PRACA POGLĄDOWA / REVIEW ARTICLE

THE ROLE AND PROGNOSTIC VALUE OF CEREBRAL MICROBLEEDS IN NEUROLOGICAL DISORDERS

Ewa Papuć, Marek Mazurek, Konrad Rejdak

KATEDRA I KLINIKA NEUROLOGII UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Mikrokrwawienia mózgowe (CMB) są to małe ogniska obniżonego sygnału w obrazach T2 badania rezonansowego mózgu (MRI). Odpowiadają one hemosyderynie i innym pozostałościom rozpadu krwi pochodzącej z naczyń mózgowych, których struktura została naruszona w wyniku procesów patologicznych. Ich patogeneza ściśle łączy się z angiopatią związaną z nadciśnieniem tętniczym oraz z mózgową angiopatią amyloidową. Mikrokrwawienia występują zarówno w populacji ludzi całkowicie zdrowych, jak i w licznych schorzeniach neurologicznych. Często obecne są u ludzi dotkniętych otępieniem zarówno w przebiegu chorób neurodegeneracyjnych, jak i spowodowanego przyczynami naczyniowymi. Ich rozpowszechnienie jest też większe u osób po przebytym udarze niedokrwiennym, a także w nieurazowym krwawieniu śródmózgowym. Obecność mikrokrwawień ma wpływ zarówno na rokowanie u chorych, na obecność powikłań leczenia, jak i na występowanie różnych schorzeń u osób wcześniej zdrowych. Może też mieć wpływ na stan emocjonalny oraz jakość życia pacjentów.

Poniższy artykuł przedstawia aktualny stan wiedzy na temat związku mikrokrwawień z różnymi schorzeniami neurologicznymi, omawia także rolę mikrokrwawień jako czynnika posiadającego wartość predykcyjną.

 

Abstract

Cerebral microbleeds (CMB) are small foci of low signal which are detected in neuroimaging. They correspond to hemosiderin and other blood breakdown products from brain vessels whose structure was affected by pathological processes. Their pathogenesis is closely related to angiopathy associated with hypertension and cerebral amyloid angiopathy. Microbleeds occur in a completely healthy population as well as in numerous neurological disorders. They are often present in people afflicted with dementia, in the course of neurodegenerative diseases and due to vascular causes. Their prevalence is also higher in people with ischemic stroke and in non-traumatic intracerebral bleeding. The presence of microbleeds is reflected in the prognosis of the patients, the presence of complications of treatment, and the occurrence of the disease entities in previously healthy people. They also affect the emotional state and quality of life of patients. We will try to summarize the current state of knowledge regarding the relationship between microbleeds and neurological disorders and present their potential predictive value.

 

Wiad Lek 2018, 71, 4, 907-912

 

WSTĘP

Mikrokrwawienia mózgowe (CMBs − cerebral microbleeds) są efektem wynaczynienia krwi, której produkty rozpadu wykrywane są w polu magnetycznym. Dochodzi do tego na skutek patologii naczyń mózgowych zwykle uwarunkowanych angiopatią amyloidową oraz angiopatią związaną z nadciśnieniem tętniczym. Konsekwencją rozbieżności w mechanizmie powstawania jest charakterystycznych wzór rozpowszechnienia mikrokrwawień w obrębie mózgowia. Te spowodowane odkładaniem złogów amyloidu obecne są zwykle w lokalizacjach płatowych, w przeciwieństwie do mikrokrwotoków uwarunkowanych nadciśnieniem częściej spotykanych w głęboko położonych partiach mózgu [1]. Szacuje się, że mikrokrwawienia obecne są u 5% zdrowych, dorosłych osób [2]. Jednak na ich rozpowszechnienie w populacji ogólnej ma wpływ wiele czynników. Częściej występują one u osób w starszym wieku, zwłaszcza mężczyzn [3, 4]. Czynnikiem ryzyka jest także palenie tytoniu oraz dieta pacjenta [5, 6]. Duże znaczenie mają również choroby współistniejące. Mikrokrwawienia są częściej obecne u osób z nadciśnieniem tętniczym oraz migotaniem przedsionków [7, 8]. Badania wykazały natomiast, że cukrzyca negatywnie koreluje z występowaniem zmian tego typu w obrębie mózgowia [9]. Podkreśla się również wpływ uwarunkowania genetycznego na rozpowszechnienie CMB w populacji, jednak w celu dokładniejszego naświetlenia tej zależności potrzebne są kolejne badania [10]. Obecność mikrokrwawień nie jest zjawiskiem neutralnym dla ustroju. Mogą wpływać one zarówno na funkcjonowanie neuronów, zaburzając normalną pracę mózgu, jak i prowadzić do bardziej poważnych konsekwencji naczyniowych. Co więcej, badania pokazują, że znaczenie ma występowanie nawet pojedynczych ognisk [11]. Wczesna diagnostyka zmian tego typu stwarza możliwość wykorzystania ich obecności jako wykładników przyszłego stanu chorego, pozwalając na jak najszybsze wdrożenie stosownych działań prewencyjnych i leczniczych.

ZWIĄZEK MIKROKRWOTOKÓW
MÓZGOWYCH Z OTĘPIENIAMI

Występowanie mikrokrwawień w mózgu niesie za sobą wiele konsekwencji dla ośrodkowego układu nerwowego. Częstym objawem u ludzi dotkniętych obecnością CMB jest występowanie zaburzeń funkcji poznawczych. Problem ten, wraz ze starzeniem się społeczeństwa, stanowi coraz bardziej powszechne zjawisko w ogólnej populacji pacjentów. Opisuje się, że na początku XXI wieku na świecie było 24 mln osób dotkniętych otępieniem. W kolejnych latach skala problemu będzie prawdopodobnie narastać. Szacunkowo, do 2040 r. z zaburzeniem tym zmagać się będzie około 80 milionów osób [12]. Mikrokrwawienia są częstym zjawiskiem w chorobach przebiegających z otępieniem. Można je znaleźć u 29% pacjentów z chorobą Alzheimera i aż u 85% osób z otępieniem naczyniopochodnym [13, 14]. Badania przeprowadzone na grupie 120 pacjentów chorujących na chorobę Alzheimera, otępienie naczyniopochodne i otępienie z ciałami Lewy’ego wykazały zmiany o charakterze CMB u 1/3 badanych. W zależności od patomechanizmu otępienia, lokalizacja mikrokrwawień była jednak różna. Procesy neurodegeneracyjne cechowały się obecnością zmian w korze mózgu, natomiast te uwarunkowane naczyniowo w obszarach podkorowych [15]. W innych obserwacjach zauważono, że w przypadku pacjentów z chorobą Alzheimera, aż 70% CMB lokalizuje się w płatach mózgu [16]. Jest to rozmieszczenie charakterystyczne dla mikrokrwawień spowodowanych CAA i może wskazywać na rolę odkładania amyloidu w patogenezie zaburzeń poznawczych. Znajduje to odzwierciedlenie w wynikach autopsji osób z chorobą Alzheimera bowiem w 82−98% przypadków stwierdza się zmiany charakterystyczne dla CAA [17]. Zależność pomiędzy deficytami poznawczymi a obecnością CMB obserwowana była również przez Chunga i wsp.. W ramach I-Lan Longitudinal Aging Study przebadano 959 pacjentów pod kątem nieprawidłowości procesów poznawczych, takich jak: język, wzrokowo-przestrzenne oraz słowne funkcje wykonawcze czy pamięć werbalna. Wykazano, że zaburzenia badanych domen dotyczą przede wszystkim pacjentów z płatową lokalizacją CMB. Największa zależność istniała w przypadku deficytów wzrokowo-przestrzennych funkcji wykonawczych. W obserwowanej populacji nie stwierdzono jednak podobnych korelacji u osobników z CMB zlokalizowanymi w głębokich i podnamiotowych partiach mózgu [18]. Takie rozmieszczenie zmian także wskazuje na potencjalny udział angiopatii amyloidowej w patogenezie wspomnianych zaburzeń.  W innym badaniu przeprowadzonym przez Werring i wsp. również została stwierdzona proporcjonalna zależność pomiędzy liczbą CMB, a liczbą domen poznawczych objętych dysfunkcją. Najwięcej zmian zlokalizowanych było jednak w jądrach podstawnych, chociaż znaleziono je też w regionach płatowych i podnamiotowych. Największe nasilenie zaburzeń dotyczyło zakresu funkcji wykonawczych, które to obejmowało 60% pacjentów z mikrokrwawieniami i tylko 30% osób bez podobnych zmian w badaniu MRI. W tych przypadkach CMB lokalizowały się w większości w płacie czołowym i jądrach podstawnych, a inne domeny, między innymi pamięć i język, były tylko nieznacznie zaburzone [19]. Podobne rezultaty uzyskano w obserwacjach przeprowadzonych w Japonii. Grupę 518 zdrowych osób, bez zaburzeń neurologicznych, przebadano za pomocą kwestionariusza MMSE (Mini Mental State Examination) w celu wykrycia zaburzeń procesów poznawczych oraz wykonano badanie MRI w sekwencji gradient echo pod kątem obecności mikrokrwawień. Wykazano, że obecność CMB w znacznym stopniu koreluje z  deficytami poznawczymi [20]. W kolejnych obserwacjach w ramach The Kashima Scan Study, ci sami badacze skupili się na dokładnej lokalizacji głębokich i podnamiotowych mikrokrwawień związanych z zaburzeniami funkcji poznawczych. Stwierdzili, że najsilniejsza zależność pomiędzy niskimi wynikami MMSE a obecnością CMB występuje przy ich lokalizacji w jądrach podstawnych [21]. Pokazuje to, że rozmieszczenie mikrokrwawień w mózgu jest w znacznym stopniu związane z przyczyną, jak i rodzajem deficytów objawiających się u pacjentów.

CMB mają wpływ także na przebieg i rokowanie w chorobach degeneracyjnych. Wykazano wzrost śmiertelności wśród chorych na chorobę Alzheimera w przypadku współistnienia mikrokrwawień [22]. CMB zlokalizowane płatowo związane były z większym ryzykiem śmierci na skutek udaru, natomiast w przypadku tych położonych w innych okolicach rosło obciążenie śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych [23]. Mikrokrwawienia stanowią też czynnik predykcyjny wystąpienia i stopnia ciężkości zaburzeń poznawczych w schorzeniach neurodegeneracyjnych [15]. Wśród chorych na chorobę Parkinsona wykazano częstsze występowanie dysfunkcji poznawczych w przypadkach współistnienia mikrokrwawień niż w próbie kontrolnej [24].

Wykazano także, że obecność mikrokrwawień mózgowych wpływa na zmianę metabolizmu amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym osób z otępieniem [25]. Udowodniono, że w chorobie Alzheimera współobecność mikrokrwotoków o rozkładzie sugerującym mózgową angiopatię amyloidową była związana ze znacznie większego stopnia obniżeniem poziomu Aß-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym, w porównaniu do osób z chorobą Alzheimera, ale bez mikrokrwotoków. Jest to najprawdopodobniej związane z większym odkładaniem się beta-amyloidu Aß-42 w ścianach naczyń mózgowych osób z AD i mikrokrwotokami [26]. Jednocześnie sugeruje to, że Aß-42 jest usuwany z naczyń mózgowych osób z otępieniem naczyniowym, stąd jego wyższe stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym w porównaniu do osób z chorobą Alzheimera i CMB.

Jednocześnie warto zaznaczyć, że poziom Aß-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym może być obniżony także u osób zdrowych, bez otępienia, ale z obecnością CMB, co potwierdza hipotezę, że amyloid może odkładać się nie tylko w blaszkach starczych, ale także w naczyniach osób z angiopatią amyloidową [27].

Patofizjologia zaburzeń funkcji poznawczych spowodowanych CMB nie jest do końca wyjaśniona. Jedna z hipotez zakłada, że mikrokrwawienia mogą zaburzać przepływ sygnałów pomiędzy jądrami podstawnymi a płatami czołowymi [28]. Badania za pomocą obrazowania dyfuzyjnego metodą rezonansu magnetycznego uwidoczniły zniszczenia mikrostruktury istoty białej, głównie w zakresie przedniej części spoidła wielkiego oraz torebki zewnętrznej i wewnętrznej, występujące przy łagodnych zaburzeniach poznawczych u pacjentów z mózgowymi chorobami małych naczyń (do których zaliczamy mikrokrwawienia), podczas gdy u pacjentów bez współistnienia CVSD zniszczenia ograniczone były jedynie do drogi przeszywające wzdłuż hipokampa [29]. Nie ustalono jednak dotychczas przyczyny opisywanego zjawiska.

MIKROKRWAWIENIA
A UDARY KRWOTOCZNE I NIEDOKRWIENNE

Mikrokrwawienia są także związane z rozpowszechnieniem udarów w populacji ogólnej. Szacuje się, że u pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym występują w 34% przypadków, a u ludzi po nieurazowym krwotoku śródmózgowym wartość ta wynosi 60%. Częściej możemy jest spotkać przy nawrocie udaru. W przypadku pacjentów z pierwszym udarem niedokrwiennym ich rozpowszechnienie wynosi 23%, podczas gdy w kolejnych epizodach wartość ta rośnie do 44%. Dla udaru krwotocznego liczby te wynoszą 52% dla pacjentów z pierwszym epizodem i aż 83% przy nawrotach [2]. Lokalizacja mikrokrwawień obecnych u pacjentów z udarem jest różna w zależności od podtypu udaru. Rozmieszczenie płatowe charakterystyczne jest dla pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe oraz obciążonych sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka. CMB w głębokich rejonach mózgu znajdowano przy udarach u osób w starszym wieku oraz chorujących na nadciśnienie [30]. Dokładny przebieg zdarzeń prowadzący od obecności mikrokrwawienia do wystąpienia udaru pozostaje nieznany. Podejrzewa się, że CMB odzwierciedlają stan mózgu podatnego na krwotoki [1]. Nie wiadomo jednak, co jest czynnikiem decydującym o tym, czy ewentualne krwawienie objawi się jako mikro- czy jako makrokrwotok. Obserwacje ukazujące bimodalny rozkład krwotoków w mózgu, nasunęły sugestię istnienia mechanizmu powodującego gwałtowny rozrost niewielkich krwawień do skali makro po osiągnięciu pewnego punktu progowego [31]. Myśl ta została wykorzystana w pracy Fishera i wsp. Zasugerowali oni, że makrokrwawienia pojawiają się w wyniku „efektu lawiny” lub „domina”. Uszkodzenie jednego naczynia zwiększa ryzyko wtórnego pękania otaczających go arterii, mogąc dać w efekcie makrokrwawienie. Poparciem tej tezy były seryjne obserwacje poczynione podczas sekcji zwłok pacjentów z ostrymi krwotokami mostu o etiologii nadciśnieniowej. Okolice krwotoków otoczone były licznymi miejscami, niedawnego pęknięcia naczyń bez zaawansowanych zmian tłuszczowo-szklistych. Oznaczało to, że prawdopodobnie reprezentowały miejsca mechanicznego uszkodzenia naczyń, wtórnych do pierwotnego krwawienia [32].

Wyniki ostatnich badań wskazują na możliwość wykorzystania obecności mikrokrawień jako czynnika predykcyjnego przyszłych zaburzeń krążenia mózgowego. W obserwacjach przeprowadzonych w ramach The Rotterdam Study wykazano, że obecność CMB koreluje ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wszystkich typów udaru [33]. Zagrożenie było tym większe, im liczniej występowały mikrokrwawienia. Ponadto, lokalizacja płatowa CMB, charakterystyczna dla CAA, związana była ze znacznym wzrostem ryzyka krwotoku śródmózgowego, podczas gdy CMB w innych rejonach wiązały się z zagrożeniem ze strony zarówno udaru niedokrwiennego, jak i krwotocznego [33]. Prawdopodobieństwo wystąpienia udaru przy współistnieniu CMB jest większe, jeśli podobny epizod miał miejsce w przeszłości [34]. Potwierdza to metaanaliza przeprowadzona przez Wilsona i wsp. Autorzy wykazali, że częstość nawrotów udaru niedokrwiennego w przypadku pacjentów z CMB wynosi 9%, podczas gdy u osób bez podobnych zmian w mózgu odsetek ten jest równy 5,6%. Dla udaru krwotocznego liczby te wynoszą odpowiednio 4,3% dla uczestników z CMB i 0,5% dla tych bez mikrokrwawień [35]. Praca Thijsa i wsp. wskazuje na fakt, że CMB o płatowej i mieszanej (płatowej i głębokiej) lokalizacji są niezależnie związane z ryzykiem nawrotu udaru. Nie wykazano jednak takiej zależności pomiędzy wszystkimi mikrokrwawieniami, niezależnie od ich położenia [36]. Także obserwacje pacjentów po przebytym krwotoku śródmózgowym wykazały zależność pomiędzy wyjściową liczbą krwotoków płatowych (wliczając w to mikrokrwawienia), a przewidywanym wzrostem ryzyka krwotoku śródmózgowego w przyszłości (nie tylko w lokalizacji płatowej) [2]. Rozpowszechnienie zawałów mózgu u pacjentów z CMB wiąże się także z lekami przyjmowanymi przez pacjenta. Część badań potwierdza zależność pomiędzy mikrokrwawieniami a wzrostem ryzyka wystąpienia krwotoków śródmózgowych związanych z przyjmowaniem warfaryny [37]. Inne podkreślają ich znaczenie w patogenezie krwotoków śródmózgowych (ICH) uwarunkowanych przyjmowaniem aspiryny [38]. Wykazano także, że stosowanie leków trombolitycznych u pacjentów z mikrokrwawieniami zwiększa ryzyko następczych ICH. Badania przeprowadzone u pacjentów przyjmujących dożylne preparaty trombolityczne, będących pod kontrolą rezonansu magnetycznego, pokazały, że osoby z licznymi mikrokrwawieniami cechują się znacznie częstszym występowaniem ICH. Wśród ogólnej liczby 326 badanych krwotok wystąpił u 1,2% pacjentów bez cech mikrokrwawień, 3,8% osób z pojedynczym CMB, 10,5% pacjentów z 2−4 CMB i aż u 30% pacjentów z >5 ogniskami. Pokazuje to bezpośrednią zależność pomiędzy liczbą CMB a częstością podobnych incydentów [11].

MÓZGOWE MIKROKRWOTOKI
JAKO CZYNNIKI PREDYKCYJNE

Powyżej przedstawione badania wskazują na możliwość wykorzystania CMB jako czynników pomagających przewidzieć przyszły stan pacjentów. Dotyczy to nie tylko oceny śmiertelności, ryzyka nawrotów udarów czy wystąpienia powikłań związanych ze stosowaniem leków przeciwkrzepliwych, ale także rokowania pacjentów pourazowych. Badania Lawrence’a i wsp. porównały stan kliniczny pacjentów po przebytym urazie, określony wg skali Glasgow (GCS − Glasgow Coma Scale) oraz obecność mikrokrwawień zobrazowanych metodą SWI. Wykazały one zależność istniejącą pomiędzy obecnością i liczbą CMB a ciężkością uszkodzeń spowodowanych urazem. Pacjenci, których stan określony został jako dobry (15 pkt wg GCS), nie wykazywali żadnych zmian w badania obrazowych, podczas gdy pacjenci w gorszym stanie wykazywali zaburzenia widoczne w skanach SWI wykonanych w przeciągu 24 h od urazu. Informacje te wskazują na możliwość wykorzystania CMB jako wczesnego markera stanu mózgu po traumatyzacji, który może pomóc w podjęciu decyzji o sposobie postępowania leczniczego oraz rokowaniu pacjenta. Autorzy wskazują jednak na konieczność wykonania badań obrazowych w jak najkrótszym czasie od powstania urazu [39]. Podobna zależność została wykazana w innych pracach przeprowadzonych w latach poprzednich [40, 41]. W celu ułatwienia oceny CMB i zwiększenia wiarygodności otrzymanych wyników podjęto próby automatyzacji diagnostyki mikrokrwawień pochodzenia urazowego. Jedną z nich jest opracowany przez Huevela i wsp. system CAD (Computer Aided Detection) bazujący na sekwencjach SWI oraz T1-zależnych rezonansu magnetycznego. Otrzymane dane zostały przeanalizowane przez specjalne oprogramowanie szukające charakterystycznych cech radiologicznych odpowiadających CMB. Przeprowadzane badania wykazały, że przy wykorzystaniu CAD wzrosła wykrywalność mikrokrwawień oraz spadła liczba wyników fałszywie pozytywnych. Uzyskano także skrócenie czasu potrzebnego na opracowanie danych z jednej godziny do jedynie trzynastu minut na pacjenta [42]. Powyższe wyniki wskazują na niewątpliwe korzyści wynikające z rozwoju podobnych systemów w przyszłości.

WPŁYW OBECNOŚCI MIKROKRWAWIEŃ
NA JAKOŚĆ ŻYCIA

Mikrokrwawienia mogą wpływać także na jakość życia pacjentów. Tang i wsp. przebadali grupę 458 pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym. Do oceny jakości życia posłużył kwestionariusz SF-36 (Short Form-36). Wysunęli oni wnioski, że występowanie płatowych mikrokrwawień negatywnie koreluje u pacjentów z ich funkcjonowaniem fizycznym, społecznym i stabilnością emocjonalną. Podobnej zależności nie stwierdzono jednak w przypadku głębokiej lokalizacji CMB [43]. Płatowe rozmieszczenie mikrokrwawień wiąże się także z występowaniem depresji poudarowej (PSD − poststroke depression) [44]. Charakterystyczna lokalizacja powyższych zmian nasuwa przypuszczenia o potencjalnej roli angiopatii amyloidowej w patogenezie tych procesów. Również inne badania wskazują na możliwą rolę CMB w zaburzeniach emocjonalnych. Obserwacje osób po przebytym udarze niedokrwiennym pod kątem poudarowej labilności emocjonalnej (PSEL − post-stroke emotional lability) ujawniły, że dotyczy ona częściej pacjentów z większą liczbą mikrokrwawień w obrębie mózgu, szczególnie tych zlokalizowanych w okolicy wzgórza [45].

CMB mogą też wpływać na tak elementarne funkcje, jak lokomocja [46]. Mają znaczenie także w ogólnej śmiertelności wśród pacjentów. W badaniu przeprowadzonym na grupie 1138 pacjentów w starszym wieku, hospitalizowanych w klinice zaburzeń pamięci wykazano, że występowanie CMB stanowiło bardzo silny predyktor śmiertelności wśród osób poddanych obserwacji. Dotyczyło to szczególnie pacjentów, u których mikrokrwawienia współistniały z ogólnymi zanikami korowymi [22].

PODSUMOWANIE

Mikrokrwawienia mózgowe mogą mieć wielowymiarowy wpływ na stan pacjentów dotkniętych ich występowaniem. Dzięki rozwojowi technik radiologicznych, w tym opracowaniu sekwencji gradient echo oraz badania podatności magnetycznej możliwe było powiązanie ich obecności z wieloma jednostkami chorobowymi. Dokładna analiza rozmieszczenia CMB oraz ich patogenezy pozwoliła przynajmniej częściowo poznać ich złożoną naturę oraz następstwa, jakie za sobą niosą. Mikrokrwawienia mogą zwiększać ryzyko wystąpienia różnych chorób w przyszłości, jak również wiązać się z pogorszeniem rokowania w poszczególnych jednostkach chorobowych. Aktualny stan wiedzy pozwala jednak na wykorzystanie tego zjawiska do oceny rokowania odnośnie przyszłego stanu pacjentów oraz na ewentualne zastosowanie stosownych działań prewencyjnych i wzmożonej obserwacji zagrożonych osób.

Piśmiennictwo

1. Martinez-Ramirez S, Greenberg SM, Viswanathan A. Cerebral microbleeds: overview and implications in cognitive impairment. Alzheimers Res Therv. 2014;6(3):33-36. 

1. Cordonnier C, Al-Shahi Salman R, Wardlaw J. Spontaneous brain microbleeds: systematic review, subgroup analyses and standards for study design and reporting. Brain. 2007;130:1988-2003.

2. Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology. 2008;70(14):1208-1214.

3. Jeerakathil T, Wolf PA, Beiser A et al. Cerebral microbleeds: prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the Framingham Study. Stroke. 2004;35:1831–1835. 

4. Ding J, Sigurdsson S, Garcia M et al. Risk factors associated with incident cerebral microbleeds according to location in older people: the Age,Gene/Environment Susceptibility (AGES) – Reykjavik Study. JAMA Neurol. 2015;72:682-688. 

5. Del Brutto O, Mera R, Ha J et al. Oily fish consumption is inversely correlated with cerebral microbleeds in community-dwelling older adults: results from the Atahualpa Project.  Aging Clin Exp Res. 2016;28(4):737-743.

6. Gregoire SM, Brown MM, Kallis C et al. MRI detection of new microbleeds in patients with ischemic stroke: five-year cohort follow-up study. Stroke. 2010;41:184-186. 

7. Saito T, Kawamura Y, Tanabe Y et al. Cerebral microbleeds and asymptomatic cerebral infarctions in patients with atrial fibrillation. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23:1616-1622. 

8. Lee SH, Lee ST, Kim BJ et al. Dynamic temporal change of cerebral microbleeds: long-term follow-up MRI study. PLoS ONE. 2011;6:e25930.

9. Mendel TA. Sporadyczna mózgowa angiopatia amyloidowa — patofizjologia, objawy, diagnostyka i leczenie. Pol Przegl Neurol. 2015;11(4):163-172.

10. Dannenberg S, Scheitz JF, Rozanski M et al. Number of cerebral microbleeds and risk of intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis. Stroke. 2014;45:2900-2905. 

11. Ferri CP, Prince M, Brayne C et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet. 2005;366:2112-2117. 

12. Pettersen JA, Sathiyamoorthy G, Gao FQ et al. Microbleed topography, leukoaraiosis, and cognition in probable Alzheimer disease from the Sunnybrook dementia study. Arch Neurol. 2008;65:790-795. 

13. Van der Flier WM, Cordonnier C. Microbleeds in vascular dementia: clinical aspects. Exp Gerontol. 2012;47:853-857.

14. Polyakova T, Levin O. Cerebral  Microbleeds in Cerebrovascular and Neurodegenerative Diseases with Cognitive Impairments. Neurosci Behav Physiol. 2017;47(9):1078-1085.

15. Sparacia G, Agnello F, La Tona G et al. Assessment of cerebral microbleeds by susceptibility-weighted imaging in Alzheimer’s disease patients: A neuroimaging biomarker of the disease. Neuroradiol J. 2017;30(4):330-335.

16. Jellinger KA. Alzheimer disease and cerebrovascular pathology: an update. J Neural Transm. 1996;109(5–6):813-836. 

17. Chung CP, Chou KH, Chen WT et al. Strictly Lobar Cerebral Microbleeds Are Associated With Cognitive Impairment. Stroke. 2016;47:2497-2502. 

18. Werring DJ, Frazer DW, Coward LJ et al. Cognitive dysfunction in patients with cerebral microbleeds on T2*-weighted gradient-echo MRI. Brain. 2004;127:2265-2275. 

19. Yakushiji Y, Nishiyama M, Yakushiji S et al. Brain microbleeds and global cognitive function in adults without neurological disorder. Stroke. 2008;39:3323-3328. 

20. Yakushiji Y, Noguchi T, Charidimou A et al. Basal ganglia cerebral microbleeds and global cognitive function: the Kashima Scan Study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(2):431-439. 

21. Henneman WJ, Sluimer JD, Cordonnier C et al. MRI biomarkers of vascular damage and atrophy predicting mortality in a memory clinic population. Stroke. 2009;40(2):492-498. 

22. Benedictus MR, Prins ND, Goos JDC et al. Microbleeds, Mortality, and Stroke in Alzheimer Disease The MISTRAL Study. JAMA Neurol. 2015;72(5):539-545.

23. Ham JH, Yi H, Sunwoo MK et al. Cerebral microbleeds in patients with Parkinson’s disease. J Neurol. 2014;261;8:1628-1635.

24. Goos JDC, Teunissen CE, Veerhuis R et al. Microbleeds relate to altered amyloid-beta metabolism in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2012;33:1011.e1–9.

25. Goos JD, Kester MI, Barkhof F et al. Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds: relation with cerebrospinal fluid biomarkers and cognition. Stroke. 2009;40:3455-3460.

26. Verbeek MM, Kremer BP, Rikkert MO et al. Cerebrospinal fluid amyloid beta(40) is decreased in cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol. 2009;66:245-249.

27. Norrowing B. “Silent” cerebral infarcts and microbleeds. In: Marc F. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Elsevier; 2008, 667-681.  

28. Papma JM, de Groot M, de Koning I et al. Cerebral small vessel disease affects white matter microstructure in mild cognitive impairment. Hum Brain Mapp. 2014;35:2836-2851.

29. Kim BJ, Yoon Y, Sohn H et al. Difference in the Location and Risk Factors of Cerebral Microbleeds According to Ischemic Stroke Subtypes. J Stroke. 2016;18(3):297-303.

30. Greenberg SM, Nandigam RN, Delgado P et al. Microbleeds versus macrobleeds: evidence for distinct entities. Stroke. 2009;40:2382-2386.

31. Fisher CM. Pathological observations in hypertensive cerebral hemorrhage. J Neuropathol Exp Neurol. 1971;30(3):536-550.

32. Akoudad S, Portegies ML, Koudstaal PJ et al. Cerebral Microbleeds Are Associated With an Increased Risk of Stroke: The Rotterdam Study. Circulation. 2015;132(6):509-516.

33. Kim BJ, Lee SH. Cerebral Microbleeds: Their Associated Factors, Radiologic Findings, and Clinical Implications. J Stroke. 2013;15(3):153-163. 

34. Wilson D, Charidimou A, Ambler G et al. Recurrent stroke risk and cerebral microbleed burden in ischemic stroke and TIA: A meta-analysis. Neurology. 2016;87(14):1501-1510. 

35. Thijs V, Lemmens R, Schoofs C et al. Microbleeds and the risk of recurrent stroke. Stroke. 2010;41:2005-2009.

36. Lee SH, Ryu WS, Roh JK. Cerebral microbleeds are a risk factor for warfarin-related intracerebral hemorrhage. Neurology. 2009;72:171-176

37. Wong KS, Chan YL, Liu JY et al. Asymptomatic microbleeds as a risk factor for aspirin-associated intracerebral hemorrhages. Neurology. 2003;60:511-513.

38. Lawrence TP, Pretorius PM, Ezra M et al. Early detection of cerebral microbleeds following traumatic brain injury using MRI in the hyper-acute phase. Neurosci Lett. 2017;655:143-150.

39. Colbert CA, Holshouser BA, Aaen GS et al. Value of cerebral microhemorrhages detected with susceptibility-weighted MR Imaging for prediction of long-term outcome in children with nonaccidental trauma. Radiology. 2010;256:898-905.  

40. Liu J, Kou Z, Tian Y. Diffuse axonal injury after traumatic cerebral microbleeds: an evaluation of imaging techniques. Neural Regen Res. 2014;9:1222-1230. 

41. van den Heuvel TL, van der Eerden AW, Manniesing R et al. Automated detection of cerebral microbleeds in patients with traumatic brain injury. Neuroimage Clin. 2016;12:241-251.  

42. Tang WK, Chen YK, Lu JY et al. Cerebral microbleeds and quality of life in acute ischemic stroke. Neurol Sci. 2011;32:449-454.

43. Tang WK, Chen YK, Lu JY et al. Cerebral Microbleeds and Depression in Lacunar Stroke. Stroke. 2011;42(9):2443-2446.

44. Tang WK, Chen YK, Lu JY et al. Microbleeds and post-stroke emotional lability. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(10):1082-1086.  

45. de Laat KF, van den Berg HA, van Norden AG et al. Microbleeds are independently related to gait disturbances in elderly individuals with cerebral small vessel disease. Stroke. 2011;42:494-497.

Adres do korespondencji

Ewa Papuć

Klinika Neurologii UM w Lublinie

ul. Jaczewskiego 8, 20-954, Lublin

tel. 817244-721

faks 81 7244-540

e-mail: ewapap@yahoo.pl

Nadesłano: 05.03.2018

Zaakceptowano: 10.05.2018