjonalnymi wskaźnikami prognostycznymi a aktywnością RZS, z oceną możliwości wykorzystania tych parametrów dla określenia przebiegu choroby i rokowania.

Materiał i metody: Przedstawiono cykl badań przeprowadzonych wśród chorych na RZS. Zebrano dane demograficzne i dotyczące przebiegu choroby. Przeprowadzono badanie fizykalne, oceniano stan odżywienia, wykonano badania laboratoryjne rutynowe i przeciwciał [antycytrulinowe (ACPA), czynnik reumatoidalny(RF)]. W poszczególnych grupach chorych oznaczano w surowicy: stężenia N-końcowy fragment propeptydu natriuretycznego typu B (NT − proBNP), cystatyny C, adipocytokin (leptyna, adiponektyna), surowiczego amyloidu A (SAA). Badaniem ultrasonograficznym dokonano pomiaru grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (cIMT). Aktywność choroby oceniono według DAS28, wydolność czynnościową według kwestionariusza oceny zdrowia (M-HAQ).

Wyniki: Obecność ACPA była związana z większą aktywnością kliniczną RZS, u chorych z długotrwałym RZS z upośledzeniem funkcji nerek. Średnia wartość cIMT była istotnie większa u chorych niż w grupie kontrolnej oraz związana ze wskaźnikami aktywności RZS zapalnymi i immunologicznymi. Większe wartości cIMT obserwowano w ciężkich postaciach RZS (z ACPA, objawami pozastawowymi, nadżerkami, wysokimi parametrami zapalnymi). Średnie stężenie NT- proBNP było istotnie większe u chorych niż w grupie kontrolnej, pozostawało w dodatnim związku z markerami zapalenia, aktywności choroby, wiekiem, wskaźnikami uszkodzenia nerek. Stwierdzono zależność pomiędzy NT-proBNP i cIMT. Wykazano zależność pomiędzy nasileniem zapalenia i stężeniem cystatyny C. Stwierdzono zależności pomiędzy parametrami stanu odżywienia i wskaźnikami aktywności zapalnej RZS oraz niewydolności czynnościowej. U chorych z długotrwałym RZS, stężenie adipocytokin było istotnie związane z parametrami aktywności choroby, wskazując na działania przeciwzapalne adiponektyny i prozapalne leptyny oraz przeciwmiażdżycowe adiponektyny i proaterogenne leptyny.

Wnioski:

1. Wśród chorych na RZS obserwuje się zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (SN), nerkowych i zaburzeń stanu odżywienia, szczególnie w razie utrzymującej się aktywności choroby.

2. Aktywny proces zapalny modyfikuje oddziaływanie tradycyjnych czynników ryzyka, dlatego nie jest wystarczające określanie wskaźników ustalonych dla populacji ogólnej.

3. Pełna ocena powinna uwzględniać również niekonwencjonalne czynniki prognostyczne, do których zaliczono: stężenie NT-proBNP, cystatyny C, SAA, adiponektyny, leptyny, wartość cIMT, parametry stanu odżywienia biochemiczne i antropometryczne oraz ACPA jako marker serologiczny.

4. Ocena niekonwencjonalnych wskaźników prognostycznych powinna być powtarzana wielokrotnie w przebiegu choroby, jest wskazana nawet w razie braku jawnych objawów klinicznych uszkodzenia układu SN lub nerek, zwłaszcza wobec utrzymującej się aktywności procesu zapalnego.

Key words: traditional and nonconventional prognostic parameters, rheumatoid arthritis

Słowa kluczowe: Tradycyjne i niekonwencjonalne biomarkery, reumatoidalne zapalenie stawów

ZASTOSOWANIE POMIARÓW NAPIĘCIA POWIERZCHNIOWEGO W MEDYCYNIE, ZE SZCZEGÓLNYM UWZGLĘDNIENIEM ICH PRZYDATNOŚCI W DIALIZOTERAPII OTRZEWNOWEJ ORAZ CHOROBACH REUMATYCZNYCH

Utilization of surface tension mesurements in medicine, particularly their usefulness in peritoneal dialysis and rheumatic diseases

Radosław Jeleniewicz

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTETE MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: prof. dr hab. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej: 20.10.2006 r.

Grant promotorski Komitetu Badań Naukowych nr 2 P05B 112 27

STRESZCZENIE

Wstęp: Pomiary napięcia powierzchniowego (NP) dają całościową, syntetyczną informację o właściwościach płynów biologicznych. Wartość NP zależy od składu płynu. Dotychczas nie określano NP dializatu i płynu stawowego.

Cel pracy: Ocena możliwości wykorzystania pomiarów NP we wczesnej diagnostyce dializacyjnego zapalenia otrzewnej (DZO) i w ocenie transportu przez błonę otrzewnej u chorych leczonych ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową (CADO) oraz w diagnostyce różnicowej zapalnych schorzeń układu ruchu przebiegających z wysiękiem w stawach.

Materiał i metody: Materiał do badań stanowiły dializat i surowica od 54 chorych leczonych CADO i płyn stawowy od 71 chorych z wysiękiem w stawach. W dializacie i płynie stawowym oznaczano NP oraz oceniano jego zależność od składu płynów, a w dializacie także od czasu trwania wymian dializacyjnych i charakteru transportu otrzewnowego.

Wyniki i wnioski:

1. W dializoterapii otrzewnowej pomiar NP pozwala na:

a) monitorowanie utraty białka w czasie wymian dializacyjnych,

b) identyfikację chorych charakteryzujących się wysokim i średnio-wysokim transportem otrzewnowym,

c) monitorowanie przebiegu dializacyjnego zapalenia otrzewnej.

2. Badanie NP płynu stawowego nie pozwala na różnicowanie typu artropatii przebiegającej z wysiękiem w stawach.

3. W płynie stawowym brak jest zależności pomiędzy stężeniem kwasu hialuronowego a statycznym napięciem powierzchniowym.

4. Pomiary statycznego NP wydają się mieć większe zastosowanie do oceny płynów biologicznych jednorodnych, rozcieńczonych (płyn dializacyjny) w porównaniu do płynów o bardziej złożonym składzie.

5. Pomiary NP mogą być przydatną metodą diagnostyczną w dializoterapii otrzewnowej oraz uzupełniającą metodą w diagnostyce schorzeń układu ruchu przebiegających z obecnością wysięku stawowego.

Key words: surface tension, peritoneal dialysis, synovial fluid

Słowa kluczowe: napięcie powierzchniowe, dializy otrzewnowe, płyn stawowy

ZALEŻNOŚCI MIĘDZY STOPNIEM USZKODZENIA NEREK W TOCZNIU UKŁADOWYM A OBECNOŚCIĄ RÓŻNEGO TYPU PRZECIWCIAŁ ANTYFOSFOLIPIDOWYCH

The relationships between the degree of renal damage in systemic lupus and the presence of different types of antiphospholipid antibodies

Dorota Suszek

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: prof. dr hab. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej: 06.06.2008r.

Praca finansowana z grantu KBN − nr 2 PO 5B 154 29

STRESZCZENIE

Wstęp: Coraz częściej postulowany jest udział różnego typu przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) w patogenezie uszkodzenia nerek w toczniu rumieniowatym układowym (TRU).

Cel pracy: Ocena zależności pomiędzy obecnością różnego typu przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) a stopniem uszkodzenia nerek w TRU oraz ocena wpływu stosowanej terapii immunosupresyjnej na te zależności.

Materiał i metody: Grupę badaną stanowiło 118 chorych na TRU (15 mężczyzn i 103 kobiety) w wieku 38,3±13,2 roku. Grupę kontrolną stanowiło 10 zdrowych ochotników. W badanej grupie chorych oznaczano: przeciwciała antykardiolipinowe w klasie IgM i IgG (aCL-IgM i aCL-IgG), przeciwciała przeciwko ß2 glikoproteinie I w klasie IgM i IgG (anty ß2-GPI IgM i anty-ß2 GPI IgG), antykoagulant toczniowy (LAC). Jednocześnie oznaczano parametry funkcji wydalniczej nerek: stężenie i klirens kreatyniny, stężenie cystatyny C (Cys C), oceniano aktywność TRU skalą SLEDAI-2K. Dokonano podziału grupy badanej w zależności od objawów zajęcia nerek (niewydolność nerek, aktywność osadu moczu), obecności zespołu antyfosfolipidowego (APS).

Wyniki: W grupie badanej stwierdzono podwyższone średnie miana każdego typu aPL. W analizie zależności pomiędzy markerami funkcji nerek a aPL stwierdzono dodatnią, istotną statystycznie zależność pomiędzy aCL-IgM i anty-ß2 GPI IgM a Cys C i kreatyniną. Chorzy na TRU i APS mieli istotnie gorsze wskaźniki filtracji kłębuszkowej w stosunku do chorych bez APS. U chorych z aktywną nefropatią toczniową (TZN) wykazano istotnie wyższe wartości aCL-IgM i aCL-IgG oraz Cys C w stosunku do chorych z nieaktywnym TZN. W trakcie leczenia immunosupresyjnego miano aCL-IgG obniżyło się w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia (NS) oraz istotnie wzrosło między 3 a 9 miesiącem leczenia. Wartości aCL-IgM istotnie obniżały się w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Między 6. a 9. miesiącem leczenia obserwowano wzrost miana aCL-IgM i aCL-IgG. Miana przeciwciał anty ß2-GPI IgM i anty-ß2 GPI IgG podczas całego procesu leczenia wykazywały tendencję spadkową, istotną statystycznie.

Wnioski:

1. Chorzy na TRU, u których występują wyższe miana aPL mają zwiększone ryzyko upośledzenia filtracji kłębuszkowej (GFR).

2. Upośledzenie filtracji kłębuszkowej u chorych na TRU łączy się z podwyższonym mianem aCL- IgM, anty ß2-GPI IgM oraz LAC.

3. Zależności między wzrostem miana aPL a spadkiem GFR są najwyraźniej widoczne w grupie chorych na TRU i APS.

4. Indukcyjna terapia immunosupresyjna stosowana w okresie zaostrzenia TRU w różny sposób wpływa na miano aPL.

Key words: systemic lupus erythemotosus, kidney damage, antiphospholipid antibodies

Słowa kluczowe: toczeń rumieniowaty układowy, uszkodzenie nerek, przeciwciała antyfosfolipidowe

ZWIĄZEK PROFILU IMMUNOLOGICZNEGO CHORYCH NA PIERWOTNY ZESPÓŁ SJÖGRENA Z WYSTĘPOWANIEM W PRZEBIEGU CHOROBY OBJAWÓW POZAGRUCZOŁOWYCH

Association between the immunological profile of the group of patients with primary Sjogren Syndrome and occurrence of extraglandular manifestations in the course of the disease

Marcin Tomasz Mazurek

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: prof. dr hab. n. med. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej: 09.02.2012

STRESZCZENIE

Wstęp: Pierwotny zespół Sjögrena (pzS) jest przewlekłą chorobą zapalną o podłożu autoimmunizacyjnym, charakteryzującą się obecnością nacieku z komórek limfoidalnych w gruczołach zewnętrznego wydzielania, prowadzącym do upośledzenia ich funkcji. Należy on do jednej z najczęściej występujących u ludzi układowych chorób tkanki łącznej. Cechą charakterystyczną choroby jest występowanie licznych autoprzeciwciał narządowo nieswoistych, często w wysokich mianach. Jest to następstwem istotnego pobudzenia funkcji limfocytów B. Przebieg choroby charakteryzuje się różnorodnymi obrazami klinicznymi z towarzyszącymi wiodącymi objawami związanymi z zajęciem gruczołów egzokrynnych: suchością w jamie ustnej i suchym zapaleniem spojówek. Częstość występowania pozagruczołowych objawów klinicznych związanych z zajęciem różnych układów i narządów nie jest dokładnie poznana. Niewiele też wiadomo na temat zależności pomiędzy obecnością autoprzeciwciał a występowaniem objawów pozagruczołowych.

Cel pracy: Określenie częstości występowania poszczególnych objawów pozagruczołowych u chorych na pzS oraz ustalenie zależności pomiędzy profilem klinicznym choroby a występowaniem poszczególnych autoprzeciwciał.

Materiał i metody: Badaniami objęto 58 chorych w wieku od 20 do 78 lat, u których po raz pierwszy ustalono rozpoznanie pzS. Przeprowadzano pełne internistyczne badanie podmiotowe i przedmiotowe. U chorych wykonano podstawowe badania laboratoryjne, badania serologiczne [składowe dopełniacza (C3 i C4), ANA, ENA, przeciwciała anty-dsDNA, RF IgM, przeciwciała anty-CCP, aCl, przeciwciała anty-ß2GPI, LAC, przeciwciała przeciwko α odrynie].Wykonano próbę Schirmera, ultrasonografię gruczołów ślinowych, badanie histopatologiczne wycinka przedsionka jamy ustnej.

Wyniki: W badanej grupie objawy narządowe (pozagruczołowe) stwierdzono u około 70% chorych. Wśród objawów narządowych najczęściej obserwowano zapalenie nielicznostawowe, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, objaw Raynauda, polineuropatię. Obecność ANA stwierdzono u 83% chorych, przeciwciała anty-SS-A wykryto u 70% chorych, przeciwciała anty-SS-B u 37% chorych, RF IgM występował u 88% chorych, obecność przeciwciał anty-CCP stwierdzono u 22% chorych, przeciwciała przeciwko α-fodrynie u jednej trzeciej chorych. Chorzy na pzS z objawami narządowymi i bez objawów narządowych nie różnili się od siebie w zakresie profilu serologicznego. Obecność RF IgM oraz podwyższone stężenie cystatyny C kojarzyło się z występowaniem w przebiegu choroby zapalenia stawów. Chorzy z leukocytoklastycznym zapaleniem naczyń mieli wyższe stężenia białka całkowitego w surowicy oraz częściej obecne przeciwciała anty-dsDNA.

Wnioski: Prezentowana praca jest jednym z pierwszych dostępnych w polskim piśmiennictwie opracowań dotyczących większej grupy chorych na pzS. Uzyskane dane w większości pokrywają się z danymi prezentowanymi w piśmiennictwie europejskim. Świadomość, że pzS jest chorobą układową mogącą przebiegać z zajęciem wielu narządów, poprawi jej rozpoznawalność; jednocześnie dając możliwość wcześniejszego rozpoczęcia terapii towarzyszących schorzeniu objawów pozagruczołowych.

Key words: Sjögren Syndrome, immunological profile, extraglandular manifestations

Słowa kluczowe: Zespół Sjögrena, profil immunologiczny, objawy pozagruczołowe

PORÓWNANIE SKUTECZNOŚCI SYNOWIORTEZY CHEMICZNEJ I RADIOIZOTOPOWEJ W TERAPII UPORCZYWYCH WYSIĘKÓW W STAWACH KOLANOWYCH ORAZ OCENA WPŁYWU OBYDWU METOD NA NASILENIE NIESWOISTEGO PROCESU ZAPALNEGO

The comparison of the efficacy of chemical synoviorthesis and radiosynoviorthesis in persistent knee joint effusions and impact assessment of both methods on intensity of unspecific inflammatory process

Robert Zwolak

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: prof. dr hab. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej 07.2008 r.

STRESZCZENIE

Wstęp: Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) i spondyloartropatie zapalne (SPA) należą do najczęstszych, zapalnych schorzeń układu ruchu. Terapia lekami modyfikującymi przebieg choroby w większości przypadków przynosi wyraźną poprawę. Pewna grupa chorych wymaga jednak terapii miejscowej polegającej na dostawowym podaniu różnych substancji w celu zniszczenia przerośniętej błony maziowej.

Cel pracy: Ocena porównawcza długoterminowej skuteczności synowiortezy chemicznej i radioizotopowej, analiza wpływu synowiortezy na nasilenie ogólnoustrojowego procesu zapalnego oraz próba oceny oddziaływania radiosynowiortezy na markery przemiany kostnej.

Materiał i metody: Badania przeprowadzono łącznie u 90 chorych. Leczeniem z użyciem radiosynowiortezy (SR) a następnie 6-miesięcznym okresem obserwacji objęto 43 chorych na RZS (RZS po SR) oraz 19 chorych na SPA (SPA po SR). Synowiortezę chemiczną (SCh) zastosowano u 19 pacjentów na RZS (RZS po SCh) i u 8 chorych na SPA (SPA po SCh). Wskazaniem do synowiortezy był uporczywy wysięk w stawie kolanowym, który nawracał pomimo miejscowych iniekcji GKS oraz optymalnej terapii lekami modyfikującymi. Do wykonania SR użyto izotopu 90itru o aktywności 185 MBq, SCh przeprowadzono podając 3% roztwór polidokanolu. Skuteczność zabiegu oceniano na podstawie badania fizykalnego stawu pod kątem obecności wysięku – przed wykonaniem zabiegu, po miesiącu i po sześciu miesiącach od odpowiedniej procedury. U wszystkich pacjentów oznaczano parametry ostrej fazy w surowicy krwi, bezpośrednio przed zabiegiem, 48 godzin po synowiortezie oraz po 4 i 24 tygodniach od zabiegu. U chorych po SR dodatkowo oznaczano stężenie osteoprotegeryny, kwasu hialuronowego i surowiczego amyloidu A w przedziałach czasowych określonych powyżej.

Wyniki: U 25 (58,1%) chorych na RZS po SR uzyskano wynik bardzo dobry − brak wysięku, u 10 (23,3%) wynik dobry − staw ze śladowym wysiękiem, brak poprawy zanotowano u 8 (18,6%) chorych. Wynik bardzo dobry w grupie SPA po SR uzyskano u 12 chorych (63,2%), wynik dobry u 5 (26,3%), brak poprawy stwierdzono u 2 chorych (10,5%). Po zastosowaniu SCh wynik bardzo dobry uzyskano u 7 chorych (36,8%) na RZS, u 6 chorych (31,6%) wynik dobry, brak poprawy zanotowano u pozostałych 6 (31,6%) chorych. Wynik bardzo dobry po SCh w grupie SPA uzyskano tylko u 1 chorego (12,5%), nie stwierdzono wyników dobrych, brak poprawy stwierdzono u pozostałych 7 chorych (87,5%).

Wnioski:

1. Synowiorteza radioizotopowa z użyciem 90itru jest zabiegiem skuteczniejszym w terapii uporczywych wysięków w stawach kolanowych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów i spondyloartropatii zapalnych w porównaniu do synowiortezy chemicznej z zastosowaniem polidokanolu.

2. Synowiorteza radioizotopowa i synowiorteza chemiczna stawów kolanowych pomimo, iż jest leczeniem miejscowym zmniejsza nieswoisty proces zapalny oraz ogólnoustrojową aktywność choroby u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i spondyloartropatie zapalne.

3. Okres anatomiczny zmian stawowych ujemnie koreluje ze skutecznością terapii.

4. Synowiorteza radioizotopowa z użyciem 90itru jest leczeniem bezpiecznym. Korzystna zmiana profilu markerów degradacji chrząstki i kości w surowicy pod wpływem terapii wskazuje na ochronny wpływ zabiegu na wymienione struktury stawu.

5. Odpowiedź na leczenie oceniana na podstawie badania fizykalnego, oceny podmiotowej, parametrów biochemicznych ostrej fazy oraz odpowiednich skali
i kwestionariuszy uzyskiwana jest szybko i ma charakter długotrwały.

Key words: chemical synoviorthesis, radiosynoviorthesis, efficacy, unspecific inflammatory process

Słowa kluczowe: synowiortezy chemiczna, synowiorteza radioizotopowa, skuteczność, nieswoisty proces zapalny

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA RÓŻNEGO TYPU PRZECIWCIAŁ ANTYFOSFOLIPIDOWYCH W WYBRANYCH UKŁADOWYCH CHOROBACH TKANKI ŁĄCZNEJ

The incidence of various types of antiphospholipid antibodies in selected connective tissue diseases

Magdalena Dryglewska

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: prof. dr hab. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej: 18.11.2008

Grant MNiSW 2 P05B 060 30

STRESZCZENIE

Wstęp: Przeciwciała antyfosfolipidowe (aPL) to heterogenna grupa immunoglobulin skierowanych przeciwko ujemnie naładowanym fosfolipidom bądź kompleksom białkowo-fosfolipidowym związanym z białkami układu krzepnięcia. Ich obecność wiąże się z zaburzeniami procesu krzepnięcia, a u chorych na układowe choroby tkanki łącznej znacznie pogarsza rokowania co do przebiegu choroby.

Cel pracy: Określenie częstości występowania wybranych przeciwciał o charakterze „prozakrzepowym” u chorych na toczeń rumieniowaty układowy (TRU), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), twardzinę układową (TU), pierwotny zespół Sjögrena (pZS) oraz ich związku z objawami klinicznymi zespołu antyfosfolipidowego (ZAF) w poszczególnych badanych jednostkach chorobowych.

Materiał i metody: Badaniami objęto 340 chorych leczonych w Katedrze i Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej UM w Lublinie (297 k i 43 m) z rozpoznanym TRU – 121 osób, TU – 58 , ZS – 61 i RZS -100 osób. Przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) i anty-β2-glikoproteinie I (a- β2GPI) w klasie IgM i IgG oznaczane były przy użyciu komercyjnych zestawów do oznaczeń metodą ELISA firmy Euroimmun oraz Hycor Biomedica. Antykoagulant toczniowy (LAC) oznaczany był metodą koagulometryczną.

Wyniki: W grupie chorych na TRU przeciwciała aCL, a-b2 GPI oraz LAC występowały istotnie częściej niż u chorych na RZS (p=0,0013), (p=0,0003) oraz ZS − (p=0,0151), (p=0,0000). Nie stwierdzono istotnych różnic w części występowania przeciwciał aCL pomiędzy chorymi na TRU i TU. Natomiast istotnie częściej u chorych na TRU występowały przeciwciała a-b2 GPI (p=0,0056). U chorych na TU istotnie częściej niż u chorych na RZS występowały przeciwciała aCL (p=0,0016). W tej grupie chorych również istotnie częściej niż u chorych na ZS występowały przeciwciała aCL (p=0,0108) i a-b2 GPI (p=0,0141). Pomiędzy grupą RZS i ZS statystycznie istotną różnicę stwierdzono w częstości występowania przeciwciał a-b2 GPI w klasie IgM (p=0,0280).

Wnioski: Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych stwierdza się u ponad połowy chorych na TRU i TU oraz u co czwartego chorego na pZS i RZS. Spośród 3 markerowych dla ZAF przeciwciał najczęściej w przebiegu TRU, TU, RZS i stwierdzane są przeciwciała aCL, rzadziej a-B2GPI i najrzadziej przeciwciała o charakterze LAC. Wykazujący najsilniejsze właściwości prokoagulacyjne LAC najczęściej występuje w TRU. Istotnie częściej niż w innych chorobach układowych w TRU występują przeciwciała przeciwko β2GPI. Równocześnie podwyższone miana 3 markerowych aPL stwierdza się stosunkowo rzadko u chorych na układowe choroby tkanki łącznej bez towarzyszącego wtórnego ZAF. Brak jest różnic w częstości wykrywania podwyższonego miana aPL między chorymi na uogólnioną i ograniczoną postać TU. Objawy kliniczne kojarzone z ZAF najczęściej stwierdzane są u chorych na TRU oraz TU. W tych chorobach najczęściej też występują podwyższone miana aPL.

Key words: antiphospholipid antibodies, incidence, connective tissue diseases

Słowa kluczowe: przeciwciała antyfosfolipidowe, częstość występowania, układowe choroby tkanki łącznej

ROLA KWASU CHINALDINOWEGO W REUMATOIDALNYM ZAPALENIU STAWÓW

Role quinaldic acid in rheumatoid arthritis

Patrycja Nowicka-Stążka

REZYDENT (CHOROBY WEWNĘTRZNE) – KATEDRA I KLINIKA ENDOKRYNOLOGII, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: prof. dr hab. n. med. Jolanta Parada-Turska

Data obrony pracy doktorskiej: 17.06.2013 r.

DS 394 (2010/2012)

STRESZCZENIE

Wstęp: W patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) bardzo istotną rolę odgrywają aktywowane fibroblasty reumatoidalnej błony maziowej (RA-SF − rheumatoid arthritis synovial fibroblasts), które czynnie uczestniczą w podtrzymywaniu procesów zapalno-immunologicznych i przyczyniają się do rozwoju łuszczki, a tym samym do zmian destrukcyjnych stawów. Antagoniści glutaminianergiczni działają przeciwzapalnie, przeciwproliferacyjnie, proapoptotycznie, przeciwbólowo oraz wykazują działanie przeciwnowotworowe. Ponadto stwierdzono, że antagoniści glutaminianergiczni, w tym kwas kynureninowy (KYNA), który jest substancją endogenną, powstającą na szlaku kynureninowym przemian tryptofanu, zmniejszają żywotność i działają przeciwproliferacyjnie w stosunku do fibroblastów błony maziowej królika HIG-82 oraz ludzkich fibroblastów błony maziowej pochodzących od chorych na RZS. KYNA powstaje z kynureniny, jednak jego dalszy metabolizm nie jest poznany. Sugeruje się, że metabolitem KYNA jest kwas chinaldinowy (QUDA).

Cel pracy: Określenie czy QUDA jest składnikiem płynu stawowego u chorych na RZS i chorobę zwyrodnieniową stawów (ChZS) kolanowych, porównanie jego stężenia w płynie stawowym chorych na RZS i ChZS kolanowych, dokonanie oceny, czy stężenie QUDA koreluje z wybranymi parametrami klinicznymi i laboratoryjnymi w przebiegu RZS oraz określenie potencjalnego znaczenia QUDA w patogenezie RZS i rozważenie możliwości jego zastosowania w leczeniu tej choroby.

Materiał i metody: Badania przeprowadzono w grupie pacjentów oraz w warunkach in vitro, na fibroblastach błony maziowej królika – HIG-82. Określono stężenie QUDA i KYNA w łącznie 53 płynach stawowych, w tym w 38 pochodzących od chorych na RZS i 15 uzyskanych od chorych na ChZS kolanowych. Analizy ilościowej QUDA dokonano przy użyciu chromatografii gazowej z detektorem masowym, natomiast stężenie KYNA oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

Wyniki: Stwierdzono, że QUDA jest stałym składnikiem płynu stawowego u chorych na RZS i ChZS kolanowych. Stężenie QUDA w płynie stawowym chorych na RZS jest istotnie mniejsze niż w płynie stawowym chorych na ChZS. Stężenie QUDA w płynie stawowym chorych na RZS koreluje dodatnio z okresem anatomicznym i czynnościowym choroby. QUDA w sposób zależny od stężenia zmniejsza proliferację i zdolność migracji fibroblastów błony maziowej królika in vitro.

Wnioski: Wykazane niskie stężenie QUDA w płynie stawowym chorych na RZS oraz jego właściwości przeciwproliferacyjne uzasadniają potrzebę dalszych badań nad jego rolą i znaczeniem w patogenezie RZS oraz możliwością potencjalnego zastosowania QUDA w zapobieganiu rozwojowi choroby i leczeniu RZS.

Key words: quinaldic acid, rheumatoid arthritis

Słowa kluczowe: kwas chinaldinowy, reumatoidalne zapalenie stawów

OCENA WYBRANYCH PARAMETRÓW AUTOIMMUNIZACJI U CHORYCH NA CHOROBY ZAPALNE STAWÓW LECZONYCH INHIBITORAMI TNF

Post-translational protein modifications – the source of rheumatoid arthritis marker antibodies

Bogdan Kolarz

KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: prof. dr hab. n. med. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej: 31.05.2010 r.

STRESZCZENIE

Wstęp: Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą układową tkanki łącznej o podłożu autoimmunizacyjnym i nieznanej etiologii prowadzącą do pogorszenia jakości życia, niepełnosprawności i przedwczesnej śmierci. W przebiegu choroby stwierdzono skłonność do syntezy autoprzeciwciał, takich jak: czynniki reumatoidalne (RF) w różnych klasach, przeciwciała przeciw białkom cytrulinowanym (ACPA). Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) to przewlekła artropatia zapalna należąca do grupy spondyloartropatii seronegatywnych, związaną z łuszczycą, charakteryzującą się wielością przebiegów klinicznych. Infliksimab jest chimerowym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko ludzkiemu TNFα. Zawiera 25% aminokwasów pochodzenia mysiego znajdujących się w reginie VH i VL części zmiennej IgG. Etanercept jest rekombinowanym białkiem powstałym poprzez połączenie podjednostki p75 receptora TNFα i fragmentu Fc ludzkiej IgG1. Cząsteczki leków będących inhibitorami TNFα są białkami, a leczenie takimi preparatami poza działaniem przeciwzapalnym, może indukować wytwarzanie różnych autoprzeciwciał.

Cel pracy: Ocena wpływu leczenia inhibitorami TNFα na stężenie przeciwciał markerowych dla RZS oraz na pojawianie się de novo innych autoprzeciwciał u chorych na przewlekłe zapalne choroby stawów (reumatoidalne oraz łuszczycowe zapalenie stawów) oraz ocena wpływu terapii inhibitorami TNFα na aktywność zapalną obu chorób.

Materiał i metody: Badaniem objęto 41 chorych z RZS oraz 9 chorych na ŁZS. Chorzy na RZS otrzymywali infliksimab, a chorzy na ŁZS etanercept. Materiał badany stanowiła surowica badanych pacjentów. Przeciwciała ANA IgG, dsDNA IgG, przeciwciała antyhistonowe IgG (AHA), aβ2-GPI, aCL, ACPA, RF IgM oceniano metodą ELISA.

Wyniki: Nie zaobserwowano zmiany stężenia aCCP3 w czasie leczenia infliksimabem, a stwierdzono znamienne obniżenie RF IGM po 3 i 6 miesiącach terapii. Zarejestrowano jeden przypadek serokonwersji ANA IgG (3,3%), jeden AHA IgG, (3,22%), dwa dsDNA (6,25%), jeden aCL IgG oraz 4 przypadki w zakresie aβ2-GPI IgM (10.3%) w trakcie 6 miesięcy obserwacji. Bez zmian w aCL IgM. Obserwowano także statystycznie istotne obniżenie liczby stawów bolesnych i obrzękniętych, VAS, OB, CRP i DAS-28 po 3 i po 6 miesiącach terapii infliksimabem. W przypadku ŁZS nie stwierdzono znamiennych statystycznie zmian w zakresie ANA IgG, dsDNA IgG, AHA IgG, aCL IgG i IgM oraz aβ2-GPI w klasie IgG i IgM.

Wnioski: Zmiany miana badanych przeciwciał markerowych w RZS pod wpływem leczenia inhibitorami TNF są różne, w czasie terapii infliksimabem stężenie RF IgM się obniża, a aCCP pozostaje niezmienione. Półroczne leczenie infliksimabem tylko nieznacznie indukuje syntezę autoprzeciwciał, może natomiast indukować aβ2-GPI IgM. Leczenie anty-TNFα skutecznie obniża aktywność RZS i ŁZS u większości chorych.

Key words: autoimmunization, anti-TNF treatment, rheumatoid factor

Słowa kluczowe: autoimmunizacja, leczenie inhibitorami TNF, czynnik reumatoidalny

IMMUNIZACJA NARZĄDOWO SWOISTA ZE SZCZEGÓLNYM UWZGLĘDNIENIEM AUTOIMMUNOLOGICZNYCH CHORÓB TARCZYCY U CHORYCH NA REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

Autoimmunization with special attention to autoimmune thyroid diseases in rheumatoid
arthritis patients

Arkadiusz Koszarny

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: Prof. dr hab. n. med. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej: 25.11.2013

Praca częściowo finansowana z grantu NCN 2012/05/N/NZ5/00850

STRESZCZENIE

Wstęp: Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) i pierwotny zespół Sjögrena (pZS) są związane z występowaniem przeciwciał przeciwtarczycowych i autoimmunologicznego zapalenia tarczycy (AZT), które jest najczęstszą chorobą autoimmunizacyjną narządowo swoistą. Praktyczne znaczenie może mieć wykazanie zależności pomiędzy obecnością autoprzeciwciał a obrazem klinicznym RZS.

Cel pracy: Określenie częstości występowania przeciwciał przeciwtarczycowych: przeciwko peroksydazie tarczycowej (anty-TPO), przeciwko tyreoglobulinie (anty-TG), przeciwko receptorowi dla TSH (anty-TSHR) oraz wybranych innych narządowo swoistych autoprzeciwciał: związanych z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (przeciwmitochondrialnych AMA-M2-3E), celiakią (przeciwciał przeciwko analogowi gliadyny anty-GAF/3X/) oraz dodatkowo przeciwciał narządowo nieswoistych (RF, anty-CCP, ANA) w reumatoidalnym zapaleniu stawów i w pierwotnym zespole Sjögrena. Równocześnie podjęto próbę wykazania zależności między obecnością badanych autoprzeciwciał narządowo swoistych a wybranymi parametrami klinicznymi i immunologicznymi u chorych na RZS, ze szczególnym uwzględnieniem AZT.

Materiał i metody: Badaniem objęto 121 chorych na RZS (rozpoznanie na podstawie kryteriów ACR z 1987 roku) oraz 30 chorych na pZS (rozpoznanie na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych z 2002 roku według American-European Consensus Group). Materiał do badań stanowiła surowica krwi. Oznaczenia badanych autoprzeciwciał narządowo swoistych wykonano metodą ELISA zestawami komercyjnymi. Analizę statystyczną przeprowadzono przy pomocy programu Statistica 10.0 PL firmy StatSoft (p≤0,05). Chorych podzielono na grupy z uwzględnieniem obecności lub braku poszczególnych przeciwciał przeciwtarczycowych oraz z uwzględnieniem współistniejącego AZT.

Wyniki: W grupie RZS wykryto: anty-TPO – u 13 chorych (10,7%), anty-TG – 6 (5%), AMA-M2-3E – 3 (2,5%), anty-GAF(3X) – 5 (4,1%), w grupie pZS analogicznie: 3 (10%), 2 (6,7%), 4 (13,3%), 2 (6,7%). U 34 chorych na RZS stwierdzono współwystępowanie chorób autoimmunizacyjnych (najczęściej AZT – u 20), w grupie pZS u 6 (wszyscy z AZT). W przypadku RZS po wyodrębnieniu grupy anty-TPO (+) i anty-TPO (-) wykazano, iż grupa anty-TPO (+) była istotnie statystycznie młodsza i cechowała się niższym stężeniem hemoglobiny w porównaniu z grupą anty-TPO (-).

Wnioski: U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i pierwotny zespół Sjögrena stosunkowo często występują autoprzeciwciała narządowo swoiste niezwiązane z procesem reumatoidalnym. Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy u chorych na RZS i pZS występuje częściej niż w populacji ogólnej. Chorzy na RZS z obecnymi przeciwciałami przeciwtarczycowymi mają istotnie niższe stężenie hemoglobiny, co może być wynikiem nasilenia nieswoistego procesu zapalnego. Przeciwciała przeciwtarczycowe w RZS częściej stwierdza się u chorych młodszych, co może przemawiać za skłonnością do ujawnienia autoimmunizacji narządowo swoistej u tych chorych.

Key words: Autoimmunization, autoimmune thyroid diseases, rheumatoid arthritis

Słowa kluczowe: Immunizacja narządowo swoista, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, reumatoidalne zapalenie stawów

WYSTĘPOWANIE ZABURZEŃ TOLERANCJI GLUKOZY I INSULINOOPORNOŚCI U CHORYCH NA REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW ORAZ ZESZTYWNIAJĄCE ZAPALENIE STAWÓW KRĘGOSŁUPA W ODNIESIENIU DO AKTYWNOŚCI CHOROBY ORAZ STOSOWANEGO LECZENIA

The occurrence of glucose tolerance disorders and insulin resistance related to disease activity and treatment in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis

Piotr Dąbrowski

KLINICZNY ODDZIAŁ REUMATOLOGII, KLINICZNY SZPITAL WOJEWÓDZKI NR 2 IM. ŚW. JADWIGI KRÓLOWEJ W RZESZOWIE, RZESZÓW, POLSKA

Promotor: prof. dr hab. n. med. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej: 25.06.2015

STRESZCZENIE

Wstęp: Zaburzenia tolerancji węglowodanowej występują częściej u chorych na zapalne schorzenia układu ruchu, wpływając na zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego. W patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz cukrzycy typu 2 istotną rolę odgrywa przewlekły proces zapalny, w którym kluczowe znaczenie przypisuje się IL-6 oraz TNF-α. W tej populacji chorych nie są znane dokładne zależności między aktywnością choroby oraz wykładnikami stanu zapalnego a insulinoopornością i ryzykiem cukrzycy.

Cel pracy: Porównawcza ocena częstości występowania zaburzeń tolerancji glukozy i insulinooporności u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) oraz określenie zależności pomiędzy aktywnością procesu zapalnego i stosowanym leczeniem a nasileniem w/w zaburzeń.

Materiał i metody: Badaniu poddano 102 osoby w wieku 18−65 lat, w tym 60 chorych na RZS (45 kobiet; 15 mężczyzn) oraz u 42 chorych na ZZSK (4 kobiety; 38 mężczyzn).

Zebrano dokładny wywiad oraz przeprowadzono pełne badanie lekarskie z oceną wskaźników BMI i WHR oraz aktywności choroby (DAS28 w RZS oraz BASDAI w ZZSK). Następnie wykonywano oznaczenia glukozy, insuliny, hemoglobiny glikowanej (HbA1c), fibrynogenu, hemoglobiny, kwasu moczowego, lipidogramu, witaminy D3, OB., CRP, IL-6, hs-CRP, SAA, IL-6 sR na czczo, po czym przeprowadzono doustny test tolerancji glukozy z oceną stężenia glukozy i insuliny po 30, 60 i 120 minutach oraz obliczono wartości wskaźników insulinooporności (HOMA-IR, insulina/glukoza) i insulinowrażliwości (QUICKI, Matsudy).

Wyniki poddano porównawczej analizie statystycznej. Testowanie istotności przeprowadzono na poziomie prawdopodobieństwa testowego p<0,05.

Wyniki / Wnioski:

1. Częstość występowania zaburzeń tolerancji glukozy nie różni się istotnie u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

2. Występowanie zaburzeń tolerancji glukozy u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i u chorych zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa jest istotnie zależne od poziomu otyłości szacowanego wartością BMI i WHR.

3. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów zaburzenia tolerancji glukozy są istotnie zależne od nasilenia procesu zapalnego (wyrażonego wartością OB., stężeniem fibrynogenu oraz stężeniem białka CRP); zależności tych nie stwierdza się u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

4. Aktywność choroby u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa nie ma istotnego wpływu na występowanie zaburzeń tolerancji glukozy (poza związkiem między wartością HbA1C i BASDAI w ZZSK).

5. Chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów wykazują istotnie wyższe wskaźniki insulinooporności oraz niższe wskaźniki insulinowrażliwości w porównaniu do chorych na ZZSK.

6. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa istnieje istotna zależność między insulinoopornością i insulinowrażliwością a poziomem otyłości (mierzonym BMI i WHR), brak jest natomiast istotnych zależności między insulinoopornością a wskaźnikami ostrej fazy.

7. Leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa nie ma istotnego wpływu na zaburzenia gospodarki węglowodanowej oraz wskaźniki insulinooporności.

8. Leczenie glikokortykosteroidami ma niejednoznaczny wpływ na zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Pomimo negatywnego wpływu na poziom glikemii na czczo (zwiększenie częstości IFG), obserwowano korzystny trend w zakresie redukcji wybranych wskaźników insulinooporności.

9. Wśród syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby leczenie metotreksatem (RZS) i sulfasalazyną (ZZSK) nie ma wpływu na występowanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej i na insulinooporność, a tylko leczenie leflunomidem (RZS) wpływa na redukcję częstości występowania nietolerancji glukozy.

10. Leczenie biologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby z grupy inhibitorów TNF u chorych na RZS i ZZSK łączy się ze zmniejszeniem zaburzeń tolerancji węglowodanowej oraz wpływa na poprawę wskaźników insulinooporności, natomiast leczenie tocilizumabem u chorych na RZS wpływa na zmniejszenie częstości występowania nietolerancji glukozy (IGT).

Przeprowadzone badania pozwoliły także na sformułowanie dodatkowych wniosków:

1. Przewlekły stan zapalny u chorych na RZS łączy się z istotnie wyższymi wartościami wskaźników ostrej fazy (IL-6,IL6 sR) oraz niższym stężeniem hemoglobiny w porównaniu do chorych na ZZSK.

2. U chorych na RZS istnieje istotna zależność między aktywnością choroby a wskaźnikami ostrej fazy (SAA, hs-CRP); zależność ta u chorych na ZZSK jest zdecydowanie słabiej wyrażona.

3. Zespół metaboliczny występuje istotnie częściej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu do chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i jest istotnie związany z wartością BMI i WHR.

4. Chorzy na RZS z zespołem metabolicznym mają istotnie wyższe miano czynnika reumatoidalnego i wyższe stężenie hemoglobiny od chorych na RZS bez cech zespołu metabolicznego.

Key words: glucose tolerance disorders, insulin resistance, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis

Słowa kluczowe: tolerancja glukozy, insulinooporność, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie kręgosłupa

GENETYCZNA I IMMUNOLOGICZNA ANALIZA BIAŁKA PD-1
U CHORYCH NA REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

Genetic and immunological analysis of PD-1 protein in patients with rheumatoid arthritis

Anna Król

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: prof.dr hab. n.med. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej: 12.09.2016 r.

Grant UMO-2011/01/N/NZ5/00289

STRESZCZENIE

Wstęp: Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunizacyjnym. Nadal patogeneza RZS pozostaje nie w pełni wyjaśniona. W piśmiennictwie światowym wskazano na rolę białka PD-1 (programmed death 1) w kostymulacji, utrzymaniu równowagi immunologicznej i w rozwoju chorób autoimmunizacyjnych. Liczne badania nad zmiennością genotypów w obrębie tego genu wskazywały na jego związek z występowaniem RZS.

Cel pracy: Zbadanie i ocena genetycznej predyspozycji do wystąpienia RZS w zależności od zmienności genu dla receptora PD-1. Kolejnym celem było określenie ekspresji PD-1 na limfocytach T w grupie osób chorych na RZS.

Materiał i metody: Badaniem objęto 260 osób, które zgłosiły się z powodu RZS do Kliniki Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej UM w Lublinie celem rutynowej kontroli. Grupę kontrolną dla badań genetycznych stanowiły próbki DNA wyizolowane od 100 zdrowych, niespokrewnionych ze sobą osób (50 kobiet i 50 mężczyzn). Za pomocą metodyki cytometrii przepływowej została przeprowadzona analiza immunofenotypów limfocytów T oraz oznaczono ekspresję PD-1 na limfocytach T. Analiza odsetka nosicieli różnych genotypów w loci: PD-1.1 G/A, PD-1.3 G/A, PD-1.5 C/T, PD-1.6 A/G, PD-1 7209 C/T, PD- 1.9 C/T została wykonana techniką SNaPshot.

Wyniki: W przeprowadzonych badaniach stwierdzono statystycznie istotną zależność pomiędzy wynikami badań genetycznych w grupie chorych na RZS i w grupie kontrolnej dla polimorfizmów PD-1.5 i PD-1.9. Zaobserwowano zmniejszoną częstość występowania genotypu CC dla SNP PD-1.5 u chorych na RZS w porównaniu z grupą kontrolną. Brak homozygotyczności CC SNP PD-1.5 wpłynęło na możliwości występowania RZS. Stwierdzono, że częstość występowania genotypu CC dla SNP PD-1.9 była wyższa u chorych na RZS w porównaniu z grupą kontrolną. Obecność homozygotycznego genotypu CC SNP PD-1.9 wpływała na możliwości rozwoju RZS. Zaobserwowano, że odsetek limfocytów T CD8+ i CD4+ wykazujących ekspresję PD-1 był istotnie statystycznie wyższy w grupie chorych na RZS niż w grupie kontrolnej. W badanej grupie chorych nie stwierdzono istotnych zależności pomiędzy odsetkiem limfocytów CD3+, CD4+, CD8+, CD4+PD+, CD8+PD+, CD4+MFI, CD8+MFI a aktywnością i przebiegiem choroby oraz wartościami: ACPA, DAS28, CRP, OB.

Wnioski: W badanej grupie chorych na RZS nie stwierdzono istotnej zależności pomiędzy częstością występowania nosicieli różnych genotypów w pozycji PD-1.1 G/A (rs36084323), PD-1.3 G/A (rs11568821), PD-1.5 C/T (rs2227981), PD-1.6 G/A (rs10204525), PD-1.7 C/T (rs41386349), PD-1.9 C/T (rs2227982) a odsetkiem limfocytów CD3+, CD4+, CD8+, CD4+PD-1+ i CD8+PD-1+, CD4+MFI, CD8+MFI .Przeprowadzone badania nie potwierdzają istotnego wpływu nosicielstwa różnych genotypów genu dla PD-1 na ekspresję białka PD-1 na limfocytach T oraz rozwój i przebieg RZS. Przedstawia to złożoność patomechanizmu RZS.

Key words: genetic analysis, PD-1 protein, rheumatoid arthritis

Słowa kluczowe: analiza genetyczna, białko PD-1, reumatoidalne zapalenie stawów


CZYNNIKI RYZYKA SERCOWO-NACZYNIOWEGO
U CHORYCH NA REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW W OKRESIE MAŁEJ AKTYWNOŚCI CHOROBY, LECZONYCH W WARUNKACH AMBULATORYJNYCH

Cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis with low disease activity treated in ambulatory conditions

Małgorzata Biskup

PORADNIA REUMATOLOGICZNA, WOJEWÓDZKI ZESPÓŁ SPECJALISTYCZNY W RZESZOWIE, RZESZÓW, POLSKA

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: dr hab. n. med. Bożena Targońska-Stępniak

Data obrony pracy doktorskiej: 25.05.2017

STRESZCZENIE

Wstęp: Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest uznawane za niezależny czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (ChUSN). Zwiększona zachorowalność i śmiertelność z przyczyn SN wynika z przyśpieszonego rozwoju miażdżycy, w przebiegu przewlekłego, układowego procesu zapalnego, szczególnie w okresie dużej aktywności choroby.

Cel pracy: Ocena ryzyka SN u chorych na RZS o małej aktywności choroby za pomocą analizy konwencjonalnych i niekonwencjonalnych czynników ryzyka SN.

Materiał i metody: Badaniem objęto 70 chorych na RZS (54 kobiety, 16 mężczyzn), w średnim wieku 54 lat, w okresie małej aktywności choroby (DAS28 ≤3,2). Badanie parametrów SN przeprowadzono również w odpowiedniej wiekowo grupie kontrolnej 33 zdrowych ochotników.

Wyniki: W grupie chorych na RZS cechy miażdżycy stwierdzono u ponad 85% chorych, wartość SCORE wskazującą na zwiększone ryzyko śmierci z przyczyn SN u ¾ chorych. W porównaniu z grupą kontrolną, u chorych na RZS, pomimo braku różnicy wieku, stwierdzono istotnie statystycznie większą średnią wartość cIMT, częstsze występowanie blaszek miażdżycowych oraz dłuższy czas trwania odstępu QTc. Stwierdzono, że u chorych na RZS nawet w okresie małej aktywności choroby, występowanie cech miażdżycy (cIMT ≥0,6 mm) jest tym bardziej nasilone im wyższe są wartości parametrów zapalnych, DAS28 oraz w razie obecności nadżerek kostnych w RTG stawów. Wykazano, że wydolność rozkurczowa serca była istotnie zależna nie tylko od czynników metabolicznych i wieku, ale także od nasilenia przewlekłego procesu zapalnego i immunologicznego. Stężenie NT- proBNP było istotnie związane z wartością OB i DAS28 oraz z wiekiem chorych i czasem trwania choroby. Nieprawidłowy zapis EKG (pobudzenia dodatkowe lub cechy przeciążenia lewej komory serca) był związany z wyższymi wartościami OB i miana RF-IgM oraz z występowaniem nadżerek kostnych w RTG stawów. U chorych z nadżerkową postacią RZS, pomimo małej aktywności, obserwowano istotnie większą aktywność zapalną, wyższe wartości parametrów SN i metabolicznych, częściej obecność blaszek miażdżycowych i nieprawidłowy zapis EKG. Stwierdzono istotne statystycznie zależności pomiędzy wskaźnikami aktywności zapalnej (OB, DAS28) a parametrami układu SN (NT- proBNP, ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe, wydolność rozkurczowa serca). Wykazano, że tradycyjne czynniki ryzyka SN istotnie wpływają na całkowite ryzyko SN, współdziałając z niekonwencjonalnymi zależnymi od procesu zapalnego, szczególnie w grupach chorych o długim czasie trwania choroby, z podwyższoną wartością BMI oraz u mężczyzn.

Wnioski:

1. Wyniki badań wskazują na istotnie zwiększone ryzyko SN chorych na RZS, nawet w okresie małej aktywności choroby

2. Szczególnej uwagi wymagają chorzy z postacią nadżerkową i długotrwałym przebiegiem choroby oraz podwyższonymi parametrami zapalnymi.

Key words: cardiovascular risk factors, low disease activity, rheumatoid arthritis

Słowa kluczowe: ryzyko sercowo-naczyniowe, mała aktywność, reumatoidalne zapalenie stawów

PRZYDATNOŚĆ WYBRANYCH NIESTANDARDOWYCH MARKERÓW (BETA2-MIKROGLOBULINY I ŁAŃCUCHÓW LEKKICH) W OCENIE AKTYWNOŚCI TOCZNIA RUMIENIOWATEGO UKŁADOWEGO

Beta-2 microglobulin and free light chains in assessment of lupus erythrematosus disease activity

Iwona Żychowska

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Promotor: prof. dr hab. n. med. Maria Majdan

Data obrony pracy doktorskiej: 11.12.2017

Praca finansowana z grantu nr. MNsd470

STRESZCZENIE

Wstęp: Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) to chorobą autoimmunologiczna, która prowadzi do przewlekłego procesu zapalnego wielu tkanek i narządów. W codziennej praktyce klinicznej ocenę aktywności TRU przeprowadza się z zastosowaniem skal klinicznych np. SLEDAI-2K oraz wykorzystując parametry serologiczne, takie jak: stężenie składowych C3, C4 dopełniacza, miano przeciwciał anty-dsDNA. Ostatnio podkreśla się przydatność oznaczeń wolnych łańcuchów lekkich (FLC) κ i λ oraz β2- mikroglobuliny (β2M) u chorych na TRU.

Cel pracy: Ocena zależności pomiędzy stężeniem β2M oraz FLC κ i λ w surowicy a aktywnością TRU.

Materiał i metody: Grupę badaną stanowiło 84 chorych na TRU (75 K, 9 M), w wieku 34,88 ±11,84 roku, hospitalizowanych w Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie od marca 2013r do listopada 2014r. Z grupy badanej wykluczono chorych z poważną infekcją bakteryjną lub wirusową, chorobą nowotworową, niewydolnością nerek. U wszystkich pacjentów oznaczano miano przeciwciał anty-dsDNA, stężenie składowych C3 i C4 dopełniacza, β2M, FLC κ i λ oraz stosowano skalę SLEDAI-2K.

Wyniki: Stwierdzono istotną statystycznie korelację pomiędzy stężeniem β2M a mianem przeciwciał anty-dsDNA (p=0,0005; r=0,37) oraz wartością skali SLEDAI-2K (p<0,0001; r=0,41). Stwierdzono istotną statystycznie korelację pomiędzy stężeniem FLC κ oraz FLC λ a mianem przeciwciał anty-dsDNA: (p=0,01; r=0,27); (p=0,001; r=0,35), składową C3 dopełniacza: (p<0,02; r= -0,25); (p<0,004; r= -0,31), składową C4 dopełniacza: (p<0,04; r= -0,22); (p<0,006; r= -0,3) oraz wartością skali SLEDAI-2K: (p<0,009; r=0,28), (p<0,001; r=0,35). Stężenie β2M było istotnie wyższe u chorych z zapaleniem stawów i/lub mięśni (p=0,014, U=167,5) oraz zapaleniem naczyń (p=0,006, U=145,5). Stężenie FLC κ było istotnie wyższe u chorych z zapaleniem stawów i/lub mięśni (p=0,016, U=171,0) oraz z objawami hematologicznymi (p=0,028, U=260,0). Stężenie FLC λ było istotnie wyższe u chorych z zapaleniem stawów i/lub mięśni (p=0,032, U=189,0). Stwierdzono istotną zależność stężenia β2M od klinicznej i serologicznej aktywności choroby (p=0,01, H=11,14) oraz istotną zależność stężenia FLC κ i FLC λ od klinicznej i serologicznej aktywnością choroby: (p=0,04, H=8,33); (p=0,001, H=15,52). Istotną statystycznie korelację stwierdzono między delta β2M a delta SLEDAI-2K (p=0,01, R=0,42). Istotną statystycznie korelację stwierdzono między delta FLC κ oraz delta FLC λ a delta anty-dsDNA: (p=0,0008, R=0,53); (p=0,00002, R=0,64).

Wnioski: Istnieją istotne zależności między stężeniem β2M oraz FLC κ i λ a standardowymi klinicznymi i serologicznymi markerami aktywności TRU. Wzrost stężenia β2M oraz FLC κ i λ prognozuje ryzyko wystąpienia określonych fenotypów TRU (z zapaleniem stawów i mięśni, zapaleniem naczyń bądź objawami hematologicznymi). Oznaczanie stężenia β2M oraz FLC κ i λ może być przydatne w praktyce klinicznej w okresowej ocenie aktywności TRU.

Key words: beta-2 microglobulin, free light chains, activity, systemic lupus erythematosus

Słowa kluczowe: beta2-mikroglobulina, łańcuchy lekkie, aktywność, toczeń rumieniowaty układowy