PRACA POGLĄDOWA / REVIEW ARTICLE

THE MEANING OF PD-1/PD-L1 PATHWAY IN OVARIAN CANCER PATHOGENESIS

Patrycja Piętak, Natalia Pietrzyk, Anna Pawłowska, Dorota Suszczyk, Wiesława Bednarek, Jan Kotarski, Iwona Wertel

I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, Lublin, Polska

Streszczenie

Rak jajnika stanowi poważny problem diagnostyczny oraz kliniczny. Nowotwór złośliwy jajnika należy do grupy najbardziej śmiertelnych nowotworów, dlatego ciągle poszukuje się nowych, alternatywnych metod jego terapii. W ostatnich latach badacze zwracają uwagę na wykorzystanie immunoterapii w leczeniu raka jajnika. Aktualnie wzrasta liczba prowadzonych badań nad zastosowaniem inhibitorów szlaku PD-1/PD-L1 (programmed cell death-1), ponieważ wykazano ekspresję receptora PD-1 oraz jego ligandu na komórkach nowotworowych oraz komórkach układu immunologicznego u chorych na raka jajnika. Zwiększona ekspresja PD-1/ PD- L1 stanowi jeden z mechanizmów hamowania odpowiedzi przeciwnowotworowej poprzez indukcję tolerancji immunologicznej. Ważną rolę w aktywacji szlaku programowanej śmierci komórki przypisuje się mikrośrodowisku nowotworowemu (TME − a tumor microenvironment). W niniejszej pracy opisano znaczenie szlaku PD-1/PD- L1 w patogenezie raka jajnika oraz aktualne wyniki badań klinicznych z wykorzystaniem inhibitorów tego szlaku. Liczne badania kliniczne skupiają się na sprawdzeniu skuteczności immunoterapeutyków zarówno w formie monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym. Obiecujące wyniki wstępnych faz badań stanowią podstawę do podjęcia działań na większą skalę. Być może pozwoli to w przyszłości na stosowanie inhibitorów szlaku PD-1/PD-L1 w terapii raka jajnika.

 

Abstract

Ovarian cancer is a serious diagnostic and clinical issue. It belongs to the group of cancers with the highest mortality rate, that is why new, effective methods of therapy have been sought after. In recent years, researchers have been paying attention to the use of immunothetapy in the treatment of ovarian cancer. Currently, the numer of studies with the use of PD-1/PD-L1 pathway inhibitors is increasing. It has been reported that PD-1 receptor and its ligand are expressed on tumor cells and immunology system cells in patients with ovarian cancer. Increased expression of PD-1/PD-L1 is one of the inhibition mechanisms of the anti-tumor response by induction of peripheral tolerance. That seems why blocking PD-1/PD-L1 may be so important. A significant role in activation of programmed death cell-1 is attributed to tumor microenvironment (TME). In this review we have described the meaning of PD-1/PD-L1 pathway in ovarian cancer pathogenesis and current results of clinical trials using PD-1/PD-L1 inhibitors. Numerous clinical trials are focused on the effectiveness of immunotherapies as both monotherapy and combination therapy. The promising results of initial research phases are the basis for taking action on a larger scale. Perhaps this will allow in the future to use inhibitors of the PD-1/PD-L1 pathway in the treatment of ovarian cancer.

Key words:

Wiad Lek 2018, 71, 5, -1094

 

WSTĘP

Rak jajnika (OC − ovarian cancer) jest jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów ginekologicznych. W 2012 roku na świecie odnotowano prawie 239 tys. nowych przypadków zachorowań oraz ponad 150 tys. zgonów spowodowanych OC. Wysoka śmiertelność chorych na OC jest wynikiem braku bądź występowaniem niespecyficznych symptomów we wczesnych stadiach choroby [1]. Przyczynia się do tego także brak swoistych markerów diagnostycznych OC [2]. Szacuje się, że około 90% pacjentek, u których wykryto raka jajnika w stadiach I i II według FIGO (International Federation of Gynecologists and Obstetricians) udaje się wyleczyć. Wskaźnik 5-letniego przeżycia sięga w tej grupie nawet 70%. Natomiast zmniejsza się do około 30% u pacjentek, u których wykryto OC w zaawansowanym stadium (III i IV wg FIGO) [1]. Niestety, u ponad połowy pacjentek OC diagnozowany jest w III oraz IV stopniu FIGO [3]. U  80% pacjentek dochodzi do remisji choroby, jednakże w przeciągu 18 miesięcy u ponad 60% pacjentek obserwuje się jej nawrót. Dlatego ważne jest projektowanie nowych metod leczenia OC, włączając w to immunoterapie [1].

Główną funkcją układu immunologicznego jest ochrona organizmu przed patogenami pochodzenia zewnętrznego oraz własnymi komórkami starzejącymi się, nowotworowymi bądź zainfekowanymi. Należy podkreślić, że rozpoznawanie antygenów (Ag) jest selektywne, aby układ odpornościowy nie atakował komórek zdrowych. Wiąże się to z wytworzeniem tolerancji wobec autoantygenów. Istotną rolę w tych procesach odgrywają limfocyty T regulatorowe (Treg) oraz negatywne receptory na limfocytach (immune checkpoints), które utrzymują równowagę pomiędzy skuteczną odpowiedzią odpornościową a tolerancją na własne antygeny [3, 4].

Kluczowym negatywnym regulatorem odpowiedzi immunologicznej jest receptor PD-1 (programmed cell death-1), który odgrywa rolę w ograniczaniu aktywacji, proliferacji i funkcji efektorowych limfocytów T przez co przyczynia się do podtrzymania tolerancji obwodowej w wielu typach tkanek [5−7]. Zapobiega to powstawaniu chorób o podłożu autoagresywnym [8].

Odpowiedź immunologiczna rozpoczyna się od kontaktu komórki prezentującej antygen (APC − antigen-presenting cell) z limfocytem. Do aktywacji limfocytów T niezbędne jest otrzymanie dwóch sygnałów pochodzących od APC, np. komórki dendrytycznej (DC − dendritic cells) [4, 9]. Pierwszym sygnałem jest rozpoznanie przez receptor TCR na limfocycie antygenu prezentowanego przez APC w kontekście głównego układu zgodności tkankowej (MHC − major histocompatibility complex) klasy I lub II [4, 9]. Do pełnej aktywacji limfocytów T konieczny jest również drugi sygnał pochodzący od cząsteczek kostymulujących. Sygnałem tym będzie np. połączenie cząsteczek CD80, CD86 na APC z ligandami receptora TCR (CD28) czy CD40 na powierzchni limfocytów T [10, 11]. Otrzymanie obydwu sygnałów umożliwia wytworzenie synapsy immunologicznej, transmisję sygnału oraz aktywację limfocytu T [12]. W przypadku braku drugiego sygnału, limfocyt T wchodzi w stan anergii, czyli staje się niewrażliwy na dalsze pobudzenie Ag [13]. Trzeci sygnał, sygnał proliferacji stanowią cytokiny lub czynniki wzrostu obecne w środowisku, gdzie prezentowany jest Ag nowotworowy.

W nadrodzinie CD28 wyróżnia się zarówno receptory stymulujące, które pobudzają wzrost i stymulują różnicowanie limfocytów i produkcję cytokin, jak i hamujące aktywację limfocytów. Negatywnych sygnałów mogą dostarczać punkty kontroli układu immunologicznego, które stanowią aktualnie cel immunoterapii i są przedmiotem intensywnie prowadzonych licznych badań przedklinicznych i klinicznych [14]. Ich przykładem jest receptor programowanej śmierci (PD-1), antygen 4 związany z limfocytem T cytotoksycznym (CTLA-4), atenuator limfocytów B i T (BTLA) oraz receptory LAG-3, TIM-3, VISTA [4, 15, 16].

Receptor PD-1 ulega indukowanej ekspresji na aktywowanych komórkach T i B , monocytach, komórkach NKT oraz DC [7, 17−19]. Jego indukcja zachodzi głównie dzięki sygnałom od receptorów TCR oraz BCR i jest kontynuowana podczas pobudzenia antygenem [17, 18]. W przypadku długotrwałych zakażeń wirusowych, PD-1 wprowadza limfocyty efektorowe w tzw. stan „wyczerpania”, podczas którego odwracalnie tracą one zdolność do produkcji cytokin [20, 21]. Podobnie podczas rozwoju nowotworu zachodzi przewlekła ekspozycja na Ag. Dochodzi wtedy do wzrostu ekspresji receptorów PD-1.

Receptor PD-1 to glikoproteina o masie cząsteczkowej 50-55 kDa. Jest on kodowany przez gen PDCD-1, zlokalizowany na długim ramieniu (2q37) chromosomu 2 [8, 12, 22, 23] PD-1 zbudowany jest z 288 aminokwasów, które składają się na peptyd liderowy, domenę IgV-podobną oraz 20-aminokwasowy fragment, który oddziela domenę IgV-podobną od błony komórkowej. Sama błona komórkowa jest perforowana przez domenę transbłonową, natomiast w cytoplazmie jest zlokalizowana domena wewnątrzkomórkowa (Ryc. 1) [4]. Cząsteczka PD-1 jest monomerem i brak w niej mostków disiarczkowych [12, 17]. Dopiero połączenie wszystkich domen pozwala na ekspresję funkcjonalnej glikoproteiny PD-1. Receptor ten jedynie przekazuje sygnał do komórki, nie pełni jednak roli enzymatycznej [4]. W obrębie domeny wewnątrzkomórkowej znajdują się tyrozyny w dwóch motywach aminokwasowych [8, 24, 25]. Kluczowy dla zachowania funkcji tyrozyny jest motyw dystalny ITSM oraz motyw proksymalny ITIM, charakterystyczny dla receptorów hamujących przekazywanie sygnału [13, 26]. Motyw ITSM jest niezbędny do przekazywania sygnałów hamujących. Po związaniu receptora z ligandem w motywie ITSM dochodzi do fosforylacji tyrozyny i rekrutacji cząsteczki sygnałowej do C-końcowej tyrozyny (w ITSM). W badaniach in vitro wykazano, że cząsteczką sygnałową jest fosfataza fosfotyrozyny 2 (SHP-2), rzadziej SHP-1 [27, 28]. Następnie, SHP-1 prowadzi do fosforylacji Ras i zahamowania aktywności szlaku 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI-3K) [8, 26, 29, 30]. W konsekwencji zostaje zahamowana aktywność kinazy Akt, co prowadzi do upośledzenia metabolizmu energetycznego komórek [4, 29]. Dodatkowo PD-1 zapobiega fosforylacji kompleksu kinazy ZAP-70 i CD3ζ. Zablokowanie tego połączenia jednocześnie hamuje przekazywanie sygnału od receptora TCR [30].

Receptor programowanej śmierci-1 jest aktywowany po związaniu z ligandem PD-L1 (B7H1) i/lub PD-L2 (B7-DC). Skutki tego oddziaływania to: hamowanie szlaku receptora TCR lub BCR, zmniejszenie syntezy cytokin i białek, które promują przeżycie komórki (np. białko Bcl-2) oraz zwiększenie produkcji IL-10, cytokiny immunosupresyjnej, która hamuje odpowiedź odpornościową [7, 31].

Cząsteczki PD-L1 oraz PD-L2 należą do transbłonowych glikoprotein typu I. Białko PD-L1 ulega indukowanej ekspresji na limfocytach T i B, makrofagach, komórkach dendrytycznych [13, 28, 32], a także na komórkach supresyjnych pochodzących z linii mieloidalnej (MDSCs) [15]. Ponadto ekspresję PD-L1 wykazano na komórkach niehematopoetycznych – śródbłonka naczyń, wysepek trzustkowych, neuronów, astrocytów, trofoblastu [18, 27, 33].

Ekspresję PD-L1 wykazano w licznych nowotworach, w tym również w raku jajnika. U chorych na raka jajnika ekspresję PD-L1 wykazano na komórkach nowotworowych, a także na limfocytach T, B, makrofagach oraz DC izolowanych z guza i węzłów chłonnych. Hamanishi i wsp. wykazali, że wysoka ekspresja PD-L1 koreluje z krótszym przeżyciem pacjentek z rakiem jajnika. Ponadto autorzy wykazali zależność pomiędzy wysoką ekspresją PD-L1 a niższym odsetkiem komórek cytotoksycznych (CD8+) infiltrujących raka jajnika [34]. Odmienne są obserwacje Webb i wsp., którzy stwierdzili ekspresję PD-L1 głównie na CD68+ makrofagach. W przeprowadzonych przez nich badaniach wykazano pozytywną zależność pomiędzy ekspresją PD-L1 a obecnością limfocytów o fenotypie CD8+CD103+PD-1+ oraz Treg infiltrujących raka jajnika. Poziom ekspresji PD-L1 w poszczególnych typach histologicznych OC był zróżnicowany. Webb i wsp. wykazali najwyższą ekspresję PD-L1 w surowiczym raku jajnika (57,4%), następnie w typie śluzowym (26,7%) i endometrioidalnym (24%). Najniższą ekspresję PD-L1 stwierdzono natomiast w typie jasnokomórkowym raka jajnika (16,2%) [15]. Autorzy wykazali ponadto pozytywną zależność pomiędzy ekspresją PD-L1 a całkowitym czasem przeżycia w surowiczym typie raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSC) [15]. W innych badaniach wykazano zależność pomiędzy wysoką ekspresją PD-L1 w płynie otrzewnowym chorych na OC a powstawaniem przerzutów w obrębie jamy otrzewnej [35].

Komórki nowotworowe mają zdolność modulacji i wymykania się spod kontroli układu odpornościowego. Mogą one tłumić odpowiedź przeciwnowotworową przez wysoką ekspresję PD-L1/PD-L2, a także zwiększenie ekspresji receptora PD-1 [7, 36, 37]. Ponadto, szlak PD-1/PD-L1 promuje przeżycie komórek raka [38], a jednocześnie nasila apoptozę limfocytów, które atakują komórki nowotworowe charakteryzujące się wysoką ekspresją PD-L1 [36, 39]. Zwiększona ekspresja ligandu PD-L1 powoduje także spadek liczby limfocytów Tc, które naciekają raka jajnika oraz indukuje tolerancję obwodową w tych limfocytach [34]. Dzięki temu wyżej opisany szlak sygnałowy stanowi mechanizm, wykorzystywany przez komórki nowotworowe w celu hamowania odpowiedzi przeciwnowotworowej (przez zwiększenie ekspresji ligandu lub/i receptora PD-1 na limfocytach) [7, 36, 37].

Jednakże dokładny mechanizm modulacji ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych oraz receptora PD-1 na komórkach T nie jest znany. Przypuszcza się, że ekspresja receptora PD-1 oraz jego ligandów zależy od mikrośrodowiska nowotworowego [4, 15, 39, 40]. Do czynników zwiększających ekspresję receptora PD-1 na limfocytach T należą: IFN typu I i II, TNF alfa [41], oraz IL-2, IL-7, IL-10, IL-15 [18, 42]. Wykazano, iż ekspresja PD-L1 indukowana jest przez cytokiny takie jak, IFN- γ, IL-2, IL-7, IL-15, IL-10 czy IL-32γ [15, 42−44]. Stanem indukującym ekspresję PD-L1 jest ponadto hipoksja [15, 45].

Ekspresja PD-L2 jest mniej powszechna i wykazano ją na aktywowanych komórkach dendrytycznych, monocytach/makrofagach oraz w tkankach niehematopoetycznych [6, 26] i mastocytach szpiku kostnego (BMMC − bone marrow-derived mast cells) [7]. Ponadto, PD-L2 ulega ekspresji na 50−70% spoczynkowych komórek (resting cells) otrzewnej [46]. Ekspresję mRNA dla PD-L2 wykazano także w narządach, takich jak: wątroba, serce, łożysko i trzustka [47, 48].

Mimo że PD-L2 charakteryzuje się znacznie większym powinowactwem do receptora PD-1 niż PD-L1, za regulację odpowiedzi układu immunologicznego zależną od PD-1 odpowiedzialny jest ligand PD-L1 [4, 49, 50]. Ekspresja receptora PD-1 oraz ligandów PD-L1/PD-L2 została ponadto stwierdzona w populacji limfocytów B pamięci i w ośrodkach namnażania (GC − germinal center), co świadczy o udziale szlaku sygnałowego PD-1/PD-L w regulacji odpowiedzi humoralnej [51].

PERSPEKTYWY IMMUNOTERAPII W RAKU JAJNIKA Z ZASTOSOWANIEM PRZECIWCIAŁ ANTY- PD-1, ANTY- PD-L1/L2

Poznanie szlaku programowanej śmierci komórki związanej z receptorem PD-1 pozwoliło na zaprojektowanie badań klinicznych w formie immunoterapii, z wykorzystaniem zarówno przeciwciał przeciwko receptorowi PD-1 (niwolumab, pembrolizumab), jak i przeciwko ligandowi PD-L1 (awelumab, BMS- 936559, durwalumab, atezolizumab) w terapii raka jajnika.

Hamanishi i wsp. [14] przeprowadzili pierwsze badania dotyczące zastosowania niwolumabu w terapii raka jajnika. Niwolumab jest w pełni humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, w klasie IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1. Hamuje to jego wiązanie z PD-L1 lub PD-L2 [14] oraz może zwiększać przeciwnowotworową aktywność limfocytów T [14, 52]. W 2015 roku opublikowano wyniki II fazy badań. Do badania zakwalifikowano 20 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika opornym na leczenie związkami platyny. Niwolumab podawano dożylnie, co dwa tygodnie w dawkach 1 lub 3 mg/kg podczas dwóch równoległych badań kohortowych (obejmujących po 10 pacjentek). Najlepsza ogólna odpowiedź na leczenie (best overall response) wyniosła 15%, natomiast wskaźnik kontroli choroby u wszystkich 20 pacjentek wyniósł 45%. U dwóch osób stwierdzono trwałą (>350 dni) odpowiedź na leczenie (w kohorcie 3 mg/kg). Co interesujące, w jednym przypadku był to rak jasnokomórkowy, który charakteryzuje się gorszym rokowaniem niż najczęściej występujący rak typu surowiczego [53]. Uznano, że dawka 3mg/kg jest bardziej korzystna niż dawka 1 mg/kg, ponieważ posiada lepszy profil farmakologiczny, cechuje się większą skutecznością, bez istotnego zwiększenia toksyczności. U pacjentek włączonych do badania klinicznego stwierdzono, że średni czas przeżycia bez progresji choroby wynosił 3,5 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia 20 miesięcy. Wykazano skuteczność kliniczną niwolumabu u pacjentek z rakiem jajnika opornym na platynę, jednak autorzy badania podkreślają konieczność przeprowadzenia badań klinicznych na większą skalę [14].

Innym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko PD-1 jest pembrolizumab, który uniemożliwia interakcję pomiędzy PD-1 a ligandami PD-L1/L2. Do fazy Ib badań klinicznych włączono 26 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika, rakiem jajowodu oraz pierwotnym rakiem otrzewnej [54]. Warunkiem kwalifikacji była ekspresja PD-L1 w komórkach nowotworowych (≥1%) oraz niepowodzenie wcześniejszej terapii. Pembrolizumab podawano dożylnie, w dawce 10 mg/kg, co dwa tygodnie przez okres dwóch lat lub do konieczności wykluczenia pacjentki z badania z powodu potwierdzenia progresji choroby bądź niedopuszczalnej toksyczności. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (całkowity odsetek odpowiedzi) wyniósł 11,5%, natomiast wskaźnik kontroli choroby 34,6%. W badanej grupie 85% pacjentek zostało w przeszłości poddanych terapii przeciwko nawracającej lub rozsianej chorobie nowotworowej jajnika, w tym 38,5% przebyło 5 lub więcej terapii. Całkowitą odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 pacjentki, odpowiedź częściowa wystąpiła u 2 pacjentek, stabilizację choroby potwierdzono u 6 pacjentek [54−56].

Drugim celem immunoterapii w raku jajnika jest ligand PD-L1. Awelumab jest w pełni humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, w klasie IgG1 skierowanym przeciwko PD-L1. Poprzez wiązanie z PD-L1 hamuje jego interakcję z receptorem PD-1 [56]. Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem awelumabu jest największym dotychczasowym badaniem związanym ze szlakiem programowanej śmierci [57]. Odsetek obiektywnych odpowiedzi w grupie 124 kobiet z nawracającym lub opornym na leczenie rakiem jajnika wyniósł 9,7%, natomiast wskaźnik kontroli choroby 54%. Ekspresja PD-1 była możliwa do oceny w 74 przypadkach, 57 kobiet (77%) wykazywało zwiększoną ekspresję PD-L1. W tej grupie pacjentek współczynnik obiektywnych odpowiedzi wyniósł 12,3%, natomiast w grupie kobiet bez nadmiernej ekspresji PD-L1 5,9%. W toku znajduje się III faza badan klinicznych nad avelumabem [57, 58].

Przeprowadzono także badania z wykorzystaniem innego przeciwciała monoklonalnego przeciwko PD-L1 − BMS-936559. Do I fazy badań klinicznych Brahmer i wsp. [59] zakwalifikowali m.in. 17 pacjentek z rakiem jajnika. U 5,9% wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie, a u 17,6% uzyskano stabilizację choroby. Wszystkie pacjentki otrzymywały dawkę 10 mg/kg. Trwają również badania nad skutecznością durwalumabu − przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko białku PD-L1 [56].

Aktualnie prowadzone są także badania nad połączeniem czynników immunoterapeutycznych w leczeniu raka jajnika [56]. W ostatnim czasie rozpoczęto badania nad stosowaniem tremelimumabu (przeciwciało skierowane przeciwko CTLA4) w skojarzeniu z durwalumabem, oraz z durwalumabem połączonym z chemioterapią I rzutu w leczeniu m.in. zaawansowanego raka jajnika. Zaplanowano także kilkanaście badań klinicznych nad skutecznością pembrolizumabu w skojarzeniu m.in. z epakadostatem (selektywny inhibitor IDO1), niraparibem (inhibitor PARP), akalabrutinibem (nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej Burtona), peksydartinibem (inhibitor receptora CSF-1), inhibitorem VEGF, pegylowaną, rekombinowaną ludzką IL-10 oraz standardową chemioterapią w raku jajnika [56]. Rozpoczęto także badania nad połączeniem awelumabu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną [58]. Trwają badania nad atezolizumabem (przeciwciało przeciwko PD-L1) w połączeniu z bewacizumabem oraz w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym lub bez niego, w terapii nawracającego raka jajnika opornego na leczenie związkami platyny [56]. Również Fukumura i wsp. [60] sugerują prowadzenie badań nad skutecznością preparatów antyangiogennych w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych tj. PD-1/ PD-L1, tak aby osiągnąć jak najlepsze rezultaty terapii onkologicznej. Zachęcają także do oszukiwania nowych skutecznych metod leczenia skojarzonego.

Obecnie żaden z wymienionych inhibitorów punktów kontrolnych nie posiada rejestracji FDA do terapii raka jajnika, ze względu na brak wystarczających dowodów skuteczności oraz niski odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie. Wstępne badania kliniczne przedstawiają obiecujące rezultaty, dlatego planowane są kolejne próby kliniczne monoterapii na większą skalę [14] a także kontynuowanie badań z wykorzystaniem skojarzonego leczenia immunoterapeutykami. Należy również dążyć do skoordynowania badań klinicznych prowadzonych w różnych ośrodkach, tak aby możliwe było przeprowadzenie badań na większej grupie pacjentów, co pozwoli na uzyskanie wyników o wysokiej jakości [61]. Jest to istotna kwestia, która może ułatwić dopuszczenie danego immunoterapeutyku do stosowania w terapiach onkologicznych.

Z pewnością w kolejnych badaniach należy uwzględnić różnice w odpowiedzi immunologicznej w różnych typach raka jajnika a także zwrócić uwagę na możliwą toksyczność dawek oraz występowanie działań niepożądanych, w tym ryzyko występowania niepłodności u młodych kobiet poddawanych terapii [1]. Kluczowe ponadto wydaje się znalezienie odpowiedzi na pytania dotyczące wpływu mikrośrodowiska nowotworu (TME − tumor microenvironment) na przebieg choroby oraz interakcji nowotworu z układem immunologicznym gospodarza [56]. Rozwój immunoterapii w leczeniu onkologicznym w ostatnich latach pozwala sądzić, że inhibitory szlaku PD-1/ PD-L1,PD-L2 będą w przyszłości częściej wykorzystywane w terapii raka jajnika.

Piśmiennictwo

1. Zhu X, Lang J. Programmed death-1 pathway blockade produces a synergistic antitumor effect: combined application in ovarian cancer. J Gynecol Oncol. 2017;28(5):e64.

2. Maine CJ, Aziz NHA., Chatterjee J et al. Programmed death ligand-1 over-expression correlates with malignancy and contributes to immune regulation in ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(3):215-224.

3. Hamanishi J, Mandai M, Konishi I. Immune checkpoint inhibition in ovarian cancer. Int Immunol. 2016;28(7):339-348.

4. Grzywnowicz M, Giannopoulos K. Znaczenie receptora programowanej śmierci 1 oraz jego ligandów w układzie immunologicznym oraz nowotworach. Acta Haematol Pol. 2012;43(2):132-145.

5. Probst HC, McCoy K, Okazaki T, Honjo T, van den Broek M. Resting dendritic cells induce peripheral CD8+ T cell tolerance through PD-1 and CTLA-4. Nat Immunol. 2005;6(3):280-286.

6. Liang SC, Latchman YE, Buhlmann JE et al. Regulation of PD-1, PD-L1, and PD-L2 expression during normal and autoimmune responses. Eur J Immunol. 2003;33(10):2706-2716.

7. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704.

8. Okazaki T, Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol. 2007;19(7):813-824.

9. Emens LA, Kok M, Ojalvo LS. Targeting the programmed cell death-1 pathway in breast and ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol. 2016;28(2):142-147.

10. Lenschow DJ, Walunas TL, Bluestone JA. CD28/B7 system of T cel costimulation. Annu Rev Immunol. 1996;14:233-258.

11. Grewal IS, Flavell RA. CD40 and CD154 in cel-mediated immunity. Annu Rev Immunol. 1998;16:111-135.

12. Siwiec A, Majdan M. The role of the PD-1 protein in pathogenesis of autoimmune diseases, with particular consideration of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Postepy Hig Med Dosw. (online) 2015;69:534-542.

13. Schwartz RH, Mueller DL, Jenkins MK, Quill H. T-cell clonal anergy. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989;54(2):605-610.

14. Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T et al. Safety and antitumor activity of anti-PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol. 2015;33(34):4015-4022.

15. Webb JR, Milne K, Kroeger DR, Nelson BH. PD-L1 expression is associated with tumor-infiltrating T cells and favorable prognosis in high-grade serous ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2016;141(2):293-302.

16. Le Mercier I, Lines JL, Noelle RJ. Beyond CTLA-4 and PD-1, the Generation Z of Negative Checkpoint Regulators. Front Immunol. 2015;6:418, doi: 10.3389/fimmu.2015.00418.

17. Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol. 1996;8(5):765-772.

18. Yamazaki T, Akiba H, Iwai H et al. Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC. J Immunol. 2002;169(10):5538-5545.

19. Riley JL. PD-1 signaling in primary T cells. Immunol Rev. 2009;229(1):114-125.

20. Nishimura H, Agata Y, Kawasaki A et al. Developmentally regulated expression of the PD-1 protein on the surface of double-negative (CD4-CD8-) thymocytes. Int Immunol. 1996;8(5):773-780.

21. Freeman GJ, Wherry EJ, Ahmed R, Sharpe AH. Reinvigorating exhausted HIV-specific T cells via PD-1-PD-1 ligand blockade. J Exp Med. 2006;203(10):2223-2227.

22. Finger LR, Pu J, Wasserman R et al. The human PD-1 gene: complete cDNA, genomic organization, and developmentally regulated expression in B cell progenitors. Gene 1997;197(1-2):177-187.

23. Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T. Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1). Genomics 1994;23(3):704-706.

24. Long EO. Regulation of immune responses through inhibitory receptors. Annu Rev Immunol. 1999;17:875-904.

25. Sidorenko SP, Clark EA. The dual-function CD150 receptor subfamily: the viral attraction. Nat Immunol. 2003;4(1):19-24.

26. Okazaki T, Maeda A, Nishimura H, Kurosaki T, Honjo T. PD-1 immunoreceptor inhibits B cell receptor-mediated signaling by recruiting src homology 2-domain-containing tyrosine phosphatase 2 to phosphotyrosine. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98(24):13866-13871.

27. Nishimura H, Honjo T, Minato N. Facilitation of beta selection and modification of positive selection in the thymus of PD-1-deficient mice. J Exp Med. 2000;191(5):891-898.

28. Mazanet MM, Hughes CC. B7-H1 is expressed by human endothelial cells and suppresses T cell cytokine synthesis. J Immunol. 2002;169(7):3581-3588.

29. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Mol Cell Biol. 2005;25(21):9543-9553.

30. Sheppard KA, Fitz LJ, Lee JM et al. PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. FEBS Lett. 2004;574(1-3):37-41.

31. Dong H, Strome SE, Matteson EL et al. Costimulating aberrant T cell responses by B7-H1 autoantibodies in rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 2003;111(3):363-370.

32. Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369.

33. Ishida M, Iwai Y, Tanaka Y et al. Differential expression of PD-L1 and PD-L2, ligands for an inhibitory receptor PD-1, in the cells of lymphohematopoietic tissues. Immunol Lett. 2002;84(1):57-62.

34. Hamanishi J, Mandai M, Iwasaki M et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(9):3360-3365.

35. Abiko K, Mandai M, Hamanishi J et al. PD-L1 on tumor cells is induced in ascites and promotes peritoneal dissemination of ovarian cancer through CTL dysfunction. Clin Cancer Res. 2013;19(6):1363-1374.

36. Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(19):12293-12297

37. Blank C, Gajewski TF, Mackensen A. Interaction of PD-L1 on tumor cells with PD-1 on tumor-specific T cells as a mechanism of immune evasion: implications for tumor immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2005;54(4):307-314.

38. Azuma T, Yao S, Zhu G, Flies AS, Flies SJ, Chen L. B7-H1 is a ubiquitous antiapoptotic receptor on cancer cells. Blood 2008;111(7):3635-3643.

39. Dong H, Strome SE, Salomao DR et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793-800.

40. Blank C, Brown I, Peterson AC et al. PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells. Cancer Res. 2004;64(3):1140-1145.

41. Yao S, Wang S, Zhu Y et al. PD-1 on dendritic cells impedes innate immunity against bacterial infection. Blood 2009;113(23):5811-5818.

42. Kinter AL, Godbout EJ, McNally JP et al. The common gamma-chain cytokines IL-2, IL-7, IL-15, and IL-21 induce the expression of programmed death-1 and its ligands. J Immunol. 2008;181(10):6738-6746

43. Taube JM, Young GD, McMiller TL et al. Differential Expression of Immune-Regulatory Genes Associated with PD-L1 Display in Melanoma: Implications for PD-1 Pathway Blockade, Clin Cancer Res. 2015;21(17):3969-3976.

44. Wolfle SJ, Strebovsky J, Bartz H et al. PD-L1 expression on tolerogenic APCs is controlled by STAT-3. Eur J Immunol. 2011;41(2):413-424.

45. Noman MZ, Desantis G, Janji B et al. PD-L1 is a novel direct target of HIF-1alpha, and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cel activation. J Exp Med. 2014;211(5):781-790.

46. Zhong X, Tumang JR, Gao W, Bai C, Rothstein TL. PD-L2 expression extends beyond dendritic cells/macrophages to B1 cells enriched for V(H)11/V(H)12 and phosphatidylcholine binding. Eur J Immunol. 2007;37(9):2405-2410

47. Latchman Y, Wood CR, Chernova T et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3):261-268.

48. Tseng SY, Otsuji M, Gorski K et al. B7-DC, a new dendritic cell molecule with potent costimulatory properties for T cells. J Exp Med. 2001;193(7): 839–846.

49. Youngnak P, Kozono Y, Kozono H et al. Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochem Biophys Res Commun. 2003;307(3):672-677

50. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010;28(19):3167–3175. 

51. Good-Jacobson KL, Szumilas CG, Chen L, Sharpe AH, Tomayko MM, Shlomchik MJ. PD-1 regulates germinal center B cell survival and the formation and affinity of long-lived plasma cells. Nat Immunol. 2010;11(6):535-542.

52. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443-2454.

53. Crotzer DR, Sun CC, Coleman RL, Wolf JK, Levenback CF, Gershenson DM. Lack of effective systemic therapy for recurrent clear cell carcinoma of the ovary. Gynecol Oncol. 2007;105(2):404-408.

54. Varga A, Piha-Paul SA, Ott PA et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients (pts) with PD-L1 positive advanced ovarian cancer: Interim results from a phase Ib study. J Clin Oncol. 2015;33 (Suppl; abstr 5509). [Abstr #5510].

55. Gadducci A, Guerrieri ME. Immune Checkpoint Inhibitors in Gynecological Cancers: Update of Literature and Perspectives of Clinical Research. Anticancer Res. 2017;37(11):5955-5965.

56. Bose CK. Immune Checkpoint Blockers and Ovarian Cancer. Indian J Med Paediatr Oncol. 2017;38(2):182-189.

57. Disis ML, Patel MR, Pant S et al. Avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with previously treated, recurrent or refractory ovarian cancer: A phase Ib, open-label expansion trial. J ClinOncol 2015;33 (Suppl; abstr 5509). [Abstr #5509].

58. Pujade-Lauraine E, Fujiwara K, Dychter SS, Devgan G, Monk BJ. Avelumab (anti-PD-L1) in platinum-resistant/refractory ovarian cancer: JAVELIN Ovarian 200 Phase III study design. Future Oncol. 2018; doi: 10.2217/fon-2018-0070.

59. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2455-2465.

60. Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;ePub – PMID: 29508855.

61. Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey VM. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Ann Oncol. 2018;29(1):84-91.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Iwona Wertel

I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

ul. Staszica 16, 20-081, Lublin

e-mail: iwonawertel@wp.pl

Nadesłano: 21.05.2018

Zaakceptowano: 13.06.2018

a – sekwencja sygnałowa (peptyd liderowy); b – domena IgV-podobna; c – 20-aminokwasowy fragment (łodyga, ang. stalk); d – motyw ITIM; e – motyw ITSM; f – domena transbłonowa; g – domena wewnątrzkomórkowa (ogon cytoplazmatyczny).

Ryc. 1. Przekazywanie negatywnego sygnału przez szlak sygnałowy PD-1 i PD-L1/PD-L2 oraz budowa receptora PD-1.