OPIS PRZYPADKU / CASE REPORT

A FAVORABLE OUTCOME OF PREGNANCY WITH WILSON-KONOVALOV DISEASE (A CLINICAL CASE)

Михаил М. Падруль, Анна А. Олина, Гульнара К. Садыкова

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Е.А.ВАГНЕРА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ПЕРМЬ, РОССИЯ

Michail M. Padrul, Anna A. Olina, Gulnara K. Sadykova

E. A. VAGNER PERM STATE MEDICAL UNIVERSITY, PERM, RUSSIA

 

РЕЗЮМЕ

Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) является полисиндромным наследственным заболеванием, связанным с избыточным накоплением меди из-за задержки ее выведения из организма. Состояние репродуктивной системы у пациенток с БВК изучено недостаточно. Доказано, что медь является микроэлементом, необходимым для синтеза эстрогенов, секреции простагландинов в эндометрии. Согласно результатам исследований, у пациенток детородного возраста с БВК, не получающих адекватную терапию, нарушается репродуктивная функция. Часто отмечается аменорея, самопроизвольные выкидыши, бесплодие. Нарушение репродуктивной функции при данном заболевании связано в первую очередь с печеночной недостаточностью и токсичностью меди. При отсутствии лечения медь, не связанная церулоплазмином, проникает из плазмы в ткани, нарушая функцию яичников посредством снижения ароматазной активности. В основе этих нарушений – токсическое влияние меди на яичники. Беременность при БВК не противопоказана при отсутствии печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Во время беременности отрицательный баланс меди, кроме соблюдения диеты и медикаментозной терапии поддерживается дополнительным расходованием меди на строительство тканей плода, а в последующем на лактацию. Наступление беременности желательно только после нормализации активности трансаминаз и перехода в фазу поддерживающей терапии. Лечение не должно прекращаться, т.к. риск отмены лечения во время беременности превосходит риск при его продолжении. К настоящему времени накоплен достаточный опыт терапии d-пеницилламином, триентином, препаратами цинка во время беременности и доказано отсутствие тератогенного действия. В статье представлен клинический случай благоприятного исхода беременности при БВК. Данный пример свидетельствуют о том, что применение хелатов и солей цинка у пациенток с БВК ассоциируется с положительным исходом беременности для матери и плода.

 

Abstract

Wilson-Konovalov’s disease (DWK) is a polysyndrome hereditary disease associated with excessive accumulation of copper due to the delay in its removal from the body. The condition of the reproductive system in patients with DWK is not well understood. It is proved that copper is a microelement necessary for the synthesis of estrogens, the secretion of prostaglandins in the endometrium. According to the results of the study, in reproductive age patients with DWK who do not receive adequate therapy, the reproductive function is impaired. Often amenorrhea, spontaneous abortions, infertility are noted. Violation of the reproductive function in this disease is associated primarily with liver failure and toxicity of copper. In the absence of treatment, copper, not bound by ceruloplasmin, penetrates from the plasma into the tissues, disrupting the function of the ovaries by reducing aromatase activity. At the heart of these disorders is the toxic effect of copper on the ovaries. Pregnancy in DWK is not contraindicated in the absence of liver failure and portal hypertension. During pregnancy, the negative balance of copper, in addition to adherence to diet and drug therapy, is supported by additional consumption of copper for the construction of fetal tissues, and subsequently for lactation. The onset of pregnancy is desirable only after the normalization of transaminase activity and the transition to the phase of maintenance therapy. Treatment should not stop; The risk of withdrawal of treatment during pregnancy is greater than the risk of continuing it. To date, sufficient experience has been accumulated in the treatment of d-penicillamine, trientine, zinc preparations during pregnancy and the absence of teratogenic action. The article presents a clinical case of a favorable outcome of pregnancy in (DWK). This example shows that the use of chelates and zinc salts in patients with (DWK) is associated with a positive pregnancy outcome for the mother and fetus.

 

Wiad Lek 2018, 71, 5, -1113

 

ВВЕДЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ

Гепатоцеребральная дистрофия (ГЦД) является полисиндромным наследственным заболеванием, связанным с избыточным накоплением меди из-за задержки ее выведения из организма [1, 2, 3].  Распространенность ее составляет 1-9 случаев на 100000 населения [2, 4]. Информация о встречаемости болезни Вильсона-Коновалова (БВК) в Российской Федерации (РФ) в настоящее время отсутствует.

Патогенез ГЦД связан со множественными (около 380) мутациями гена АТР7В, расположенного на длинном плече 13-й хромосомы,  в локусе 13q14.3 и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу Р-типа – ATP7B. Дефект этого гена приводит к нарушению синтеза белков, осуществляющих транспорт меди, в первую очередь церулоплазмина [5]. Наиболее частой мутацией, приводящей к возникновению БВК в европейских популяциях, является точковая мутация с.3207С>А в экзоне 14, приводящая к замене аминокислоты гистидина в положении 1069 на глутаминовую кислоту (His1069Gln). Клинические симптомы заболевания наиболее выражены у пациентов-гомозигот, имеющих 2 идентичные мутации, однако наибольшее число пациентов являются компаунд гетерозиготами, т.е. имеют различные мутации в гомологичных хромосомах, каждая из которых унаследована от одного из родителей. Индивидуумы, имеющие одну мутацию, как правило, не имеют клинических симптомов заболевания, но могут передать ее половине своего потомства. Так как БВК наследуется по аутосомно-рецессивному типу, вероятность рождения больного ребенка у родителей-гетерозигот составляет 25%.

Основными ферментами, обеспечивающими транспорт меди в организме, являются АТФ-аза 7А и АТФ-аза 7В. Матричная РНК (мРНК) АТФ-азы 7А обнаружена в энтероцитах, гепатоцитах и сосудистом сплетении головного мозга. Этот фермент участвует в процессах всасывания меди в кишечнике и проникновении ее в головной мозг. АТФ-аза 7В имеет осуществляет транспорт ионов меди из клетки за счет энергии расщепления АТФ, а также участвует в образовании из апо-церулоплазмина функционально активного церулоплазмина, который затем выделяется в кровь. Отсутствие АТФ-азы 7В нарушает выделение меди из головного мозга в кровь, из крови в желчь и далее с калом из организма.

Ведущим звеном патогенеза является хроническая интоксикация медью. Медь накапливается в печени, селезенке, почках, головном мозге, роговице, хрусталике глаза и других органах. Нарушение выведения меди из организма приводит к ее накоплению в органах в определенной последовательности. После рождения ребенка с дефектным геном АТФ-азы 7В медь первоначально начинает накапливаться в печени. Поэтому у детей болезнь обычно манифестирует одним из вариантов поражения печени, что клинически проявляется в возрасте старше 4-5 лет, хотя практически с рождения периодически отмечается умеренно повышенный уровень трансаминаз. Печеночная манифестация является наиболее частой и отмечается у 40-50% больных. После того, как печень насыщается медью, что в ряде случаев происходит бессимптомно, медь перераспределяется системно, накапливаясь, прежде всего в ЦНС, что ведет к нейропсихическим симптомам. В роговице накопление меди происходит после насыщения ею печени практически одновременно с появлением нейропсихической симптоматики. Другими органами и системами, которые поражаются при БВК, являются почки, кожа, сердце, костно-суставная и эндокринная системы, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) [1, 2, 6].

Прогноз развития заболевания при своевременной диагностике и начале лечения, соблюдении пациентом рекомендаций по лечению и мониторингу благоприятный [2, 3]. Без лечения БВК является хроническим прогрессирующим заболеванием, приводящим к инвалидности и сокращению продолжительности жизни. Наиболее частой причиной смерти являются фульминантная печеночная несостоятельность и печеночная недостаточность вследствие декомпенсированного цирроза печени [3].

Основными тестами, использующимися для диагностики заболевания, являются показатели обмена меди: церулоплазмин сыворотки, общая и свободная медь сыворотки, суточная экскреция меди с мочой, содержание меди в ткани печени. Характерные томографические проявления ГЦД изучены недостаточно ввиду как редкой частоты встречаемости заболевания, так  и относительно короткой историей методов нейровизуализации. Общим томографическим признаком всех нейродегенеративных заболеваний  с достоверно большей частотой является суммарная и (или) регионарная атрофия вещества головного мозга в отличие от выраженного поражения белого вещества в перивентрикулярных зонах (лейкоареоз), что более характерно для дисциркуляторной энцефалопатии [6, 7].

Сравнительно новым методом оценки прогрессирования фиброза печени является эластометрия печени. Максимальная диагностическая точность эластометрии отмечена у больных со стадией фиброза печени F3 и F4 [8].

ДНК-диагностика болезни Вильсона-Коновалова на сегодняшний день проводится рутинно методом прямого автоматического секвенирования всей кодирующей последовательности и экзон-интронных областей гена ATP7B.

Основными методами лечения БВК является применение медьэлиминирующих препаратов, соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе и, при необходимости, проведение трансплантации печени. Целью терапии в бессимптомной стадии развития заболевания является предотвращение появления признаков заболевания и нормализация измененных лабораторных показателей; в стадии клинических проявлений – стабилизация и частичная регрессия основных симптомов заболевания и нормализация лабораторных показателей. Основным элементом терапии БВК является хелатная терапия. На данный момент в мире для лечения ГЦД используются следующие комплексообразующие препараты: d-пеницилламин, триентин, тетратиомолибдат и унитиол, препараты цинка [8, 9].

Препараты цинка впервые были использовано для лечения БВК в начале 1960-х годов. Цинк связывает медь в кишечнике и таким образом индуцирует энтероцитный металлотионеин – белок, богатый цистеином, который представляет собой эндогенный хелатор металлов. Связанная медь не абсорбируется и выводится из организма с калом. Поскольку медь попадает в ЖКТ также со слюной и желудочным соком терапия цинком может способствовать отрицательному балансу меди и снижать ее накопление в организме. Цинк может эффективно действовать, индуцируя повышение уровня металлотионеина [10].

Состояние репродуктивной системы у пациенток с болезнью Вильсона – Коновалова изучено недостаточно. Однако, доказано, что медь является микроэлементом, необходимым для синтеза эстрогенов и секреции простагландинов. Согласно результатам исследований, у пациенток детородного возраста с ГЦД, не получающих адекватную терапию, нарушается репродуктивная функция, что проявляется в виде аменореи, невынашивания беременности, бесплодии [11]. По мнению С. Langner, H. Denk [12] нарушение репродуктивной функции при данном заболевании связано в первую очередь с печеночной недостаточностью и токсичностью меди. При отсутствии лечения медь, не связанная церулоплазмином, проникает из плазмы в ткани, нарушая функцию яичников посредством снижения ароматазной активности. В основе этих нарушений – токсическое влияние меди на яичники. Однако, результаты исследований свидетельствуют, что у пациенток, которые получают надлежащее лечение, возможен благоприятный исход беременности [12].

Беременность при БВК не противопоказана при отсутствии печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Во время беременности отрицательный баланс меди, кроме соблюдения диеты и медикаментозной терапии поддерживается дополнительным расходованием меди на строительство тканей плода. Наступление беременности желательно только после нормализации активности трансаминаз и перехода в фазу поддерживающей терапии. Лечение не должно прекращаться, т.к. риск отмены лечения во время беременности превосходит риск при его продолжении [11, 12, 13]. К настоящему времени накоплен достаточный опыт терапии d-пеницилламином, триентином, препаратами цинка во время беременности и доказано отсутствие тератогенного действия. [10, 11]. Риск развития фульминантной печеночной недостаточности или гемолитических кризов при отмене терапии (и как следствие материнской и перинатальной смертности) существенно перевешивает риск развития аномалий плода. Пристальное внимание нужно уделять наличию варикозного расширения вен пищевода. При наличии высокой степени расширения вен пищевода рекомендуется их лигирование до беременности. В литературе имеется достаточно сведений о приеме препарата во время лактации без негативного воздействия на ребенка [10].

Необходимо отметить, что исследования по изучению влияния БВК на течение беременности до настоящего времени ограничены относительно небольшим количеством наблюдений. У нелеченных женщин с ГЦД специалисты обнаружили высокую частоту повторных выкидышей по сравнению с теми, кому проводилась специфическая терапия. После публикации первых сообщений об эффективности D-пеницилламина препарат стали применять у беременных с БВК. Установлено, что данный препарат в дозе 500 мг/сут безопасен для плода и в то же время эффективен для лечения этого заболевания [9, 11, 13]. I.H. Scheinberg et al. сообщили о благополучных исходах 20 беременностей у пациенток с подтвержденной ГЦД [14].

Согласно мнению специалистов, оптимальный вариант ведения родов определяется физикальным статусом пациентки [13, 14]. При отсутствии симптомов болезни могут быть рекомендованы роды через естественные родовые пути, кесарево сечение – при наличии акушерских показаний. Полагают, что накопление меди в матке может способствовать развитию отслойки плаценты [15].

В настоящее время единственной возможностью предупреждения БВК является медико-генетическое консультирование, т.к. заболевание наследуется как аутосомно-рецессивный признак [1]. Поскольку частота гетерозигот в общей популяции примерно равна 1:90-100 человек, вероятность того, что больной с БВК будет иметь больного ребенка, составляет около 1:180 новорожденных. Так как риск родить больного ребенка невысокий, в качестве адекватного скринингового теста может рассматриваться определение концентрации церулоплазмина сыворотки после достижения ребенком возраста одного года (исключая популяции с высокой частотой родственных браков). В возрасте после трех лет рекомендуется повторное биохимическое исследование (включая определение концентрации церулоплазмина сыворотки и экскреции меди с мочой). Если в семье были идентифицированы причинные мутации гена ATP7B, диагностика носительства может быть проведена молекулярно-генетическими методами.

Пренатальная диагностика при беременности с риском рождения больного с БВК проводится путем молекулярно-генетического анализа фетальных клеток, полученных с помощью биопсии ворсин хориона (на 10-12 неделе). Важно, чтобы оба мутантных аллеля, являющихся причинами заболевания в данной конкретной семье были идентифицированы до проведения дородовой диагностики.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка Г., 39 лет, 16.02.17 г. доставлена машиной скорой медицинской помощи в родильное отделение Медикосанитарной части (МСЧ) №9 имени М.А. Тверье г. Перми с диагнозом: Беременность 34 недель. Угрожающие преждевременные роды. Болезнь Вильсона-Коновалова (мозжечково-гиперкинетическая форма).

Аллергологический анамнез спокойный. Гемотранфузий не проводилось. Наследственный анамнез не отягощен.

Болезнь Вильсона-Коновалова установлена в 1996 г., когда впервые появились жалобы на тремор конечностей, рекомендован постоянный прием купренила в дозировке 4 таблетки в сутки. Однако, с 2000 по 2013 гг. по собственной инициативе пациентка назначенное лечение не проводила, у невролога не наблюдалась. С декабря 2013 г. отмечалось ухудшение состояния, прогрессирующее нарушение ходьбы, тремор конечностей, нарушение речи, глотания. По рекомендации невролога больная возобновила прием купренила 12 таб/сут (2014г.) → 6 таб/сут (2015г.) → 4 таб/сут (2016г.) и цинкита по 1таблетке в день.

Репродуктивный анамнез: менструации с 15 лет, по 5-6 дней, продолжительность цикла 30 дней. Начало половой жизни в 24 года. Муж, со слов пациентки, здоров. Первичное бесплодие в течение 17 лет, по поводу чего не обследована. В 2016 г. наступила первая спонтанная беременность. Учитывая наличие психотических расстройств, в сроке гестации 10 недель проведен консилиум, рекомендовано прерывание беременности согласно приказу Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 03.12.2007 г. №736 (класс VI Болезни нервной системы, пункт 13 Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона), наличие печеночной недостаточности и портальной гипертензии с риском кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, психотические расстройства).

От прерывания беременности пациентка отказалась, прием купренила прекратила. Беременность протекала без акушерских осложнений. В сроке гестации 34 недели появились тянущие боли внизу живота, по поводу чего обратилась в городскую службу скорой медицинской помощи и была госпитализирована в родильное отделение.

Состояние при поступлении средней тяжести. Объективно: правильного телосложения, пониженного питания. Кожные покровы бледные. Отмечаются гиперкинетические сокращения мышц. АД 105/70 мм рт. ст., 106/74 мм рт. ст. Пульс 75 уд/мин. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Сердечные тоны ясные, ритмичные. Живот увеличен за счет беременной матки. Матка возбудима при пальпации. Сердцебиение плода ясное, ритмичное, 130 ударов в минуту. Шевеление плода ощущает хорошо. Неврологический статус. В сознании, отмечается слабость. Критика снижена. Глазные щели D=S, зрачки D=S. Зрачковые реакции удовлетворительные. Парез вертикального взора. Тригеменальные точки безболезненные. Чувствительных расстройств нет. Носогубные складки несколько асимметричны. Язык по средней линии, в пробе Черни дрожит, веки дрожат. Дизартрия, дисфония, слюнотечение. При питье – поперхивание. Сухожильные рефлексы высокие, выше слева, патологических рефлексов нет. Мышечный тонус дистонический. Мышечная сила сохранена. В позе Ромберга не стоит. Менингеальные симптомы – отрицательные.

Повторно проведен консилиум. Диагноз основной: беременность 34 недели. Сопутствующий: гепатолентикулярная дегенерация, мозжечково-гиперкинетическая форма, тяжелое прогрессирующее течение с грубыми нарушениями двигательных функций. Атактический синдром. Бульбарные расстройства (дисфагия, дизартрия). Психоорганический синдром. Хронический гепатит с сохраненной функцией печени. Вторичная тромбоцитопения. Миопия II ст. Дефицит массы тела. Установлен риск материнской и перинатальной смертности, массивной кровопотери, послеоперационных гнойно-септических осложнений, тромбоэмболических осложнений, полиорганной недостаточности, ухудшения течения основного заболевания. Заключение консилиума: учитывая тяжесть соматической патологии, родоразрешить больную путем операции кесарева сечения с дальнейшим лечением основного заболевания в условиях многопрофильной больницы.

18.02.17 г. пациентка родоразрешена путем кесарева сечения. От проведения хирургической стерилизации пациентка отказалась. Извлечен недоношенный мальчик с двукратным тугим обвитием пуповины вокруг шеи. Новорожденный отделен от матери, передан реаниматологам. Масса – 2307 г, рост – 47 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Течение операции без особенностей, кровопотеря составила 400 мл. С целью профилактики гипотонического кровотечения интраоперационно введен пабал 10 мкг внутривенно. После операции больная переведена в отделение реанимации.

В послеоперационном периоде состояние пациентки тяжелое с положительной динамикой. По результатам лабораторного обследования выявлена умеренная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов 113х109/мл), лимфопения (3-6%), снижение уровня меди (3,32 мкмоль/л) и церулоплазмина (121 мг/л). Лечение: антибактериальная терапия (цефтриаксон), инфузионная терапия, токолитики (окситоцин), обезболивание, зондовое питание, профилактика тромбоэмболических осложнений (фрагмин), специфическая терапия (купренил), препараты цинка. Учитывая положительную динамику в состоянии, по заключению консилиума специалистов больная переведена в неврологическое отделение на лечение основного заболевания, где находилась в течение одного месяца, получала специфическое лечение, после чего пациентка была выписана домой.

Состояние новорожденного. После рождения проведены первичные и реанимационные мероприятия санация верхних дыхательных путей, респираторная терапия CPAP. На фоне проводимых мероприятий дыхание регулярное, неэффективное, одышка легкой степени в виде втяжения нижних межреберий. ЧД – 70 в мин, ЧСС – 164 в мин, SpO2 – 94%, кожные покровы розовые. Лечение: инфузионная терапия (глюкоза с компонентами), парентеральное питание, гемостатическая терапия, фототерапия. Состояние стабилизировалось, на 9 день переведен в отделение патологии новорожденных, где находился в течении 1 месяца, после чего выписан домой. Основной диагноз: транзиторное тахипноэ новорожденных. Сопутствующие: Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза, острый период, синдром двигательных дисфункций. Малые аномалии развития сердца. Функционирующий артериальный проток. Открытое овальное окно. Фоновые: Недоношенность 34 недели. Были даны рекомендации по дальнейшему обследованию, в частности определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови в 1 год, в 3 года, при его повышении – проведение медико-генетического обследования.

ВЫВОДЫ

Таким образом, собранные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что применение хелатов и солей цинка у пациенток с БВК ассоциируется с положительным исходом беременности для матери и плода. Предполагают, что это обусловлено тем, что плод «забирает» часть меди из кровеносного русла матери, а также повышением уровня церулоплазмина во время беременности. Однако прерывание специфической терапии D-пеницилламином может привести к опасному для жизни пациентки обострению [11, 13, 14].

В целях снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, необходимо своевременно решить вопрос о методе контрацепции, так как беременность на фоне данного заболевания протекает неблагоприятно, а правильно подобранный метод контрацепции служит профилактикой развития тяжелых осложнений для жизни женщины. Несмотря на то, что БВК не является противопоказанием для использования гормональной контрацепции, наличие таких осложнений, как печеночная и почечная недостаточность, не позволяют использовать данный метод. В таком случае оптимальным выбором будет являеться хирургическая стерилизация или внутриматочная контрацепция.

REFERENCES

1.  European Association for Study of Liver. Clinical Practice Guidelines: Wilson’sdisease. Journal of Hepatology. 2012:56:671– 685.

2. Ponomarev V. V. Bolezn’ Vil’sona-Konovalova – «velikiy khameleon» [Wilson-Konovalov’s disease is a “great chameleon”]. Mezhdunarodnyy nevrologicheskiy zhurnal. 2010; 3:161-165.

3. Konovalov N.V. Gepatotserebral’naya degeneratsiya [Hepatocerebral degeneration]. Moskva; 1960; p.250-300.

4. Ponomarev V.V. Redkie nevrologicheskie sindromy i bolezni [Rare neurological syndromes and diseases]. Sankt-Peterburg; 2005; p.115-121.

5. Wilson A., Schlade-Bartusiak K., Tison J. et al. A minigene approach for analysis ATP7B splice variants in patients with Wilson disease. Biochemie. 2009; 91(10):1342-1345

6. Agudo J., Valdos M., Acosta V. et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of 29 patients with Wilson’s disease. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2008; 100(8):456-461.

7. Costa da M., Spitz M., Bacheschi L. et al. Сorrelation to pretreatment and posttreatment brain MRI. Neuroradiology. 2009; 21(10):627-633.

8. Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P. et al. Wilson’s disease in patient presenting with liver disease: diagnostic challenge. Gastroenterology. 1997; 113(1):212-8.

9. Kazemi K., Geramizadeh B., Nikeghbalian S. et al. Effect of D-penicillamine on liver fibrosis and inflammation in Wilson disease. Exp. Clin. Transplant. 2008; 6(4):261-263.

10. Linn F.H.,Houwen R.,Hattum J. et al. Long-term exclusive zinc monotherapy in symptomatic Wilson disease: experience in 17 patients. Hepatology. 2009; 50(5):1442-1452.

11. Kovalev M.I., Ardzinba K.B., Poleshchuk V.V. Sostoyanie zhenskoy reproduktivnoy sistemy pri bolezni Vil’sona – Konovalova [The condition of the female reproductive system in the case of Wilson-Konovalov’s disease]. Akusherstvo i ginekologiya. 2014; 5: 9-14.

12. Langner С., Denk H. Wilson disease. Virchows Arch. 2004; 445(2): 111-8.

13. Sinha S., Taly A.B., Prashanth L.K. et al. Successful pregnancies and abortions in symptomatic and asymptomatic Wilson’s disease. J. Neurol. Sci. 2004; 217(1): 37-40.

14. Scheinberg I.H., Sternlieb I. Pregnancy in penicillamine treated patients with Wilson’s disease. N. Engl. J. Med. 1995; 293:1300-2000.

15. Theodoridis T.D., Zepiridis L., Athanatos D. et al. Placenta abruption in a woman with Wilson’s disease: a case report. Cases Journal. 2009; 2: 8699-8701

 

Authors’ contributions:

According to the order of the Authorship.

Conflict of interest:

The Authors declare no conflict of interest.

АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Гульнара Садыкова

Ул. Мира, 29-68, Пермь, Россия

тел: +79024798742

e-mail: gulnara-sadykova@mail.ru

Прислана: 30.03.2018

Утверждена: 12.07.2018