Genetically determined abnormal electrical activity of the brain and THE heart

Iwona Mańka-Gaca1, Beata Łabuz-Roszak2, Agnieszka Machowska-Majchrzak3

1 ODDZIAŁ NEUROLOGICZNY, SZPITAL MIEJSKI W ZABRZU, ZABRZE, POLSKA

2 KATEDRA I ZAKŁAD PODSTAWOWYCH NAUK MEDYCZNYCH, WYDZIAŁ ZDROWIA PUBLICZNEGO W BYTOMIU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY
W KATOWICACH, BYTOM, POLSKA

3 KATEDRA I KLINIKA NEUROLOGII, WYDZIAŁ LEKARSKI Z ODDZIAŁEM LEKARSKO-DENTYSTYCZNYM W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY
W KATOWICACH, ZABRZE, POLSKA

Streszczenie

Mutacje prowadzące do zaburzeń w obrębie kanałów jonowych, głównie potasowych i sodowych, wykazują ekspresję w mózgu i w sercu, co może powodować jednoczasowe występowanie zaburzeń w obydwu narządach. Objawia się to wystąpieniem wyładowań padaczkowych i zaburzeniami czynności elektrycznej serca, dodatkowo nasilonej przez pobudzanie struktur autonomicznych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. U wszystkich chorych z niejasnymi zaburzeniami napadowymi, a szczególnie u osób, u których doszło do nagłego zgonu z niewyjaśnionych przyczyn, należy brać pod uwagę możliwość występowania genetycznie uwarunkowanych zaburzeń w zakresie kanałów jonowych. W artykule dokonano przeglądu najczęściej występujących genetycznie uwarunkowanych zespołów padaczkowych i genetycznie uwarunkowanych chorób serca.

Abstract

Mutations leading to disorders within ion (mainly potassium and sodium) channels, have different degrees of expression in the brain and in the heart, which can cause simultaneous occurrence of disorders in both organs. This is manifested by the occurrence of epileptic seizures and cardiac electrical disturbances, further exacerbated by stimulation of autonomic structures within the central nervous system. In all patients with unclear paroxysmal disorders, and in those with unexplained sudden cardiac death, consideration should be given to the possibility of occurrence of genetically determined disorders in the ion channels. This article concerns the most common genetically determined epilepsy syndromes and genetically determined cardiac diseases.

Wiad Lek 2018, 71, 2 cz. II, -416

 

WSTĘP

W ostatnich latach coraz większe zainteresowanie budzą mutacje prowadzące do zaburzeń w obrębie kanałów jonowych, głównie potasowych i sodowych, co wywołuje zmiany pobudliwości komórek. Mutacje te mają w różnym stopniu swoją ekspresję w mózgu i w sercu, co może powodować jednoczasowe występowanie zaburzeń w obydwu strukturach. Objawia się to wystąpieniem wyładowań padaczkowych i zaburzeniami czynności elektrycznej serca, dodatkowo nasilonej przez pobudzanie struktur autonomicznych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Kanały jonowe dzielimy na dwie główne grupy: bramkowane potencjałem (K, Na, Ca, Cl) i bramkowane ligandem (czyli odpowiadające na neurotransmitery – acetylocholinę, glutaminian GABA lub glicynę) [1−3].

WŁAŚCIWOŚCI ELEKTRYCZNE
KOMÓRKI NERWOWEJ

Błona komórkowa neuronu posiada spoczynkowy potencjał około -70 mV, który jest wypadkową ujemnego potencjału wnętrza i dodatniego środowiska pozakomórkowego. Wewnątrz komórki wyższe jest stężenie jonów potasowych, natomiast w środowisku zewnątrzkomórkowym jonów sodowych oraz chlorkowych. Utrzymanie równowagi gradientu jonów, a tym samym potencjału spoczynkowego, jest możliwe dzięki pompie sodowo-potasowej zależnej od ATP.

Powstanie potencjału czynnościowego w komórce nerwowej jest wynikiem nagłej, krótkotrwałej zmiany przepuszczalności błony komórkowej początkowo głównie dla jonów Na+, następnie K+ [1]. Pobudzenie prawidłowej komórki powoduje jej depolaryzację, a następnie odpowiedź w postaci krótkiej serii wyładowań, po której następuje przerwa. W komórce „padaczkorodnej” pojedynczy bodziec wywołuje serię wyładowań znacznie dłuższych, które są następstwem przedłużonej depolaryzacji wskutek niewystarczającej siły mechanizmów hamujących.

WŁAŚCIWOŚCI ELEKTRYCZNE
KOMÓRKI MIĘŚNIA SERCOWEGO
I UKŁADU BODŹCOPRZEWODZĄCEGO

Czynność elektryczna serca rozpoczyna się w sposób spontaniczny i rytmiczny w węźle zatokowym, skąd pobudzenie przechodzi na komórki przedsionka, a następnie przez węzeł przedsionkowo-komorowy i układ His-Purkinje dociera do mięśnia komór. Tam w wyniku sprzężenia elektryczno-mechanicznego dochodzi do skurczu komórki w odpowiedzi na pobudzenie, przez wzrost stężenia wapnia w cytoplazmie i aktywację połączeń aktyna-miozyna.

W komórkach układu bodźcoprzewodzącego następuje powolna, spoczynkowa depolaryzacja wskutek braku równowagi między prądami tła, z przewagą na korzyść prądów dokomórkowych. Najniższy potencjał w komórkach węzła zatokowego i przedsionkowo-komorowego wynosi -60 mV.

Komórki „robocze” mięśnia sercowego w warunkach prawidłowych nie posiadają właściwości automatyzmu, czyli do wytworzenia potencjału czynnościowego konieczny jest bodziec zewnętrzny, tak jak w komórce nerwowej. Potencjał spoczynkowy utrzymywany jest tu na poziomie około -85 mV i również zależy od równowagi dokomórkowego wolnego prądu sodowego, dokomórkowego potasowego i działania ATP-zależnej pompy sodowo-potasowej [4]. Automatyzm węzła zatokowego w sercu, będąc pod ciągłym wpływem bodźców nerwowych i humoralnych jest zjawiskiem autonomicznym. Bodźce nerwowe są zależne od napięcia układu współczulnego i przywspółczulnego, a te wpływają przeciwstronnie na otwarcie kanałów tła i kanałów wapniowych, a przez to na zwolnienie lub przyspieszenie rytmu zatokowego.

Zaburzenia funkcji kanałów jonowych często są wynikiem mutacji genów kodujących tworzące je białka. Mogą one prowadzić do zaburzeń czynności bioelektrycznej komórek nerwowych, a także układu bodźcoprzewodzącego i komórek „roboczych” mięśnia sercowego [5].

GENETYCZNIE UWARUNKOWANE ZESPOŁY PADACZKOWE

Dotychczas określono podłoże genetyczne kilku niżej wymienionych zespołów padaczkowych, a przypuszcza się, że w większości pozostałych mamy do czynienia z dziedziczeniem wielogenowym. Autosomalna dominująca nocna padaczka płata czołowego (ADNFLE) jest spowodowana mutacją neuronalnego nikotynowego receptora acetylocholinowego (nAChR). Receptor ten reguluje m.in. uwalnianie kwasu glutaminowego [6].

Łagodne rodzinne drgawki noworodków (BFNS) wynikają z mutacji kanałów potasowych KCNQ2 i KCNQ3. Podobna mutacja może występować w niektórych przypadkach łagodnej padaczki dziecięcej z iglicami w okolicach centralno-skroniowych [7−9].

Uogólniona padaczka z drgawkami gorączkowymi plus (GEFS+) może mieć różne postacie fenotypowe z występowaniem drgawek gorączkowych powyżej 6 rż., różnych typów napadów uogólnionych lub częściowych z wtórnym uogólnieniem. Przyczynę stanowią mutacje kanałów sodowych (SCN1A, SCN2A, SCN1B) i receptora GABAA [10,11].

W autosomalnie dominującej młodzieńczej padaczce mioklonicznej (ADJME) występuje mutacja podjednostki receptora GABA, natomiast ciężka padaczka miokloniczna niemowląt (SMEI − severe myoclonic epilepsy of infancy; – zespół Dravet) jest wywołana mutacją w obrębie kanałów sodowych (SCN1A) [12, 13].

Do zaburzeń drgawkowych o wielogenowym sposobie dziedziczenia należy większość przypadków idiopatycznych padaczek uogólnionych (IGE − idiopathic generalized epilepsy), dziecięcych padaczek nieświadomości (CAE − child absence epilepsy), padaczek z płata skroniowego (TLE − temporal lobe epilepsy) oraz drgawek gorączkowych (FS − febrile seizures). IGE i CAE mogą wynikać z mutacji kanałów chlorkowych (CLCN2) [9].

Poza tym padaczka może występować jako jeden z objawów w genetycznie uwarunkowanych zaburzeniach jak zespoły nerwowo-skórne (np. choroba Recklinghausena; nerwiakowłókniakowatość), choroby metaboliczne czy choroby mitochondrialne, np. padaczka miokloniczna z włóknami szmatowatymi (MERRF − myoclonic epilepsy with ragged-red fibers) czy encefalopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i epizodami udaropodobnymi (MELAS − mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes).

GENETYCZNIE UWARUNKOWANE
CHOROBY SERCA

Do chorób o udokumentowanym podłożu genetycznym mogących wywołać groźne zaburzenia rytmu serca należą: zespół wydłużonego QT, skróconego QT, zespół Brugadów, wielokształtny częstoskurcz komorowy zależny od katecholamin (CPVT − catecholaminergic polymorphic ventricular tachykardia), zaburzenia przewodzenia i choroby węzła zatokowego, migotanie przedsionków, niektóre kardiomiopatie oraz dziedziczona w sposób wielogenowy choroba niedokrwienne mięśnia sercowego. Ostatnio zwraca się również uwagę na prawdopodobny wpływ czynników genetycznych na akcję serca [14−16].

Wrodzony zespół wydłużonego QT (LQTS − long QT syndrom) jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną arytmogenną kanałopatią, polegającą na osłabieniu funkcji kanałów potasowych lub wzmocnieniu funkcji kanałów sodowych czy wapniowych. Objawowa jego postać występuje u około 1/5000 urodzeń. Charakteryzuje się występowaniem omdleń, drgawek oraz zwiększonym ryzykiem nagłego zgonu w przebiegu komorowych zaburzeń rytmu. Dotyczy osób młodych, z reguły przed 30. rż. z prawidłowym strukturalnie sercem [17−19].

Dotąd zidentyfikowano mutacje w obrębie 10 genów o różnym stopniu penetracji, dlatego zaburzenia mogą występować niestale i mieć nieco różny obraz kliniczny:

LQT1 − najczęstsza postać (około 50%) wywołana przez mutację genu KCNQ1, kodującego podjednostkę alfa kanału przewodzącego wolny prąd potasowy. Objawy występują podczas stresu lub wysiłku fizycznego i poprzedzone są stopniowym wydłużaniem odstępu QT;

LQT2 − (około 45%) wywołana mutacją w genie KCNH2, kodującym podjednostkę alfa kanału przewodzącego szybki prąd potasowy. Zaburzenia występują w czasie wysiłku i w spoczynku, szczególnie po nagłych bodźcach dźwiękowych;

LQT3 − związany z mutacją genu SCN5A kodującego podjednostkę alfa kanału przewodzącego wolny prąd sodowy. Objawy występują w czasie spoczynku lub snu.

Zespół LQT może mieć kilka postaci fenotypowych, z których najczęstszą jest autosomalnie dominujący zespół Romano-Warda.

Wydłużenie odstępu QT mogą też prowokować inne stany chorobowe lub leki nasilając objawy kliniczne u pacjentów z wrodzonym LQTS lub wywołując je u osób bez mutacji (nabyty zespół wydłużonego QT):

leki (min. pochodne fenotiazyny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, haloperidol, makrolidy), które powodują wydłużenie QT głównie u kobiet;

zaburzenia elektrolitowe (K, Ca i Mg);

zapalenie i niedokrwienie mięśnia sercowego;

świeży udar mózgu, szczególnie krwotok podpajęczynówkowy;

niedoczynność tarczycy.

Odstęp QT mierzony w milisekundach koryguje się względem akcji serca. Prawidłowe górne wartości normy skorygowanego QT wynoszą dla kobiet 460 ms, a dla mężczyzn 450 ms [20]. Wartości dla dolnej granicy, poniżej której rozpoznawane jest skrócenie QTc są różnie podawane od 300 ms [21], 350 ms [22] do 390 ms [20]. W zespole skróconego QT (SQTS – short QT syndrom), najczęściej dochodzi do mutacji powodującej zwiększoną aktywność kanałów potasowych (KCNH2, KCNQ1, KCNJ2) i zmniejszoną wapniowych.

Zespół Brugadów (ZB) opisany przez hiszpańskich elektrofizjologów jest dziedziczony autosomalnie dominująco, jednak często mutacje występują sporadycznie. Mechanizm polega głównie na zaburzeniach w obrębie kanału sodowego w wyniku zmian
w genie SCNA5. Wykazuje on niepełną penetrację, dlatego zmiany w EKG pod postacią bloku prawej odnogi pęczka Hisa z uniesieniem odcinka ST w odprowadzeniach V1−V3 mogą ulegać okresowej normalizacji. W celu wywołania zaburzeń elektrokardiograficznych stosuje się test z dożylnym podaniem ajmaliny, który wypada dodatnio u chorych z ZB. Zespół ten predysponuje do występowania omdleń oraz nagłych zgonów sercowych przy prawidłowym strukturalnie sercu w mechanizmie szybkiego wielokształtnego częstoskurczu komorowego poprzedzonego dodatkowymi pobudzeniami pochodzenia komorowego. Pierwsze objawy pojawiają się najczęściej między 30 a 40 rż. Występuje u około 0,4% populacji w Stanach Zjednoczonych [23−27].

Wielokształtny częstoskurcz komorowy zależny od katecholamin (CPVT), czyli częstokurcz komorowy w odpowiedzi na stres, wynika z mutacji w genie kodującym receptor rianodynowy powodującej zaburzenia przepływu wapnia wewnątrzkomórkowego.

W badaniach populacyjnych około 14−25% osób jest nosicielem jakiejś mutacji w zakresie kanałów potasowych, a prawie 5% kanałów sodowych. Są one predysponowane do wystąpienia zaburzeń w niekorzystnych sytuacjach – np. po zastosowaniu leków wydłużających odstęp QT [28−30].

PODSUMOWANIE

U wszystkich chorych z niejasnymi zaburzeniami napadowymi, a szczególnie u osób, u których doszło do nagłego zgonu z niewyjaśnionych przyczyn, należy brać pod uwagę możliwość występowania genetycznie uwarunkowanych zaburzeń w zakresie kanałów jonowych.

Piśmiennictwo

1. Lenz RA, Ptácek LJ. Kanałopatie: epizodyczne i elektryczne zaburzenia In: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (eds). Neurologia w praktyce klinicznej. Tom II. Lublin: Czelej, 2006: 2194-2217.

2. Abriel H, Rougier JS, Jalife J. Ion channel macromolecular complexes in cardiomyocytes: roles in sudden cardiac death. Circ Res. 2015;116(12):1971-1988.

3. Martin CA, Matthews GD, Huang CL. Sudden cardiac death and inherited channelopathy: the basic electrophysiology of the myocyte and myocardium in ion channel disease. Heart. 2012;98(7):536-543.

4. Dłużniewski M, Kucha M, Grzywanowska-Łaniewska I, Pikto-Pietkiewicz W. Nagła śmierć sercowa. Co lekarz praktyk wiedzieć powinien. vol I; II. Lublin: Czelej, 2009.

5. Simard JM, Tarasov KV, Gerzanich V. Non-selective cation channels, transient receptor potential channels and ischemic stroke. Biochim Biophys Acta. 2007; 1772(8):947-957.

6. Nichols WA, Henderson BJ, Marotta CB et al. Mutation linked to autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy reduces low-sensitivity α4β2, and increases α5α4β2, nicotinic receptor surface expression. PLoS One. 2016;11(6):e0158032.

7. Maljevic S, Wuttke TV, Lerche H. Nervous system KV7disorders: breakdown of a subthreshold brake. J Physiol. 2008;586:1791-1801.

8. Galasso F, Soldovieri MV, Anzalone L et al. A novel KCNQ2 K+ channel mutation in benign neonatal convulsions and centrotemporal spikes. Neurology 2003;61:131-134.

9. Heron SE, Scheffer IE, Berkovic SF, Dibbens LM, Mulley JC. Channelopathies in idiopathic epilepsy. Neurotherapeutics. 2007;4:295-304.

10. Binini N, Sancini G, Villa C et al. Identification of two mutations in cis in the SCN1A gene in a family showing genetic epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) and idiopathic generalized epilepsy (IGE). Brain Res. 2017;1677:26-32.

11. Zhang YH, Burgess R, Malone JP et al. Genetic epilepsy with febrile seizures plus: Refining the spectrum. Neurology. 2017;89:1210-1219.

12. Ding L, Feng HJ, Macdonald RL et al. GABA(A) receptor alpha1 subunit mutation A322D associated with autosomal dominant juvenile myoclonic epilepsy reduces the expression and alters the composition of wild type GABA(A) receptors. J Biol Chem. 2010;285(34):26390-26405.

13. Connolly MB. Dravet Syndrome: diagnosis and long-term course. Can J Neurol Sci. 2016;43(Suppl 3):S3-S8.

14. Zentner D, Thompson T, Taylor J et al. A rapid scoring tool to assess mutation probability in patients with inherited cardiac disorders. Eur J Med Genet. 2017; Nov 2. pii: S1769-7212(17)30624-9.

15. Ingles J, Sarina T, Yeates L, i wsp. Clinical predictors of genetic testing outcomes in hypertrophic cardiomyopathy. Genet Med. 2013; 15(12): 972-977.

16. Yu S, Li G, Huang CL, Lei M, Wu L. Late sodium current associated cardiac electrophysiological and mechanical dysfunction. Pflugers Arch. 2017; Nov 10. doi: 10.1007/s00424-017-2079-7.

17. Auerbach DS, Biton Y, Polonsky B et al.. Risk of cardiac events in Long QT syndrome patients when taking antiseizure medications. Transl Res. 2017; Oct 20. pii: S1931-5244(17)30284-0.

18. Sauer AJ, Moss AJ, McNitt S et al. Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol. 2007;49(3):329-337.

19. Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;51(24):2291-2300.

20. Dąbrowska B. Zasady standaryzacji i interpretacji elektrokardiogramu według American Heart Association, American College of Cardiology i Heart Rhythm Society 2007 i 2009 – omówienie nowych zaleceń. Kardiol Pol. 2009;67(10):1128-1132.

21. Dąbrowski A. Elektrokardiografia. In Szczeklik A (ed). Choroby Wewnętrzne. 1st edn. Kraków: Medycyna Praktyczna; 2005: vol I, 77-95.

22. Houghton AR, Gray D. EKG jasno i zrozumiale. Bielsko-Biała: α-medica Press; 1999, 195-204.

23. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992;20:1391-1396.

24. Brugada J, Brugada P, Brugada R. Ajmaline unmasks right bundle branch block-like and ST segment elevation in V1-V3 in patients with idiopathic ventricular fibrillation. PACE. 1996;19:599.

25. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Right bundle-branch block and ST-segment elevation in leads V1 through V3. A marker for sudden death in patients without demonstrable structural heart disease. Circulation. 1998;97:457-460.

26. Brugada P. Brugada syndrome: More than 20 years of scientific excitement. J Cardiol. 2016;67(3):215-220.

27. Zumhagen S, Zeidler EM, Stallmeyer B et al. Tpeak-Tend interval and Tpeak-Tend/QT ratio in patients with Brugada syndrome. Europace. 2016;18(12):1866-1872.

28. Kauferstein S, Kiehne N, Peigneur S et al. Cardiac channelopathy causing sudden death as revealed by molecular autopsy. Int J Legal Med. 2013;127(1):145-151.

29. Kauferstein S, Kiehne N, Jenewein T et al. Genetic analysis of sudden unexplained death: a multidisciplinary approach. Forensic Sci Int. 2013;229:122-127.

30. Wang D, Shah KR et al. Cardiac channelopathy testing in 274 ethnically diverse sudden unexplained deaths. Forensic Sci Int. 2014;237:90-99.

Adres do korespondencji

Beata Łabuz-Roszak

Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych,

Wydział Zdrowia Publicznego, Śląski Uniwersytet Medyczny,

ul. Piekarska 18, 41-902 Bytom, Polska

tel. +48 605097110;

e-mail: broszak@sum.edu.pl

Nadesłano: 22.11.2017

Zaakceptowano: 21.01.2018