Brain microbleeds – definition, pathophysiology and the consequences

Marek Mazurek, Ewa Papuć, Konrad Rejdak

KATEDRA I KLINIKA NEUROLOGII UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Mikrokrwawienia mózgowe definiowane są jako małe, okrągławe zmiany hipointensywne w obrazach T2 badania rezonansu magnetycznego mózgu, dobrze odgraniczone od otaczającej tkanki. Stanowią one odzwierciedlenie sfagocytowanych produktów rozpadu krwi wynaczynionej z patologicznie zmienionych naczyń. Do ich uwidocznienia stosuje się zwykle sekwencje gradient echo-T2-zależne (GRE) oraz badanie podatności magnetycznej (SWI). Mikrokrwawienia cechują się złożoną patogenezą, w której szczególną rolę pełni angiopatia związana z nadciśnieniem tętniczym oraz mózgowa angiopatia amyloidowa. Znaczenie mają także zmiany miażdżycowe i procesy zapalne. Możemy je spotkać u ludzi całkowicie zdrowych, a także w wielu jednostkach chorobowych, takich jak: nadciśnienie tętnicze, choroba Alzheimera czy też inne zespoły otępienne. Ich rozpowszechnienie rośnie wraz z wiekiem. Powodują one wielowymiarowy wpływ na otaczającą je tkankę mózgową. Sugeruje się, że zaburzają one zarówno strukturę mózgu jak i funkcję elektryczną neuronów. W niniejszym artykule autorzy przedstawiają aktualny stan wiedzy na temat mikrokrwotoków mózgowych.

 

Abstract

Brain microbleeds are defined as small, circular hypointense changes in T2-sequensec of brain MRI, well demarcated from the surrounding tissue. They represent the phagocytized products of blood distribution extravasated from pathologically altered vessels. The echo-T2-dependent gradient (GRE) and magnetic susceptibility testing (SWI) sequences are usually used to visualize them. The pathogenesis of microbleeds very complex but angiopathy associated with arterial hypertension and cerebral amyloid angiopathy play a special role. Atherosclerotic lesions and inflammatory processes are also important. Microbleeds can be found in healthy people as well as in many disorders such as hypertension, Alzheimer’s disease or other types of dementia. Their prevalence increases with age. Microbleeds may have a multidimensional effect on the surrounding brain tissue. It is suggested that they disrupt both the brain structure and the electrical function of neurons. In this review article we present current knowledge on the cerebral microbleeds.

Wiad Lek 2018, 71, 2 cz. II, -412

 

WSTĘP

Wraz ze starzeniem się społeczeństwa mikrokrwawienia mózgowe (CMBs − Cerebral Microbleeds) stanowią coraz częściej wykrywaną zmianę w badaniach neuroobrazujących. Pomimo ciągłego udoskonalania technik radiologicznych, CMB pozostają nadal problemem o niejasnym podłożu. Możemy się z nimi spotkać zarówno w chorobie małych naczyń, min. angiopatii amyloidowej czy waskulopatii nadciśnieniowej, jak i w schorzeniach związanych z zaburzeniami funkcji poznawczych takich jak choroba Alzheimera czy innych jednostkach przebiegających z otępieniem. Występują one także u ludzi całkowicie zdrowych, szczególnie w starszym wieku, pozwalając w niektórych przypadkach przewidzieć późniejsze wystąpienie choroby i podjąć stosowne działania prewencyjne. Niniejsza praca jest próbą usystematyzowania najnowszej wiedzy w tej dziedzinie.

Mikrokrwawienia mózgowe są to niewielkie, okrągłe lub owalne hypointensywne ogniska widoczne w sekwencjach gradient echo T2-zależnych (GRE-T2*, gradient-recalled echo T2*-weighted MRI) kbadania MRI mózgu. Zwykle dobrze ograniczają się od otaczającej je tkanki mózgowej, a ich średnica mieści się w przedziale od 2 do 5 mm [1]. Pod względem neuropatologicznym są one położonymi okołonaczyniowo złogami produktów degradacji krwi (głównie hemosyderyny), zawartych w makrofagach. Przyczyną ich powstawania jest wynaczynienie się krwi w wyniku zmian strukturalnych małych naczyń mózgowia i następujący wskutek tego rozpad hemoglobiny uwolnionej z erytrocytów.

Historia obecności pojęcia mikrokrwawień w medycynie nie jest długa. Pierwszy ich opis został zgłoszony w związku z krwotokiem śródmózgowym przedstawionym w pracy Scharfa i wsp. w 1994 roku [2]. Po tym wydarzeniu, w latach dziewięćdziesiątych, znacząco wzrosła częstość pojawiania się podobnych relacji w związku z krwotokiem śródmózgowym, ale także innymi jednostkami chorobowymi. Stało się to pośrednio dzięki stopniowo rosnącej dostępności do badań metodą rezonansu magnetycznego. Pierwsza histopatologiczna analiza zmian radiologicznych odpowiadających obrazowi mikrokrwawień została przeprowadzona przez Fazekasa i wsp. [3]. Ostatnie lata przyniosły znaczący wzrost wykrywalności mikrokrwawień w ogólnej populacji pacjentów. Jest to efekt szybkiego rozwoju technik neuroobrazowania, który umożliwił zwiększenie czułości badań oraz opracowanie lepszych kryteriów identyfikacji krwawień. Inną przyczyną jest objęcie szerszą diagnostyką ludzi starszych. Badania wskazują, że częstość występowania CMB rośnie wraz ze starzeniem się organizmu.

Mikrokrwawienia są obecne u 17,8% osób w wieku 60−69 lat i aż 38,3% pacjentów po 80. roku życia [4], podczas gdy ich rozpowszechnienie w populacji ogólnej określa się na 5% [5]. Odpowiadające im zmiany w badaniach obrazowych widoczne są w wielu schorzeniach, jednak ciężko jest wskazać dokładnie ich rozpowszechnienie w poszczególnych jednostkach chorobowych. Opisuje się, że w przypadku krwotoków śródmózgowych występują one w 47−80% przypadków. Przy udarze niedokrwiennym wartość ta waha się od 18 do 71%, natomiast w zaburzeniach funkcji poznawczych i demencji mieści się w zakresie od 17 do 46% [6]. Mikrokrwawienia mogą również występować w populacji osób niedotkniętych tymi schorzeniami. Szacuje się, że ich rozpowszechnienie u zdrowych ludzi w starszym wieku sięga 23,5% [4].

PATOFIZJOLOGIA I RODZAJE MIKROKRWAWIEŃ

Patogeneza mikrokrwawień mózgowych jest bardzo złożona i wieloczynnikowa, ponieważ często na ich powstawanie składa się kilka niezależnych czynników działających jednoczasowo. Przeprowadzono wiele badań, w których analizowano histopatologiczną naturę tego procesu. Obecnie uważa się, że za obecność CMB odpowiada głównie angiopatia w przebiegu nadciśnienia tętniczego oraz angiopatia amyloidowa [3].

Angiopatia związana
z nadciśnieniem tętniczym

Występowanie nadciśnienia ma znaczący wpływ na obecność mikrokrwawień. W badaniach przeprowadzonych na 720 pacjentach, którzy przeszli udar niedokrwienny w 500 przypadkach stwierdzono obecność CMB za pomocą badań obrazowych [7]. Zauważono, że pacjenci wykazujący mikrokrwawienia cechują się znacząco wyższym, zarówno skurczowym, jak i rozkurczowym ciśnieniem krwi, w porównaniu do pacjentów bez CMB [7]. Zależność ta jest ściśle związana z patogenezą powstawania tego typu zmian. Konsekwencją długo trwającego nadciśnienia jest waskulopatią nadciśnieniowa [8]. Cechuje się ona przede wszystkim utratą komórek mięśni gładkich środkowej warstwy naczyń. Charakterystyczne jest także powstawanie zmian o charakterze lipidowo-szklistym oraz odkładanie się złogów włóknisto-szklistych. Skutkuje to pogrubieniem ścian naczyń oraz zwężeniem ich światła, czego efektem jest utrata integralności ściany mogąca doprowadzić do powstawania mniejszych i większych krwawień, uwidacznianych w badaniach obrazowych jako CMB [9]. Zmiany o charakterze tłuszczowo-szklistym pojawiają się najczęściej w głęboko położonych naczyniach mózgu. Konsekwencją tego jest charakterystyczna lokalizacja mikrokrwawień wywołanych waskulopatią nadciśnieniową, które zwykle pojawiają się w głębszych partiach mózgowia, takich jak: głęboko położona istota biała, jądra podstawne, podwzgórze, pień mózgu czy móżdżek [8]. Znajduje to potwierdzenie w badaniach wskazujących, że duża zmienność ciśnienia krwi stanowi niezależny czynnik ryzyka dla rozwoju mikrokrwawień w głębokich regionach mózgu [7].

Mózgowa angiopatia amyloidowa

Mózgowa angiopatia amyloidowa (CAAcerebral amyloid angio- pathy) odpowiada za około 30% krwotoków samoistnych i 5–20% wszystkich krwotoków mózgowych u osób w starszym wieku [10]. W przypadku mikrokrwawień uwarunkowanych CAA wynaczynienie krwi jest spowodowane zaburzeniem funkcji ściany naczyń mózgowych na skutek odkładania się złogów amyloidu β (aβ) w ich środkowej i zewnętrznej warstwie. Efektem tego jest powstawanie mikrotętniaków i czasowe zablokowanie światła naczynia [9]. Dotyczy to przede wszystkim naczyń korowych i tych zasilających opony mózgu, determinując lokalizację powstających wylewów. W CAA mikrokrwawienia zwykle znajdowane są w płatach mózgu i móżdżku, obejmując ich korowe i podkorowe obszary [8]. Szczególnie częsta jest lokalizacja w płacie potylicznym [2]. Charakterystyczny jest także obraz radiologiczny krwawienia mózgowego pochodzenia amyloidowego. Są to zwykle mnogie, różnoczasowe, ogniska krwotoczne cechujące się zróżnicowaną wielkością. Często współistnieją z nimi obszary o charakterze niedokrwiennym. Hipodensyjne zmiany istoty białej stwierdza się u 78% pacjentów z prawdopodobną angiopatią amyloidową. Badanie MR u osób z CAA wykazuje niewidoczne w klasycznym badaniu zmiany w istocie białej płatów skroniowych i trzonie ciała modzelowatego, a w pojedynczych przypadkach nawet obrzęk mózgu, efekt masy lub wzmocnienia opon [11]. Przyczyna odkładania się złogów amyloidu w CAA nie została do końca poznana. Część badaczy sugeruje, że ß-amyloid przechodzi z krwi na skutek uszkodzenia bariery krew mózg [12, 13]. Inni twierdzą że produkowany jest w komórkach mięśni gładkich ścian naczyń na skutek ich uszkodzenia [13, 14] lub ma pochodzenie neuronalne, po czym jest transportowany do krwi wzdłuż przestrzeni płynowych, obecnych wokół tętnic korowych i oponowych [12−14]. Obecność CMB w mózgowej angiopatii amyloidowej często związana jest z obecnością określonego genotypu apolipoproteiny E (APOE). Do powstawania krwawień wewnątrzczaszkowych skłania występowanie izoformy APOE ε4, które powoduje zwiększenie stosunku β-amyloidu 40 do β-amyloidu 42 [10]. Potwierdzają to wyniki badań mówiące, że u zdrowej populacji ludzi w starszym wieku z typowo płatową lokalizacją CMB częściej obecny jest allel apolipoproteiny E-ε4 w porównaniu z pozostałymi pacjentami [4]. Zauważono także, że izoforma APOE wpływa na umiejscowienie zmian. U osób z genotypem ε2ε4 mikrokrwawienia w większej liczbie obecne były w płacie potylicznym w porównaniu z osobami o genotypie ε3ε3 [15]. Podobne rezultaty uzyskano podczas obserwacji pacjentów z CAA za pomocą MRI oraz pozytronowej tomografii emisyjnej (PETpositron emission tomography) z użyciem PiB (Pittsburgh compound B). PiB jest to radioaktywny analog tioflawiny T używany do obrazowania złogów B-amyloidu w tkance nerwowej w badaniu PET. Wyniki potwierdziły przestrzenną relację pomiędzy obecnością CMB a obciążeniem angiopatią amyloidową oraz wykazały, że retencja PiB gwałtownie maleje wraz z wzrostem odległości od CMB [16]. Charakterystyczna lokalizacja mikrokrwawień współistniejących z CAA odzwierciedla rozmieszczenie patologii naczyń mózgowych spowodowanych złogami amyloidu i służy jako podstawa do radiologicznej diagnostyki prawdopodobnych CAA przy udarze krwotocznym zgodnie z kryteriami bostońskimi [11]. Na ich podstawie możemy wykluczyć prawdopodobieństwo CAA, gdy CMB zlokalizowane są w jądrach podstawy, podwzgórzu lub pniu mózgu, czyli regionach specyficznych dla CMB związanych z waskulopatią nadciśnieniową [17]. Greenberg podaje, że obecność u ludzi powyżej 60. roku życia licznych CMB w typowo płatowych lokalizacjach, po wykluczeniu innych przyczyn krwawienia jest wystarczającym dowodem potwierdzającym kliniczną diagnozę „prawdopodobnego CAA” [18]. Zarówno podłoże amyloidowi, jak i nadciśnieniowe związane są z wiekiem, dlatego obie drogi powstania CMB mogą współistnieć u jednego pacjenta w różnym stopniu ciężkości dając zróżnicowany obraz choroby. Utrudnia to diagnostykę mikrokrwawień, ponieważ lokalizacja w przypadkach o mieszanej patogenezie może być bardzo różna [8]. W patogenezie mikrokrwawień mogą brać udział również inne czynniki. Jedną z potencjalnych przyczyn są zmiany miażdżycowe, szczególnie te położone w głębokich i podnamiotowych regionach mózgu, które mogą uszkadzać śródbłonek naczyń [19]. Prawdopodobną rolę w powstawaniu CMB ma także mechanizm zapalny. Badania Miwy i wsp. przeprowadzone na grupie 65 pacjentów z mikrokrwawieniami umiejscowionymi zarówno w głębokich partiach, jak i w płatach mózgu wykazały podwyższone poziomy: hsCRP, IL-6, IL-18 u pacjentów z CMB w jakiejkolwiek lokalizacji w porównaniu z osobami bez podobnych zmian w badaniach obrazowych [20]. Analogiczne rezultaty otrzymano w pracy Shoamanesh i wsp. Uczestnicy, u których obecne były mikrokrwawienia wykazywali podwyższony poziom mieloperoksydazy (MPO) oraz zwiększoną ekspresję receptora dla czynnika martwicy nowotworu TNF2 (TNFR2) stanowiących biomarkery stanu zapalnego [21]. Wyniki te sugerują znaczącą rolę mechanizmu zapalnego zarówno w patogenezie angiopatii nadciśnieniowej jak i amyloidowej.

DIAGNOSTYKA

Podstawową metodą diagnostyczną służącą do wykrywania CMB są badania neuroobrazowe. Wykorzystuje się do tego patofizjologiczny aspekt powstawania mikrokrwotoków stanowiących złogi hemosyderyny sfagocytowanej przez makrofagi. Hemosyderyna jest materiałem silnie paramagnetycznym wykazującym tak zwany „efekt podatności”. Ulega ona wewnętrznej magnetyzacji, gdy znajduje się w polu magnetycznym, powodując zakłócenia pola otaczającego CMB. Dzięki temu może być wykryta za pomocą rezonansu magnetycznego. Ważną cechą hemosyderyny jest fakt, że po sfagocytowaniu utrzymuje się ona w makrofagach przez bardzo długi czas wynoszący nawet wiele lat. Umożliwia to obrazowanie zarówno świeżych CMB, jak również tych bardziej odległych w czasie [22].

Radiologicznie mikrokrwawienia są definiowane jako małe obszary ubytku sygnału z współistniejącym „rozświeceniem”, niespowodowane przyczynami krwotocznymi [11]. Problem stanowi jednak wyznaczenie granicy pomiędzy mikro- i makrokrwawieniami. W celu rozróżnienia tych pojęć używanych jest wiele różnych punktów odcięcia. Zwykle wartości te mieszczą się w granicach od 2 do 10 mm średnicy zmiany [1, 11]. Trudność w określeniu precyzyjnych kryteriów spowodowana jest złożonością metody ich obrazowania (badania z różnych ośrodków korzystają z innych ustawień rezonansu), a także naturalnym, bimodalnym rozkładem wielkości krwawień. W niedawno przeprowadzonych badaniach oceniono za pomocą sekwencji T2-zależnych rezonansu magnetycznego, 163 krwotoki pod kątem ich rozmiaru [23]. Pośród 46 przypadków związanych prawdopodobnie z CAA nie stwierdzono ciągłego rozkładu wielkości mikrokrwawień, ale wyraźną dystrybucję w dwóch oddzielnych szczytach reprezentujących mikro- i makrokrwawienia. Punkt odcięcia, który najlepiej je odróżnia został wyznaczony na 5,7mm, co dobrze koresponduje z tradycyjnymi ustaleniami [23].

Mikrokrwawienia często uwidaczniane są w sekwencjach gradient echo-T2-zależnych (GRE − T2- gradient recalled echo) rezonansu magnetycznego [8]. Najdokładniejszą metodą diagnostyki CMB jest jednak badanie podatności magnetycznej (SWI − susceptibility weighted imaging) [11]. SWI jest trójwymiarową sekwencją o wysokiej rozdzielczości przestrzennej z uwzględnieniem poprawki prędkości. Jest ona szczególnie pomocna przy identyfikacji małych ilości wapnia oraz produktów degradacji krwi. Związki posiadające własności paramagnetyczne wchodzą w reakcję z lokalnym polem magnetycznym zniekształcając je, a tym samym zmieniając fazę lokalnych tkanek co z kolei powoduje utratę sygnału. Następnie dochodzi do obróbki zebranych danych tworząc mapę faz podkreślającą bezpośrednio obserwowaną utratę sygnału [24]. Metoda ta ma zastosowanie w ocenie występowania krwawień podpajęczynówkowych, śródmózgowych, wewnątrzkomorowych, mikrokrwawień i żelazicy powierzchownej [11].

Wadą powyższych metod badawczych jest wykazywanie przez hemosyderynę tak zwanego efektu kwitnienia (blooming effect), z uwagi na który ogniska hypointensywne widoczne na skanach rezonansu magnetycznego są większych rozmiarów niż odpowiadające im złogi [25]. Problemem zwiększania czułości badań jest także różnicowanie ze zmianami naśladującymi mikrokrwotoki, zwanymi „MB mimics” [11]. Zaliczamy do nich:

• złogi wapnia i żelaza − znajdowane zwykle obustronnie w jądrach podstawy mózgu;

• ubytki sygnału związane z przepływem (flow voids) w naczyniach opony miękkiej;

• artefakty pochodzące z kości;

• jamiste malformacje naczyniowe;

• przerzuty czerniaka złośliwego;

• rozlane uszkodzenie aksonalne.

Przeszkody te mogą wpłynąć na nadmierną wykrywalność mikrokrwawień u pacjentów, którzy ich nie posiadają.

Tradycyjne metody analizy danych radiologicznych cechują się ograniczoną wiarygodnością i pochłaniają dużo czasu. Z tego powodu podjęto próby automatyzacji tego procesu. Jedną z nich jest system MIDAS (microbleed detection using automated segmentation) opracowany przez Seghiera i wsp. [26]. Specjalny algorytm analizuje wprowadzone skany pacjentów poszukując cech różniących w porównaniu do znormalizowanego modelu, umożliwiając wykrycie CMB.

Możliwości badawcze nie kończą się jednak tylko na diagnostyce obrazowej. W pracy Shams i wsp. została opisana zależność pomiędzy parametrami biochemicznymi płynu mózgowo rdzeniowego a występowaniem mikrokrwotoków u pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych. Badania przeprowadzone na grupie 1039 pacjentów wykazały, że zwiększenie liczby CMB było niezależnie powiązane z niskim poziomem amyloidu β42 zarówno w całej grupie badanych, jak i u pacjentów z chorobą Alzheimera oraz łagodnymi zaburzeniami poznawczymi [9]. Sugeruje to, że występowanie mikrokrwotoków powiązane jest głównie z występowaniem złogów AB42 w mózgu i naczyniach, bez znaczącego powiązania z neurodegeneracją. Wyniki badań wykazały również, że stosunek poziomu albumin w płynie mózgowo rdzeniowym do poziomu w osoczu był wyższy w przypadku mnogich CMB. Może do wskazywać na uszkodzenie bariery krew mózg, biorące udział w patofizjologii chorób małych naczyń. Poziomy białek T-tau i P-tau były obniżone u pacjentów z chorobą Alzheimera współistniejącą z mnogimi mikrokrwotokami w porównaniu z pacjentami bez takich zmian w mózgu. Nie zauważono jednak podobnej zależność w pozostałej grupie badanych [9]. Wyniki te są zgodnie z badaniami przeprowadzonymi w latach poprzednich. Kester i wsp. w swojej pracy ustalili, że niższy poziom amyloidu B42 u pacjentów z mikrokrwawieniami występuje zarówno w chorobie Alzheimera, jak i w otępieniu o charakterze naczyniowym. Także w jego badaniu nie zauważono zaznaczonej tendencji pomiędzy liczbą CMB a poziomami białek P-tau i T-tau [27]. Podobne wyniki otrzymali Goos i wsp. w swojej pierwszej pracy, badając 21 pacjentów chorujących na chorobę Alzheimera, u części z nich współistniejącą z obecnością mikrokrwotoków. Zauważyli niższy poziom AB42 u pacjentów CMB, a także wyższe poziomy białek P-tau i T-tau [28]. W kolejnym badaniu nie wykazano jednak zależności pomiędzy liczbą mikrokrwotoków a stężeniem białek P-tau i T-tau oraz poziomem amyloidu AB40 [29] .

NASTĘPSTWA OBECNOŚCI
MIKROKRWAWIEŃ W MÓZGU

Obecność mikrokrwawień w znacznym stopniu oddziałuje na tkankę mózgową, powodując zaburzenia jej funkcji. Patogeneza tych zaburzeń jest złożona. Liczne obserwacje wskazują na bezpośrednie niszczenie tkanki mózgowej w sąsiedztwie CMB [4, 30]. W badaniach przeprowadzonych w ramach Rotterdam Scan Study, w grupie osób z mikrokrwawieniami, sprawdzono stan pozornie normalnie wyglądającej istoty białej mózgu. Wykazano, że obecność CMB wpływa na spadek integralności istoty białe w obrębie jej mikrostruktury. Zależność ta była obecna nawet przy występowaniu tylko jednego ogniska mikrokrwawienia [31]. Zakłócenia funkcji mózgu nie muszą jednak wynikać tylko z fizycznego uszkodzenia tkanki, ale także z zaburzeń elektrycznych związanych z obecnością produktów rozpadu wynaczynionej krwi. Prace przeprowadzone przez Cianhetti i wsp. sugerują, że w obszarach sąsiadujących z mikrokrwawieniami dochodzi do przejściowej utraty funkcji neuronów i astrocytów. Prawidłowy stan powraca zwykle w ciągu jednej doby od epizodu krwawienia [32]. Następstwem tych zmian może być występowanie neurologicznych epizodów ogniskowych (TFNEs) często przypominających TIA lub drgawki [8].

PODSUMOWANIE

Dzięki rozwojowi technik obrazowych mikrokrwawienia mózgowe stanowią coraz częściej wykrywany objaw radiologiczny. Dotyczą one głównie ludzi starszych jednak obecne są w wielu jednostkach chorobowych, które często znacznie odbiegają od siebie patogenezą i obrazem klinicznym. Możemy jednak spotkać je także w populacji ludzi całkowicie zdrowych. Z tego powodu pozostają one zjawiskiem nadal nie w pełni poznanym. Ich obecność niesie ze sobą bardzo poważne konsekwencje dla stanu organizmu. Wiążą się zarówno z zaburzeniami funkcji poznawczych, jak i zwiększonym ryzykiem wystąpienia udarów mogących bezpośrednio zagrażać życiu pacjentów. Mikrokrwawienia mogą wpływać także na jakość życia oraz stan emocjonalny osób, u których są obecne. Niesie to za sobą konieczność przeprowadzenia kolejnych badań, dzięki którym możliwe będzie pełne zrozumienie ich natury. Umożliwi to wykorzystanie CMB jako czynnika predykcyjnego rozwoju wielu stanów chorobowych oraz pozwoli zapobiec ewentualnym powikłaniom procesu leczniczego, doprowadzając do zmniejszenia śmiertelności wśród pacjentów.

 

Piśmiennictwo

1. Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R et al. MR of cerebral abnormalities concomitant with primary intracerebral hematomas. Am J Neuroradiol. 1996;17:573-578.

2. Scharf J, Brauherr E, Forsting M et al. Significance of haemorrhagic lacunes on MRI in patients with hypertensive cerebrovascular disease and intracerebral haemorrhage. Neuroradiology. 1994;36:504–508.

3. Fazekas F, Kleinert R, Roob G et al. Histopathologic analysis of foci of signal loss on gradient-echo T2*- weighted MR images in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: evidence of microangiopathy-related microbleeds. Am J Neuroradiol. 1999;20:637–642.

4. Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology. 2008;70(14):1208–1214.

5. Cordonnier C, Al-Shahi Salman R, Wardlaw J. Spontaneous brain microbleeds: systematic review, subgroup analyses and standards for study design and reporting. Brain. 2007;130:1988–2003.

6. Cordonnier C, van der Flier WM, Sluimer J.D et al. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting. Neurology. 2006;66:1356–1360.

7. Del Brutto O, Mera R, Ha J et al. Oily fish consumption is inversely correlated with cerebral microbleeds in community-dwelling older adults: results from the Atahualpa Project. Aging Clin Exp Res. 2016;28(4):737-743.

8. Martinez-Ramirez S, Greenberg SM, Viswanathan A. Cerebral microbleeds: overview and implications in cognitive impairment. Alzheimers Res Therv. 2014;6(3):33.

9. Shams S, Granberg T, Martola J et al. Cerebrospinal fluid profiles with increasing number of cerebral microbleeds in a continuum of cognitive impairment. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(3):621-628.

10. Mendel TA. Sporadyczna mózgowa angiopatia amyloidowa — patofizjologia, objawy, diagnostyka i leczenie. Pol Przegl Neurol. 2015;11(4):163-172.

11. Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C et al. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol. 2009;8(2):165-174.

12. Charidimou A, Gang Q, Werring DJ. Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisied: recent insights into pathophysiology and clinical spectrum. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83:124-137.

13. Rensink AAM, De Wall RMW, Kremem B et al. Pathogenesis of cerebral amyloid angiopathy. Brain Res Rev. 2003;43:207-223.

14. Attems J, Jellinger K, Thal DR et al. Review: sporadic cerebral amyloid angiopathy. Neuropathol Appl Neurobiol. 2011;37:75-93.

15. Loehrer E, Ikram MA, Akoudad S et al. Apolipoprotein E genotype influences spatial distribution of cerebral microbleeds. Neurobiol Aging. 2014;35:899-905.

16. Dierksen GA, Skehan ME, Khan MA et al. Spatial relation between microbleeds and amyloid deposits in amyloid angiopathy. Ann Neurol. 2010;68(4):545-548.

17. Knudsen KA, Rosand J, Karluk D et al. Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: Validation of the Boston Criteria. Neurology. 2001;56:537–539.

18. Greenberg S. Cerebral amyloid angiopathy: prospects for clinical diagnosis and treatment. Neurology. 1998;51:690–694.

19. Kim BJ, Yoon Y, Sohn H et al. Difference in the Location and Risk Factors of Cerebral Microbleeds According to Ischemic Stroke Subtypes. J Stroke. 2016;18(3):297-303.

20. Miwa K, Tanaka M, Okazaki S et al. Relations of blood inflammatory marker levels with cerebral microbleeds. Stroke. 2011;42:3202-3206.

21. Shoamanesh A, Preis SR, Beiser AS et al. Inflammatory biomarkers, cerebral microbleeds, and small vessel disease: Framingham Heart Study. Neurology. 2015;84:825-832.

22. Roob G, Fazekas F. Magnetic resonance imaging of cerebral microbleeds. Curr Opin Neurol. 2000;13:69–73.

23. Greenberg SM, Nandigam RN, Delgado P et al. Microbleeds versus macrobleeds: evidence for distinct entities. Stroke. 2009;40:2382–2386.

24. Tong KA, Ashwal S, Obenaus A et al. Susceptibility-weighted MR imaging: a review of clinical applications in children. Am J Neuroradiol. 2008;29(1):9-17.

25. Lawrence TP, Pretorius PM, Ezra M et al. Early detection of cerebral microbleeds following traumatic brain injury using MRI in the hyper-acute phase. Neurosci Lett. 2017;655:143-150.

26. Seghier ML, Kolanko MA, Leff AP et al. Microbleed Detection Using Automated Segmentation (MIDAS): A New Method Applicable to Standard Clinical MR Images. PLoS One. 2011;6(3):e17547.

27. Kester MI, Goos JDC, Teunissen CE et al. Associations between cerebral small-vessel disease and Alzheimer disease pathology as measured by cerebrospinal fluid biomarkers. JAMA Neurol. 2014;71:855–862.

28. Goos JDC, Kester MI, Barkhof F et al. Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds: relation with cerebrospinal fluid biomarkers and cognition. Stroke J Cereb Circ. 2009;40:3455–3460.

29. Goos JDC, Teunissen CE, Veerhuis R et al. Microbleeds relate to altered amyloid-beta metabolism in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2012;33:1011.e1-9.

30. Brundel M, Heringa SM, de Bresser J et al. High prevalence of cerebral microbleeds at 7Tesla MRI in patients with early Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2012;31:259-263.

31. Akoudad S, de Groot M, Koudstaal PJ et al. Cerebral microbleeds are related to loss of white matter structural integrity. Neurology. 2013;81:1930-1937.

32. Cianchetti FA, Kim DH, Dimiduk S et al. Stimulus-evoked calcium transients in somatosensory cortex are temporarily inhibited by a nearby microhemorrhage. PLoS One. 2013;8:e65663.

Adres do korespondencji

Mazurek Marek

Ewa Papuć

Katedra i Klinika Neurologii

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

ul. Jaczewskiego 8, 20-090 Lublin

tel: 731 433 212

e-mail: marekmazurek@hotmail.com

Nadesłano: 28.02.2018

Zaakceptowano: 03.04.2018