CLINICAL AND ENDOSCOPIC EFFICACY OF VEDOLIZUMAB IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS

Антоніна В. Варваринець, Іван В. Чопей, Ксенія І. Чубірко

КАФЕДРА ТЕРАПІЇ ТА СІМЕЙНОЇ МЕДИЦИНИ, ФАКУЛЬТЕТ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ТА ДОУНІВЕРСИТЕТСЬКОЇ ПІДГОТОВКИ, УЖГОРОДСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, УЖГОРОД, УКРАЇНА

Antonina V. Varvarynets, Ivan V. Chopei, Kseniya I. Chubirko.

DEPARTMENT OF THERAPY AND FAMILY MEDICINE, FACULTY OF POSTGRADUATE EDUCATION AND PRE-UNIVERSITY TRAINING, UZHHOROD NATIONAL UNIVERSITY, UZHHOROD, UKRAINE

РЕЗЮМЕ

Вступ: Неспецифічний виразковий коліт (НВК) це хронічне рецидивуюче ідіопатичне запальне захворювання кишківника, що характеризується безперервним або хвилеподібним перебігом, в основі якого лежить мультифакторний етіопатогенез. В останні десятиліття кількість хворих на дану патологію невпинно зростає. Тому, своєчасне виявлення НВК на етапі діагностики для подальшого надання кваліфікованої допомоги є одним з найголовніших завдань сучасної гастроентерології. За останні роки з’явилась нова група препаратів, що може слугувати альтернативою хірургічному методу лікування, це – біологічні препарати, одним з яких є ведолізумаб.

Мета: вивчити зміну клінічних та ендоскопічних показників у хворих на неспецифічний виразковий коліт, в ході застосування біологічної терапії з використанням ведолізумабу.

Матеріали та методи: В дослідження було включено 38 пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом середнього та важкого ступеню. Дослідження тривало 52 тижні. 15 хворих контрольної групи приймали стандартну терапію препаратами 5-аміносаліцилової кислоти (5-АСК). 23 пацієнти дослідної групи отримували інфузії ведолізумабу.

Результати: Клінічна відповідь спостерігалась у 16 (69,6%) та 23 (100,0%) пацієнтів досліджуваної групи на 6-му та 52-му тижнях відповідно. У пацієнтів контрольної групи клінічна відповідь мала місце у 5 (33,3%) та 9 (60,0%) на 6-му та 52-му тижнях відповідно. Загоєння слизової оболонки на 52-му тижні спостерігалось у 22 (95,7%) пацієнтів дослідної групи та у 7 (46,7%) хворих контрольної.

Висновки: У пацієнтів, які отримували ведолізумаб, через 52 тижні від початку лікування спостерігалося значне покращення клінічних та ендоскопічних показників в порівнянні з контрольною групою.

 

ABSTRACT

Introduction: Ulcerative colitis (UC) is a chronic recurrent idiopathic inflammatory bowel disease that is characterized by a continuous or wave-like course with multifactorial etiopathogenesis. In recent decades, the number of patients with this pathology has been steadily increasing. Therefore, timely detection of UC at the diagnostic stage for the further qualified assistance providing is one of the most important tasks in modern gastroenterology. In recent years, a new group of drugs that can be an alternative to the surgical method of treatment has appeared. These are biological drugs, one of which is vedolizumab.

The aim: to study the changes in clinical and endoscopic parameters in patients with ulcerative colitis, in response to the biological therapy with vedolizumab.

Materials and methods: 38 patients with ulcerative colitis were included in this study that lasted 52 weeks. 15 patients of the control group received standard therapy with 5-aminosalicylic acid (5-ASA). 23 patients in the study group received the vedolizumab infusions.

Results: Clinical response was observed in 16 (69.6%) and 23 (100.0%) patients of the study group at the 6th and 52nd weeks respectively. In control group the clinical response was present in 5 (33.3%) and 9 (60,0%) patients at the 6th and 52nd weeks respectively. Mucosal healing at the 52nd week was observed in 22 (95.7%) patients in the study group and 7 (46.7%) patients in the control group.

Conclusions: Patients who were treated with vedolizumab experienced significant improvement in clinical and endoscopic parameters 52 weeks after treatment initiation compared to the control group.

 

Wiad Lek 2018, 71, 2 cz. I, -349

 

ВСТУП

Неспецифічний виразковий коліт (НВК) це хронічне рецидивуюче ідіопатичне запальне захворювання кишківника, що характеризується безперервним або хвилеподібним перебігом, в основі якого лежить мультифакторний етіопатогенез. На сьогодні достеменно невідома етіологія даного захворювання, але визнано, що це прояв складної взаємодії між мікробними, генетичними та зовнішніми факторами [1,2]. Клінічно НВК проявляється дифузним запально-некротизуючим процесом у слизовій оболонці товстої кишки з утворенням виразок, геморагій та гною, а також позакишковими ускладненнями з боку шкіри, очей, суглобів, нирок та ін. В останні десятиліття кількість хворих на дану патологію невпинно зростає. Тому, своєчасне виявлення НВК на етапі діагностики для подальшого надання кваліфікованої допомоги є одним з найголовніших завдань сучасної гастроентерології [3,4].

У значної частини пацієнтів вдається досягти ремісії використовуючи препарати 5-аміносаліцилової кислоти (5-АСК). Однак, залишається багато хворих, які потребують призначення імуносупресивних препаратів, серед яких найчастіше застосовуються азатіоприн або блокатори фактору некрозу пухлин. В той же час, препарати двох останніх груп мають обмежену ефективність та великий спектр побічних ефектів [5,6]. У осіб, які не відповідають на лікування, та в яких не вдалося досягти безстероїдної ремісії, альтернативним методом лікування залишається колектомія. Проте, ризик післяопераційних ускладнень, зниження якості життя та комплаєнсу робить радикальне втручання все менш привабливим [7].

За останні роки з’явилась нова група препаратів, що може слугувати альтернативою хірургічному методу лікування, це – біологічні препарати. Механізм їхньої дії полягає в цілеспрямованому блокуванні ключових ланок запалення за допомогою антитіл або розчинних рецепторів цитокінів, а також інших біологічно активних речовин. Прикладами даних засобів є адалімумаб та інфліксімаб, що показали свою високу ефективність в ряді клінічних досліджень. Перелік цих засобів нещодавно поповнився новим препаратом – ведолізумабом. Ведолізумаб – це біологічний препарат, з доведеною ефективністю лікування виразкового коліту середнього та важкого ступеню активності [8,9]. Він відноситься до селективних імунодепресантів та являє собою гуманізоване моноклональне антитіло, яке специфічно зв’язується з α4β7-інтегрином та блокує його, що призводить до зменшення запалення та запобігання рецидиву НВК. Ведолізумаб вводиться довенно краплинно протягом 30 хвилин в дозі 300мг. Його вводять на першому, другому та шостому тижнях лікування, а потім кожні 8 тижнів. Проте, на сьогодні недостатньо відомостей про вплив даного препарату на клінічний перебіг НВК, а також ендоскопічну картину при тривалому застосуванні [10].

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ

Вивчити зміни клінічних та ендоскопічних показників у хворих на НВК, в ході тривалого застосування біологічної терапії з використанням ведолізумабу.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

В дослідження було включено 38 пацієнтів, які лікувалися на базі КЗ «Ужгородська клінічна районна лікарня» з приводу активної фази НВК середнього або важкого ступеню протягом 2017 року. На момент включення в дослідження тривалість захворювання становила не менше шести місяців, а індекс активності патологічного процесу в досліджуваній групі становив від 6 до 12 включно. Віковий діапазон пацієнтів складав від 18 до 75 років. Джерелом даних були історії хвороби, амбулаторні картки та дані анамнезу пацієнтів. Дослідження тривало 52 тижні. Вивчалися клінічні та ендоскопічні дані пацієнтів, оскільки у діагностиці НВК провідну роль відіграє ендоскопічне дослідження кишківника, яке дозволяє не тільки верифікувати діагноз, але й встановити протяжність ураження та активність запального процесу. Для оцінки активності захворювання використовувалась шкала Мейо (табл. I) [11]. Критеріями виключення були: інфекційний коліт, важкий виразковий коліт (активність патологічного процесу ≥10), дані в анамнезі про токсичний мегаколон, наявність важких уражень інших органів та систем. Дослідну групу склали 23 хворі на НВК, які отримували інфузії ведолізумабу в початковій дозі 300 мг на 0-,й 2-й та 6-й тиждень з наступною підтримуючою терапією в дозі 300 мг кожні 8 тижнів. Контрольну групу становили 15 хворих на НВК, які були репрезентативними за віком, статтю та місцем проживання та з метою лікування отримували терапію препаратами 5-АСК. Протягом всього дослідження пацієнтам заборонялося приймати будь-які інші лікарські препарати для лікування виразкового коліту, антибіотики, прокінетики та засоби, що впливають на перистальтику. Якщо перераховані препарати були з тих чи інших причин необхідні пацієнту він виключався з дослідження.

Для статистичної обробки отриманих показників використовували пакет прикладних програм Statistica 8.0 (StatSoft, США). Перевірка на нормальність розподілу показників проводилася за допомогою тесту Шапіро-Уілка. При порівнянні показників між дослідною та контрольною групами використовували тест U Манн-Вітні, а для оцінки динаміки всередині груп – парний критерій Вілкоксона. Для порівняння бінарних ознак використовували точний двосторонній тест Фішера. Дані представлені у вигляді M±m. Вірогідними вважалися результати з р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ

На момент включення в дослідження за локалізацією запального процесу проктоїдит було діагностовано у 6 (26,1%) пацієнтів, лівосторонній коліт – у 9 (39,1%) пацієнтів, правосторонній коліт – у 6 (26,1%) та тотальний коліт у 2 (8,7%) пацієнтів. У пацієнтів контрольної групи проктоїдит було діагностовано у 3 (20,0%) пацієнтів, лівосторонній коліт – у 6 (40,0%) пацієнтів, правосторонній коліт – у 4 (26,7%) та тотальний коліт у 1 (6,7%) пацієнтів.

На початку дослідження статистично вірогідної різниці досліджуваних показників між дослідною та контрольною групами пацієнтів не було. У досліджуваній групі було 10 (43,5%) пацієнтів з НВК важкого ступеню та 13 (56,5%) пацієнтів з НВК середнього ступеня важкості, в контрольній групі – 6 (40%) пацієнтів з важким та 9 (60%) пацієнтів з помірним ступенем важкості. При порівнянні показників активності НВК за шкалою Мейо на початку лікування у пацієнтів дослідної та контрольної груп статистично вірогідної різниці між ними виявлено не було (8,4±0,2 та 8,5±0,3 балу відповідно).

Первинний критерій ефективності лікування – це клінічна відповідь, яка розцінюється як зниження активності захворювання за шкалою Мейо на 3 бали, із припиненням або залишковими проявами ректальної кровотечі. Через 6 тижнів після початку лікування клінічна відповідь спостерігалась у 16 (69,6%) пацієнтів досліджуваної групи та у 5 (33,3%) хворих групи порівняння (р<0,05).

Загоєння слизової оболонки кишківника, що було визначено вторинною кінцевою точкою дослідження, мало місце у 13 (56,5%) хворих, які отримували ведолізумаб та у 3 (20,0%) пацієнтів контрольної групи (р<0,05).

Для підтримання ремісії пацієнти дослідної групи отримували ведолізумаб кожні 8 тижнів

На 52-му тижні клінічна відповідь спостерігалась у всіх пацієнтів досліджуваної групи та у 9 (60,0%) хворих контрольної групи. Стану ремісії за шкалою Мейо у 2 бали досягло 13 (56,5%) пацієнтів, легкий перебіг мав місце у 9 (39,1%), середнього ступеню важкості – у 1 (4,3) пацієнта. Дані показники в контрольній групі були дещо нижчими. Так, в цій групі досягли ремісії 3 (20,0%) пацієнти, легкого ступеню важкості – 4 (26,7%), середнього ступеню – 6 (40,0%), та 1 (6,7%) пацієнт мав помірну активність процесу.

Загоєння слизової оболонки на фоні лікування ведолізумабом на 52-му тижні спостерігалось у 22 (95,6%) пацієнтів, тоді як у контрольній групі цей показник становив 7 (50,0%) хворих (р<0,05). Окрім того, пацієнти, що приймали ведолізумаб відмічали суб’єктивне покращення загального стану.

Після проведеного лікування показники активності знизилися в обох групах (до 3,8±0,2 та 7,1±0,2 у дослідній та контрольній групах відповідно, р<0,05) (рис.1). Проте, у пацієнтів, що приймали ведолізумаб, покращення перебігу захворювання носило більш виражений характер та було статистично вірогідним.

ВИСНОВКИ

У пацієнтів, які отримували ведолізумаб, через 52 тижні від початку лікування спостерігалося значне покращення клінічних та ендоскопічних показників в порівнянні з контрольною групою, які отримували в якості основної терапії препарати 5-АСК. При цьому, спостерігалося також значне покращення клінічного стану хворих в досліджуваній групі. Таким чином, можна зробити висновок про доцільність та безпечність призначення ведолізумабу для індукції та підтримання ремісії у хворих з середнім та важним ступенем НВК. При цьому слід зазначити, що необхідні подальші дослідження щодо можливості тривалого застосування ведолізумабу у пацієнтів з НВК, з метою вивчення безпечності препарату.

ЛІТЕРАТУРА

1. Jostins L, Ripke S, Weersma RK, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature. 2012;491(7422):119–124.

2. Kostic AD, Xavier RJ, Gevers D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead. Gastroenterology. 2014;146(6):1489–1499.

3. Rogler G, Vavricka S. Exposome in IBD: recent insights in environmental factors that influence the onset and course of IBD. Inflammatory Bowel Diseases. 2015;21(2):400–408.

4. Solberg IC, Lygren I, Jahnsen J, et al. Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study). Scand J Gastroenterol. 2009;44(4):431–440.

5. Waterman M, Knight J, Dinani A, et al. Predictors of Outcome in Ulcerative Colitis. Inflammatory Bowel Diseases. 2015;21(9):
2097–2105.

6. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012;142(1):46–54 e42; quiz e30

7. Irvine EJ. Quality of life of patients with ulcerative colitis: past, present, and future. Inflammatory Bowel Diseases. 2008;14(4):554–565.

8. Van der Valk ME, Mangen MJ, Severs M, et al. Evolution of costs of inflammatory bowel disease over two years of follow-up. PLoS One. 2016;11(4):e0142481

9. Brooklyn TN, Dunnill GS, Shetty A et at. Infliximab for the treat ment of pyoderma gangrenosum: a randomized, double-blind placebo-controlled trial. Gut.2006;55:505 – 509.

10. Felekis T., Katsanos K., Kitsanou M., Trakos N., Theopistos V.,Christodoulou D. et al. Spectrum and frequency of ophthalmologic manifestations in patients with IBD: a prospective single-center study. IBD. 2009;15:29–34.

11. Schroeder KW1, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med. 1987 Dec 24;317(26):1625-1629

АДРЕСА ДЛЯ КОРЕСПОНДЕНЦІЇ

Антоніна Варваринець

вул. Панькевича, 66, 88000, Ужгород, Україна

тел .: 0991390881

e-mail: tonichka8387@gmail.com

Надіслано: 20.02.2018

Затверджено: 10.04.2018

Таблиця I. Оцінка активності виразкового коліту за шкалою Мейо

Критерій

0

1

2

3

Частота випорожнень

Норма

1-2 рази/добу > норми

3-4 рази/добу > норми

5 разів/добу > норми

Кровотеча з прямої кишки

Немає

Прожилки крові

Очевидна кров

Переважно кров

Стан слизової оболонки

Норма

Легка рихлість

Помірна рихлість

Спонтанна кровотеча, ексудація

Оцінка лікаря

Норма

Слабка

Помірна

Тяжка

Примітка:

Загальний індекс активності хвороби (сума всіх критеріїв шкали):

2 – ремісія, 3-5 – легка активність, 6-10 – помірна активність, 11-12 – виражена активність.

* – різниця статистично вірогідна при порівнянні з показниками до лікування (р<0,05).

# – різниця статистично вірогідна при порівнянні показників у дослідній та контрольній групах.

Рис. 1. Динаміка показників активності НВК за шкалою Мейо, бали.