CURRENT DIAGNOSTICS OF NEUROENDOCRINE TUMORS

Barbara Bober1, Martyna Zaleska2, Łukasz Kowalski1, Kornelia Zaręba3, Marek Saracyn1

1 Klinika Endokrynologii i Terapii Izotopowej Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa, Polska

2 Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska

3 Klinika Ginekologii i Położnictwa SPSK im. prof. Orłowskiego, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Warszawa, Polska

 

Streszczenie

Guzy neuroendokrynne (NEN − neuroendocrine neoplasms) to rzadko występujące nowotwory, których częstość występowania ocenia się na około 35 przypadków/100 000. W ostatnim trzydziestoleciu zaobserwowany został jednak pięciokrotny wzrost częstości zachorowań na NEN i obecnie wynosi on 5,86/100 000/rok. Częściowo jest to zapewne związane z coraz wyższą wykrywalnością tych guzów. Coraz szerzej dostępne są metody diagnostyczne, takie jak endoskopia kapsułkowa czy pozytonowa tomografia emisyjna. Należy jednak pamiętać, że w przypadku chorych z NEN konieczna jest współpraca specjalistów z różnych dziedzin medycyny, takich jak m.in. endokrynologia, medycyna nuklearna, onkologia, radiologia, choroby wewnętrzne oraz chirurgia.

 

Abstract

Neuroendocrine tumors (NEN) are rarely diagnosed neoplasms, which frequency is estimated on about 35 cases/100 000. During last 30 years the number of NEN’s new diagnosis increased five-times and nowadays reaches 5,86/100 000/year. It is partially associated with increasing detectability of these tumors. Such diagnostic methods as capsule endoscopy and positron emission tomography are becoming increasingly widely accessible. Though, one should bear in mind that in case of patients diagnosed with NEN cooperation between specialists in different fields of medicine, such as endocrinology, nuclear medicine, oncology, radiology, internal medicine and surgery is needed.

Key words:

Wiad Lek 2018, 71, 6, -1274

 

WSTĘP

Guzy neuroendokrynne to zwykle wolno rozwijające się nowotwory. Często jednak choroba ta rozpoznawana jest w zaawansowanym stadium, u chorego z przerzutami umiejscowionymi głównie w wątrobie. Od czasu kiedy Siegfried Oberndorfer użył po raz pierwszy w 1907 roku określenia „karzinoid”, znacznie poszerzyła się nasza wiedza dotycząca biologii tych nowotworów. Miało to wpływ zarówno na istotny postęp ich diagnostyki, jak i leczenia. Guzy te charakteryzują się różnicowaniem w kierunku komórek układu neuroendokrynnego, co często wiąże się z wydzielaniem swoistych peptydów. Co więcej, może to również wywoływać charakterystyczne zespoły objawów w tej grupie chorych [1]. Warto zwrócić również uwagę, że opieka nad chorym z guzem neuroendokrynnym wymaga współpracy szeregu specjalistów, m.in. endokrynologów, onkologów, chirurgów, radiologów oraz specjalistów medycyny nuklearnej.

EPIDEMIOLOGIA

Nowotwory, dawniej guzy neuroendokrynne układu pokarmowego żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP NEN/NET − gastroentero-pancreatic neuroendocrine neoplasms/tumors) wywodzą się z komórek rozproszonego układu wewnątrzwydzielniczego. Podkreślenia wymaga fakt, że na całym świecie obserwujemy stały wzrost liczby rozpoznawanych nowotworów neuroendokrynnych. W samych Stanach Zjednoczonych liczba wykrywanych nowotworów tego typu w ciągu ostatnich 30 lat wzrosła 5-krotnie. Związane jest to najpewniej z postępem obserwowanym w diagnostyce endoskopowej [2, 3]. Obecnie ogólny wskaźnik występowania NEN ocenia się na 35 przypadków na 100 tys. osób. W piśmiennictwie znajdziemy doniesienia świadczące o wyższej zapadalności na te nowotwory wśród mężczyzn (5,35/100 000/rok vs. 4,76/100 000/rok; odpowiednio mężczyźni vs. kobiety) [4−6]. Warto zauważyć, iż pomimo że około 70% nowotworów neuroendokrynnych to GEP NEN, to stanowią one jedynie około 2% wszystkich nowotworów układu pokarmowego [5, 7]. Co więcej, ponad 50% GEP NEN rozpoznawanych jest już w momencie występowania przerzutów odległych (głównie do wątroby) lub wykrywane są one przypadkowo w jelicie cienkim lub wyrostku robaczkowym podczas operacji [5].

Do najczęstszych lokalizacji NEN w organizmie człowieka należy jelito cienkie, a zwłaszcza jelito kręte. Szacuje się, że guzy wywodzące się z dalszej części jelita czczego i jelita krętego stanowią 23−38% wszystkich GEP-NET. Zapadalność na NEN jelita cienkiego ocenia się na 0,32−1,12/100 000/rok, w tym roczna zapadalność na nowotwory złośliwe szacowana jest na 0,29 na 100 tys. [8]. Około 30% wszystkich GEP NEN stanowią nowotwory neuroendokrynne trzustki. Zapadalność na nie wynosi obecnie około 0,32/100 000/rok i ulega stałemu wzrostowi. Guzy te dzielimy na czynne i nieczynne hormonalnie, z czego 60−90% przypadków stanowią te drugie [9].

Kolejnym odcinkiem przewodu pokarmowego, w którym możemy spotkać NEN, jest jelito grube. Od roku 2000 NEN odbytnicy rozpoznawane są częściej niż NEN jelita cienkiego [24]. Warto podkreślić fakt, że autorzy opublikowanego w 2016 roku konsensusu Europejskiego Towarzystwa Guzów Neuroendokrynnych (ENETS − European Neuroendocrine Tumor Societ) sugerują, aby uważać NEN odbytnicy i okrężnicy za dwie odrębne choroby [10]. Guzy neuroendokrynne zlokalizowane w odbytnicy są zwykle niewielkich rozmiarów i są to najczęściej zmiany o niskim lub umiarkowanym stopniu złośliwości histologicznej (G1, G2). Natomiast nowotwory neuroendokrynne umiejscowione w okrężnicy zwykle są agresywnymi, słabo zróżnicowanymi zmianami, o wysokiej złośliwości histologicznej (G3) i najczęściej znajdywane są w kątnicy [4]. Wśród wszystkich nowotworów neuroendokrynnych jelita grubego częstsze są zmiany zlokalizowane w odbytnicy (które stanowią 13,7% wszystkich NEN). 7,8% NEN stanowią guzy okrężnicy [4].

Nowotwory neuroendokrynne mogą również lokalizować się w żołądku. Roczna zapadalność na guzy w tej lokalizacji oceniana jest na 1−2 przypadki na 100 000 mieszkańców i uważa się, że stanowią one 5,6−8,7% GEP NEN [11]. Warto zauważyć, że w przypadku lokalizacji żołądkowej możemy wyróżnić 3 typy kliniczno-patogenetyczne NEN, co do których istnieją różnice w postępowaniu zarówno diagnostycznym, jak i terapeutycznym [11]. 70−80% zmian to guzy zaliczane do typu 1. Są to mnogie, małe guzki lub polipy, zlokalizowane zwykle w trzonie żołądka. W ich przypadku często współwystępuje m.in. hipergastrynemia i przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka. Cechują się zwykle łagodnym przebiegiem klinicznym. Rzadko występujący typ 2 NEN żołądka stanowią mnogie zmiany, które również umiejscawiają się głównie w jego trzonie. W tym przypadku współwystępuje często zespół MEN (zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej) typu 1, hipergastrynemia i zespół Zollingera-Ellisona. 10−15% NEN żołądka stanowią zmiany pojedyncze, spotykane w całym żołądku, zaliczane do typu 3.

2−3% NEN to zmiany zlokalizowane w obrębie dwunastnicy. W 50−70% są to zmiany wysokozróżnicowane [11]. Europejskie Towarzystwo Guzów Neuroendokrynnych wyróżnia 5 typów NEN dwunastnicy. Są to:

1. gastrinoma (27–58%),

2. nowotwory nieczynne hormonalnie, ale z dodatnim badaniem immunohistochemicznym na obecność serotoniny i kalcytoniny,

3. produkujące somatostatynę (SST, somatostatin) (23–75%),

4. niskozróżnicowane raki dwunastnicy oraz

5. nowotwory typu przyzwojaka gangliocytowego (rzadko występujące) [12].

58% tych zmian lokalizowanych jest w opuszczu dwunastnicy, a 33% w jej części zstępującej [13].

OBJAWY ZWIĄZANE Z NEN

Objawy hormonalnie nieczynnych NEN
− NEN jelita cienkiego

Chorzy zgłaszają zwykle objawy miejscowe, takie jak przemijające bóle brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej oraz niespecyficzne dolegliwości (utratę masy ciała, osłabienie). Wraz ze wzrostem guza czasami dochodzi do występowania objawów niedrożności. Ponadto, jeśli zmiany dotyczą krezki, dodatkowo rozwinąć się może reakcja desmoplastyczna, powodująca upośledzone ukrwienie jelit, włóknienie zaotrzewnowe lub wodonercze [14−16].

NEN WYROSTKA ROBACZKOWEGO

Często pierwszym objawem guza o takiej lokalizacji jest ostre zapalenie wyrostka robaczkowego. Ponad połowa przypadków NEN o takiej lokalizacji wykrywana jest już po appendektomii [8].

NEN JELITA GRUBEGO

Guzy o tej lokalizacji charakteryzują się brakiem wydzielania specyficznych hormonów, a zatem ich objawy kliniczne korelują z ich umiejscowieniem i stopniem zaawansowania [17]. Jeśli zmiana umiejscowiona jest w okrężnicy, mamy zwykle do czynienia z niespecyficznymi objawami zgłaszanymi przez chorego, takimi jak zmiana rytmu wypróżnień, bóle brzucha, utrata masy ciała. Chory może krwawić z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, co może skutkować osłabieniem i ograniczeniem tolerancji wysiłku [17]. Charakterystyczne objawy zespołu rakowiaka, pomimo występowania komórek wydzielających serotoninę, występują w mniej niż 5% przypadków [18]. Wobec bardzo rzadkiego występowania komórek odpowiedzialnych za produkcję serotoniny w przypadku guzów umiejscowionych w odbytnicy, zespół rakowiaka jest praktycznie niestwierdzany przy NEN o takiej lokalizacji. W tym przypadku mamy również do czynienia z niespecyficznymi dolegliwościami, takimi jak zmiana rytmu wypróżnień, bolesne parcie na stolec lub krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego [17].

NEN ŻOŁĄDKA

W typie pierwszym ponad 99% guzów to zmiany nieczynne hormonalnie. Brak jest w ich przypadku charakterystycznych objawów klinicznych, wykrywane są zwykle w trakcie diagnostyki endoskopowej niedokrwistości lub objawów dyspeptycznych [11, 19]. W typie trzecim zmiany zaliczane są zwykle do raków neuroendokrynnych. Opisywane wówczas objawy to głównie bóle brzucha, niedokrwistość i utrata masy ciała [20].

NEN TRZUSTKI

Zmiany te wykrywane są późno, z uwagi na brak charakterystycznych objawów związanych z wydzielaniem hormonów. Zwykle diagnoza stawiana jest już w momencie występowania choroby w stadium uogólnionym lub gdy guz osiąga znaczne rozmiary, powoduje ucisk sąsiednich narządów lub nacieka na nie [9]. Podobnie jak w innych lokalizacjach NEN, chorzy zgłaszają szereg objawów, które są niespecyficzne, takich jak: bóle brzucha, chudnięcie, wymioty, brak apetytu [9].

Zespół rakowiaka

Pomimo iż komórki ogniska pierwotnego często wydzielają serotoninę odpowiedzialną za występowanie zespołu rakowiaka, to jeśli jest ona wydzielana do spływu krążenia wrotnego, ulega metabolizmowi w wątrobie i nie obserwujemy charakterystycznych objawów tego zespołu. Około 95% przypadków tego zespołu powodowanych jest NET w stadium rozsianym, kiedy to występują przerzuty w wątrobie. Objawy kliniczne zespołu rakowiaka to nie tylko najczęściej występujące napadowe zaczerwienienie skóry, tzw. flush (60 do 85% chorych), ale również szereg innych objawów ze strony skóry (np. teleangiektazje, pelagra) oraz innych układów. Objawy ze strony przewodu pokarmowego obejmują biegunkę wydzielniczą i niecharakterystyczne lub kolkowe bóle brzucha, ze strony układu oddechowego występować może napadowy skurcz oskrzeli, natomiast w przypadku zajęcia układu ruchu – bóle kostno-stawowe i miopatia [8, 16, 21]. Rakowiakowa choroba serca, która dotykać może 25−50% chorych z zespołem rakowiaka, prowadzi do występowania płytkowych zgrubień tkanki łącznej na zastawkach prawego serca, co prowadzi do pojawiania się wady zastawkowej serca, najczęściej pod postacią stenozy lub niedomykalności zastawki trójdzielnej, a w efekcie objawów prawokomorowej niewydolności serca [8]. Warto pamiętać, że choroby serca są jedną z głównych przyczyn zgonów w grupie chorych z zespołem rakowiaka [8].

Gastrinoma

Są to guzy wydzielające gastrynę. Klinicznie zespół tych objawów nazywany jest zespołem Zollingera-Ellisona. Guzy te w 70% przypadków zlokalizowane są w dwunastnicy, drugą co do częstości lokalizacją jest trzustka (25% przypadków). Rzadko NEN wydzielające gastrynę znajdowane są w innych lokalizacjach, takich jak żołądek, wątroba, jajnik czy płuca [22, 23]. Podwyższone stężenia gastryny, związane z jej hipersekrecją, powodują nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego, co w efekcie skutkuje występowaniem choroby wrzodowej lub choroby refluksowej o ciężkim przebiegu [22, 23]. Nawet do 100% chorych z zespołem Zollingera-Ellisona zgłasza uporczywy ból brzucha. Ponadto chorzy mogą zgłaszać objawy takie jak wymioty, nudności, biegunka (ustępująca, co bardzo charakterystyczne, po podaniu inhibitorów pompy protonowej), utrata masy ciała i krwawienia z przewodu pokarmowego [11, 22]. Podejrzenie tego zespołu klinicznego powinno pojawić się w przypadku osób z mnogimi owrzodzeniami górnego odcinka przewodu pokarmowego, chorych z nawrotami po leczeniu, powikłaniami choroby wrzodowej i chorych, u których stwierdzane jest pogrubienie fałdów błony śluzowej żołądka [22].

Insulinoma

Jest to najczęstszy hormonalnie czynny NEN trzustki. Zwykle są to pojedyncze zmiany łagodne, na które zapadalność szacowana jest na 1−3 przypadki/1 000 000/rok. Objawy kliniczne nie są związane z obecnością guza, którego średnica nie przekracza zwykle 2 cm, a z hipoglikemiami wywoływanymi przez wydzielaną przez komórki nowotworu insulinę [9]. Zgłaszane przez chorych bóle i zawroty głowy, zaburzenia ostrości widzenia, podwójne widzenie, zmiany w zachowaniu, splątanie, zaburzenia koncentracji, senność, niepamięć wsteczna, omamy, urojenia i drgawki to objawy związane z występowaniem neuroglikopenii. Ponadto, obniżenie stężenia glukozy w krwi powoduje wydzielanie amin katecholowych, co prowadzić może do występowania szeregu objawów, takich jak m.in. zblednięcie, kołatanie serca, drżenie rąk, wzmożona potliwość [9].

Inne hormonalnie czynne NEN trzustki

Guzy te uważane są za występujące rzadko lub bardzo rzadko. Opisano powyżej 100 przypadków guzów produkujących glukagon (rumień nekrotyczny, nietolerancja glukozy lub cukrzyca, spadek masy ciała), wazoaktywny peptyd jelitowy (biegunka, hipokaliemia, odwodnienie, kwasica), SST (kamica żółciowa, cukrzyca, biegunka), somatoliberynę (klinicznie objawy akromegalii), adrenokortykotropinę (klinicznie zespół Cushinga), peptyd podobny do parathormonu (hiperkalcemia) [9]. Objawy występujące w ich przypadku umieszczono w nawiasach. Za bardzo rzadkie uważane są guzy, których opisano do 5 przypadków. Są to NEN wydzielające reninę, hormon luteinizujący, erytropoetynę, insulinopodobny czynnik wzrostu 2, cholecystokininę lub glukagonopodobny peptyd typu 1 [9].

 

DIAGNOSTYKA

Diagnostyka biochemiczna

MARKERY NIESWOISTE

Chromogranina a (CGA − chromogranin a)

Jest to najczęściej oznaczany w marker NEN, którego stężenia w krwi są stosunkowo stabilne. Zwykle oznacza się go w surowicy. Brak jest międzynarodowych standardów określających optymalną metodę oznaczania stężenia CgA, a podkreślany jest jedynie fakt, że zasadne wydaje się, aby oznaczanie tego markera celem monitorowania przebiegu choroby wykonywać tą samą metodą [5]. Oznaczenia tego białka wykorzystywane mogą być w rozpoznawaniu NEN. Jego stężenia są podwyższone w większości przypadków NEN przewodu pokarmowego i układu oddechowego, jednak należy podkreślić, że „prawidłowe” wartości nie wykluczają postawienia rozpoznania NEN u danego chorego. Uważa się, że najwyższą czułość marker ten ma w rozpoznawaniu gastrinoma, glukagonoma i NET jelita cienkiego, natomiast w guzach łagodnych typu insulinoma często obserwowane są stężenia CgA w zakresie wartości referencyjnych. Czułość oznaczenia CgA jest różna w różnych NEN i waha się pomiędzy 10 a 100% przy swoistości 68−100% [24]. Warto również pamiętać, że istnieje cały szereg przyczyn podwyższonego stężenia CgA niezwiązanych z NEN. Wśród nich wymienia się takie stany jak: choroba Parkinsona, przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej i leków blokujących receptory histaminowe H2, zanikowe zapalenie żołądka czy niewydolność nerek. Co więcej, z podwyższonym stężeniem tego białka mamy do czynienia również w innych nowotworach (m.in. w raku stercza, wątroby, czy raku drobnokomórkowym płuca), jak i choroby nienowotworowe (takie jak przewlekłe zapalenia, niewydolność lub zawał serca, marskość lub zapalenie wątroby) [5].

Stężenie tego białka stanowi również u chorych z NEN trzustki lub jelita cienkiego niezależny czynnik prognostyczny przeżycia. U chorych z NEN trzustki leczonych ewerolimusem wczesne zmniejszenie stężenia tego markera uważane jest również za korzystny czynnik prognostyczny dla czasu bez progresji nowotworu [5, 25].

Neuronospecyficzna enolaza (NSE −Neuron-specific enolase)

Jest to marker o niższej czułości i specyficzności w porównaniu z uprzednio omówioną CgA. Jej podwyższone stężenia obserwowane są w przypadku raków neuroendokrynnych (NEC − neuroendocrine carcinoma), w przypadku których są również niezależnym czynnikiem prognostycznym. W przypadku wielkokomórkowych NEC czułość oznaczenia tego markera wynosi 63%, a w przypadku drobnokomórkowych NEC 62% [24].

INNE MARKERY

Wśród innych markerów wymieniane często są polipeptyd trzustkowy (zwłaszcza w kontekście diagnostyki nieczynnych hormonalnie NEN trzustki w przypadku zespołu MEN typu 1) oraz chromogranina B (której podwyższone stężenia obserwujemy w insulinoma, NEN odbytnicy i NEN jajników). Pankreatostatyna jest markerem interesującym zwłaszcza ze względu na fakt, że inhibitory pompy protonowej zdają się nie wpływać na jej stężenie [5, 26].

W przyszłości zastosowanie w diagnostyce prawdopodobnie znajdą m.in. NETest, ocena krążących we krwi komórek nowotworowych oraz krążące mikroRNA (miRNA) [24]. Jedną z najdokładniejszych metod, która jest już dostępna, a w niedalekiej przyszłości może wejść do codziennej praktyki klinicznej jest NETest. Badanie to polega na ilościowej ocenie krążących fragmentów materiału genetycznego NET. Jest to tzw. „płynna biopsja” i umożliwia analizę aż 51 genów NET. Autorzy tej metody podkreślają również, że pozwala ona na wczesne wykrycie wznowy. Stężenia krążącego materiału genetycznego guza są również znacznie obniżone po chirurgicznym zmniejszeniu masy nowotworu oraz nieobecne po jego chirurgicznym usunięciu [27, 28].

Badane są również metody oparte na oznaczaniu krążących we krwi komórek nowotworowych (CTC − circulatig tumor cells). Wykorzystywane w tym przypadku są cząsteczki adhezyjne zlokalizowane na komórkach nabłonka. Nie ma jednak dostępnej w piśmiennictwie wystarczającej liczby danych mówiących o korelacji pomiędzy otrzymywanymi w tym badaniu wynikami, a stopniem zaawansowania nowotworu lub rokowaniem chorych [29]. Nadal niezbędne są również dalsze badania nad krążącym miRNA. Nadzieje wiąże się między innymi z miRNA-96, -182, -183, -196a i -200a [30].W przypadku NET w piśmiennictwie spotykamy doniesienia zarówno o ich podwyższonym, jak i obniżonym stężeniu. Jednakże warto pamiętać, że oznaczanie tego markera jest badaniem kosztownym, długotrwałym, mało dokładnym i drogim [29].

MARKERY SWOISTE

Decyzję co do wyboru markera, który będzie oznaczany podejmowane są zwykle na podstawie całości obrazu klinicznego. Markery swoiste znajdują swoje miejsce nie tylko w diagnostyce, ale również w monitorowaniu przebiegu choroby [24].

Zespół rakowiaka, który w swojej klasycznej postaci związany jest z nadmiernym wydzielaniem serotoniny, jest najczęstszym zespołem objawów klinicznych związanych z czynnością hormonalną NEN [24]. W postaci atypowej tego zespołu, która obserwowana jest głównie w przypadku NEN umiejscowionych w żołądku i rakowiakach płuc objawy związane są z nadmiernym wydzielaniem serotoniny, jej prekursora – 5-hydroksytryptofanu (5-HT) lub histaminy [24]. Dwukrotne oznaczenie w moczu dobowego wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA. 5-hydroxyindoleaccetic acid) jest obecnie testem przesiewowym w kierunku zespołu rakowiaka [24]. Należy pamiętać o prawidłowym zakwaszeniu próbki w trakcie wykonywania badania, gdyż nieprawidłowości mogą skutkować wynikami fałszywie ujemnymi. Wynik zaburzać może również szereg innych czynników. Za występowanie wyników fałszywie dodatnich odpowiadać może spożywanie na trzy dni przed lub w trakcie wykonywania zbiórki dużych ilości pokarmów bogatych w tryptofan (np. awokado lub bananów) oraz leków takich jak popularny paracetamol. Wyniki fałszywie ujemne natomiast mogą występować w grupie chorych z niewydolnością nerek, spożywających w trakcie zbiórki etanol oraz stosujących m.in. neuroleptyki, izoniazyd lub kwas acetylosalicylowy [5, 13, 31].

Diagnostyka biochemiczna wszystkich czynnych hormonalnie NEN trzustki obejmuje wykazanie występowania podwyższonego stężenia odpowiednich hormonów w surowicy krwi [9]. W przypadku insulinoma w diagnostyce wykorzystywane jest oznaczanie nie tylko stężenia insuliny, ale również badane jest stężenie C-peptydu i proinsuliny oraz oznaczana jest glikemia [9]. W przypadku gastrinoma natomiast należy oznaczyć stężenie gastryny w surowicy na czczo, wykonać test z sekretyną lub glukonianem wapnia (ma mniejszą czułość, specyficzność i więcej działań niepożądanych), czyli oznaczyć stężenie gastryny w surowicy po stymulacji odpowiednimi, wyżej wymienionymi substancjami [11].

Warto mieć również na uwadze, że GEP NEN mogą również wydzielać:

– kortykotropinę (ACTH) – co skutkować może rozwojem ACTH-zależnego zespołu Cushinga;

– hormon uwalniający hormon wzrostu – w tym przypadku chory prezentować będzie objawy akromegalii;

– wazopresynę – co wiązałoby się z rozwojem zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego;

– białko podobne do PTH (PTHrp) – jedna z przyczyn hiperkalcemii [5].

Należy pamiętać, że u chorych z NEN typu foregut, czyli wywodzących się z przedniej części prajelita (zwłaszcza chorych z NEN grasicy, dwunastnicy oraz trzustki) należy wykonać badania przesiewowe w kierunku zespołu MEN 1 (oznaczenie stężenia wapnia zjonizowanego lub całkowitego, parathormonu, gastryny, prolaktyny i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1) [32].

Diagnostyka lokalizacyjna

Na wstępie warto podkreślić fakt, że diagnostyka lokalizacyjna NEN nie jest prostym wyzwaniem. Zmiany te są zwykle małe, o nietypowej lokalizacji, nie powodujące charakterystycznych objawów. Z uwagi na wyżej wymienione trudności konieczne jest zwykle wykorzystanie różnorodnych metod obrazowania, zarówno o charakterze czynnościowym, jak i anatomicznym [24]. W dalszej części pracy omówimy poszczególne metody diagnostyki i ich wykorzystanie w przypadku danych NEN.

ULTRASONOGRAFIA

Badanie ultrasonograficzne (USG) jest badaniem tanim i szeroko dostępnym. Obecnie wykorzystywane jest głównie w trakcie wstępnej diagnostyki zmian zlokalizowanych w trzustce lub zmian przerzutowych w wątrobie. Na wstępie należy podkreślić, że czułość badania zależy w znaczącym stopniu od doświadczenia lekarza wykonującego badanie, warunków anatomicznych i technicznych oraz położenia samej zmiany [5]. W trakcie diagnostyki NEN trzustki wydzielających insulinę lub glukagon szacuje się, że badanie USG umożliwia wykrycie około 30% zmian [9]. Obecnie zainteresowanie budzi wykorzystanie środków kontrastujących III generacji. W piśmiennictwie znajdujemy dane mówiące, że ich wykorzystanie pozwala na wykrywanie zmian o średnicy poniżej 2 cm z czułością podobną do uzyskiwanej przy ultrasonografii endoskopowej [33]. Klasyczna ultrasonografia przezbrzuszna praktycznie nie znajduje zastosowania w diagnostyce zmian pierwotnych zlokalizowanych w innych odcinkach przewodu pokarmowego [24].

Wobec coraz szerszej dostępności badań endoskopowych ultrasonografia endoskopowa odgrywa coraz większą rolę w przypadku diagnostyki NEN. Uważana jest w chwili obecnej za podstawowe badanie w przypadku NEN zlokalizowanych w trzustce lub dystalnym odcinku jelita grubego [5, 24]. W trakcie tego badania można ocenić nie tylko stopień zaawansowania miejscowego zmiany pierwotnej, ale również okoliczne węzły chłonne [5]. Badanie to umożliwia również pobranie materiału do badania histologicznego lub cytologicznego i oznaczenie tuszem małych zmian ogniskowych przed leczeniem operacyjnym [9]. Niestety, czułość badania zależy od położenia NEN trzustki: w przypadku zmian zlokalizowanych w głowie lub trzonie narządu oceniana jest ona na pomiędzy 77 a 100%, natomiast w przypadku zmian w ogonie trzustki wynosi ona 75−80% [9, 24].

Kolejną wykorzystywaną w diagnostyce NEN odmianą ultrasonografii jest USG śródoperacyjne. Ponownie metoda ta wykorzystywana jest głównie w przypadku zmian umiejscowionych w trzustce. W połączeniu z oceną palpacyjną czułość tej techniki oceniana jest na 90% [24]. Zastosowanie w diagnostyce NEN trzustki znajduje również ultrasonografia wewnątrzprzewodowa, której czułość oceniana jest na 94% [34, 35].

TOMOGRAFIA KOMPUTEROWA

Ta technika obrazowania wykorzystywana jest głównie do oceny położenia ognisk chorobowych i określenia stopnia zaawansowania NEN. Wykorzystywane są również enterografia i enterokliza tomografii komputerowej (CT − computed tomography). W przypadku pierwszej metody chory wypija kontrast, przy wykorzystaniu drugiej natomiast kontrast podawany jest przy pomocy sondy bezpośrednio do jelita cienkiego [24]. Metody te istotnie zwiększają czułość badania CT i umożliwiają uwidocznienie nawet niewielkich zgrubień ściany jelita [5]. Poza kontrastem podawanym do przewodu pokarmowego wykorzystywane są również środki kontrastowe podawane dożylnie. Należy wykonać badanie zarówno w fazie tętniczej, jak i miąższowej. W piśmiennictwie znajdujemy również sugestie, by w przypadku NEN trzustki wykonywać także badanie w fazie opóźnionej (150−180 s po podaniu kontrastu) celem dalszej oceny wypłukiwania kontrastu z guza [9, 36]. W przypadku zmian zlokalizowanych w trzustce CT pozwala nie tylko na dokładne określenie lokalizacji NEN, ale również ocenę zajęcia otaczającej narząd tkanki tłuszczowej oraz naciek na sąsiednie organy i naczynia krwionośne [9].

Coraz bardziej dostępna staje się również kolonografia CT. Jest to badanie o podobnej czułości i swoistości jak klasyczna kolonoskopia, natomiast zdecydowanie lepiej tolerowane przez chorych. Należy jednak pamiętać, że w celu uzyskania jak najlepszych obrazów konieczne jest przygotowanie chorego podobnie jak do badania klasycznego [5, 24].

REZONANS MAGNETYCZNY

Podczas wykonywania tego badania należy wykonać szereg obrazów/sekwencji. Najwyższą czułość metoda ta wykazuje w przypadku diagnostyki zmian przerzutowych w wątrobie (80−95%) oraz zmian zlokalizowanych w trzustce (73-93%), w przypadku pozostałych lokalizacji NEN czułość jest istotnie niższa i waha się w granicach 68−89% [24]. W porównaniu z CT badanie rezonansu magnetycznego cechuje się wyższą rozdzielczością tkankową, co umożliwia ocenę warstw ściany jelita i stopień jej naciekania przez guza [5, 24]. Należy jednak pamiętać, że nadal koszty badania są wysokie, a dostępność do niego ograniczona. Autorzy wytycznych postępowania w przypadku NEN trzustki sugerują, aby tę technikę wykorzystywać zwłaszcza w grupie młodszych chorych, z uwagi na brak konieczności wykorzystania promieniowania jonizującego [9].

DIAGNOSTYKA RADIOIZOTOPOWA

Obrazowanie ekspresji układu receptorów somatostatynowych (SST − somatostatin) wykonywane jest techniką scyntygraficzną (badanie planarne, tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT − single-photon emission-computed tomography) lub SPECT/CT) lub techniką pozytonowej tomografii emisyjnej (PET/CT − positron emission tomography). Badanie to uważane jest za najczulsze z obecnie dostępnych technik diagnostycznych [24]. Wykorzystywane jest nie tylko w celu lokalizacji ogniska pierwotnego lub określenia stopnia zaawansowania choroby. Znajdują również zastosowanie podczas kwalifikacji do leczenia analogami SST lub celowanej terapii radioizotopowej oraz monitorowania chorych w trakcie takiego leczenia [5]. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w NEN układu pokarmowego do minimum, które powinno się wykonać u chorego w celu lokalizacji zmiany pierwotnej, oceny stopnia zaawansowania choroby, monitorowania przebiegu choroby i kwalifikacji do wyżej wymienionego leczenia, należy wykonać badanie PET/CT z wykorzystaniem analogów SST znakowanych galem. Jest to badanie preferowane z uwagi na fakt, że jest to metoda obrazowania wyróżniająca się najwyższą czułością wśród badań radioizotopowych [24]. Jeśli dany ośrodek nie dysponuje aparatem umożliwiającym wykonanie badania PET, należy wykonać SPECT/CT z analogami SST znakowanymi technetem [24]. Badanie PET/CT z zastosowaniem znakowanej radioizotopowo fluorodeoksyglukozy (18FDG) znajduje natomiast zastosowanie w kwalifikacji chorych do leczenia radioizotopowego oraz w przypadku chorych z szybko rosnącymi NEN [24].

ENDOSKOPIA

Systematycznie wzrasta dostępność do metod endoskopowych. Obecnie jest to podstawowa metoda służąca do wykrywania NEN zlokalizowanych w żołądku lub dwunastnicy [37]. W piśmiennictwie znajdujemy również informacje, że prawdopodobnie wzrost częstości zachorowań na NEN jelita grubego związane jest częściowo ze wzrostem liczby wykonywanych kolonoskopii przesiewowych [24]. Badania endoskopowe umożliwiają nie tylko lokalizację zmiany, ale również pobranie materiału do badania histopatologicznego celem postawienia rozpoznania [7]. Dokładność badania można zwiększyć wykorzystując również powyżej opisaną endoskopową ultrasonografię. Badania endoskopowe znajdują również zastosowanie w przypadku diagnostyki punktu wyjścia rozsianej choroby nowotworowej, kiedy to na podstawie oceny histologicznej materiału pobranego z ogniska przerzutowego postawione zostało rozpoznanie NEN. W tej grupie chorych często wykonywana jest zarówno gastro-, jak i kolonoskopia [5, 38]. W grupie chorych z przerzutami w wątrobie powyżej opisany schemat diagnostyczny pozwala na wykrycie niemal 100% NEN zlokalizowanych w żołądku i 86% guzów pierwotnych jelita grubego [6, 24].

Należy wspomnieć, że w przypadku zarówno gastro-, jak i kolonoskopii niedostępne ocenie pozostaje jelito cienkie. W przypadku podejrzenia występowania zmian o takiej lokalizacji wykorzystywana jest m.in. endoskopia kapsułkowa (VCE − video capsule endoscopy). Należy jednak pamiętać o istotnych różnicach w stosunku do klasycznej endoskopii i ograniczeniach tej metody. Po pierwsze, nie pozwala ona na pobranie materiału do badania cytologicznego lub histologicznego. Po drugie, utrudniona jest precyzyjna lokalizacja zmian. Po trzecie, czas pracy baterii jest również ograniczony, co może skutkować brakiem możliwości oceny końcowego odcinka jelita krętego. Co więcej, najczęstszym powikłaniem badania jest uwięźnięcie kapsułki w zwężeniu jelita cienkiego, które to występuje u około 0,75% badanych chorych [5, 24]. Metodą umożliwiającą pobranie materiału do diagnostyki histopatologicznej jest enteroskopia spiralna lub wspomagana balonem (jednym lub dwoma) [5, 39].

Diagnostyka patomorfologiczna

Od 2000 roku, zgodnie z zaleceniami ENETS NEN klasyfikowane są na podstawie:

typu komórki,

lokalizacji narządowej,

typu histologicznego (z uwzględnieniem stopnia zróżnicowania, stopnia histologicznej dojrzałości i stopnia zaawansowania patomorfologicznego),

stopnia zaawansowania klinicznego [5, 24].

Stopień histologicznej dojrzałości oceniany jest przy pomocy indeksu proliferacyjnego Ki-67 i liczby figur podziału. Zgodnie z wytycznymi ENETS jest to najistotniejsza cecha histopatologiczna, mająca również znaczenie kliniczne [5]. Jeśli wykonujący badanie użyje obu metod, a ich wyniki różnią się, zwykle wartości indeksu proliferacyjnego Ki-67 są wyższe i to je należy wybrać jako zalecane [24]. Należy pamiętać, że każdy raport histopatologiczny powinien być zakończony diagnozą patomorfologiczną. Obowiązkowym jest podanie typu nowotworu według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia z 2017 roku, stopnia histologicznej dojrzałości i stopnia patologicznego zaawansowania [24].

PODSUMOWANIE

Guzy neuroendokrynne to nowotwory rzadko spotykane w populacji, choć zapadalność na nie i częstość ich występowania stale rośnie. Część z nich cechuje się charakterystycznym przebiegiem klinicznym, związanym z czynnością endokrynną zmiany. Obecnie obserwowane są zmiany zarówno w zakresie diagnostyki, jak i leczenia tej grupy nowotworów. Związane jest to również z coraz większą dostępnością do poszczególnych metod. Należy jednak pamiętać, że w przypadku chorego z NEN konieczne jest podejście interdyscyplinarne, wymagające zaangażowania specjalistów różnych dziedzin medycyny.

 

Piśmiennictwo

1. Kunz PL. Carcinoid and neuroendocrine tumors: building on success. J Clin Oncol. 2015;33(16):1855-1863.

2. Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.

3. Korse CM, Taal BG, van Velthuysen ML et al. Incidence and survival of neuroendocrine tumours in the Netherlands according to histological grade: experience of two decades of cancer registry. Eur J Cancer. 2013;49(8):1975-1983.

4. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97(4):934-959.

5. Plockinger U, Rindi G, Arnold R et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology. 2004;80(6):394-424.

6. Haselkorn T, Whittemore AS, Lilienfeld DE. Incidence of small bowel cancer in the United States and worldwide: geographic, temporal, and racial differences. Cancer Causes Control. 2005;16(7):781-787.

7. Oberg K, Knigge U, Kwekkeboom D et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii124-30.

8. Bednarczuk T, Bolanowski M, Zemczak A et al. Neuroendocrine neoplasms of the small intestine and appendix – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):223-236.

9. Kos-Kudla B, Rosiek V, Borowska M et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):169-197.

10. Ramage JK, De Herder WW, Delle Fave G et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Colorectal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology. 2016;103(2):139-143.

11. Lipinski M, Rydzewska G, Foltyn W et al. Gastroduodenal neuroendocrine neoplasms, including gastrinoma – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):138-53.

12. Jensen RT, Rindi G, Arnold R et al. Well-differentiated duodenal tumor/carcinoma (excluding gastrinomas). Neuroendocrinology. 2006;84(3):165-172.

13. Plockinger U. Diagnosis and Treatment of Gastrinomas in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN-1). Cancers (Basel). Jan 20 2012;4(1):39-54.

14. Niederle B, Pape UF, Costa F et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum. Neuroendocrinology. 2016;103(2):125-138.

15. Liu EH, Solorzano CC, Katznelson L et al. AACE/ACE disease state clinical review: diagnosis and management of midgut carcinoids. Endocr Pract. 2015;21(5):534-545.

16. Bolanowski M, Bednarczuk T, Bobek-Billewicz B et al. Neuroendocrine neoplasms of the small intestine and the appendix – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2013;64(6):480-493.

17. Starzynska T, Londzin-Olesik M, Baldys-Waligorska A et al. Colorectal neuroendocrine neoplasms – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):250-260.

18. Modlin IM, Kidd M, Latich I et al. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751.

19. Merola E, Sbrozzi-Vanni A, Panzuto F et al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate. Neuroendocrinology. 2012;95(3):207-13.

20. Kloppel G. Tumour biology and histopathology of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21(1):15-31.

21. Kaczmarska-Turek D, Pryć M, Kuś A et al. Pitfalls in the diagnosis of carcinoid syndrome. Family Medicine & Primary Care Review. 2016(2):109-113.

22. Jensen RT, Niederle B, Mitry E et al. Gastrinoma (duodenal and pancreatic). Neuroendocrinology. 2006;84(3):173-82.

23. Ellison EC, Johnson JA. The Zollinger-Ellison syndrome: a comprehensive review of historical, scientific, and clinical considerations. Curr Probl Surg. 2009;46(1):13-106.

24. Kos-Kudla B, Blicharz-Dorniak J, Strzelczyk J et al. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):79-110.

25. Glinicki P, Jeske W. Chromogranin A (CgA) – the influence of various factors in vivo and in vitro, and existing disorders on it’s concentration in blood. Endokrynol Pol. 2010;61(4):384-387.

26. Borch K, Ahren B, Ahlman H et al. Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type. Ann Surg. 2005;242(1):64-73.

27. Modlin IM, Drozdov I, Kidd M. The identification of gut neuroendocrine tumor disease by multiple synchronous transcript analysis in blood. PLoS One. 2013;8(5):e63364.

28. Modlin IM, Aslanian H, Bodei L et al. A PCR blood test outperforms chromogranin A in carcinoid detection and is unaffected by proton pump inhibitors. Endocr Connect. 2014;3(4):215-223.

29. Oberg K, Modlin IM, De Herder W et al. Consensus on biomarkers for neuroendocrine tumour disease. Lancet Oncol. 2015;16(9):e435-e46.

30. Li SC, Essaghir A, Martijn C et al. Global microRNA profiling of well-differentiated small intestinal neuroendocrine tumors. Mod Pathol.2013;26(5):685-696.

31. Wilson SD, Doffek KM, Krzywda EA et al. Zollinger-Ellison syndrome associated with a history of alcohol abuse: coincidence or consequence? Surgery. 2011;150(6):1129-35.

32. Anlauf M, Garbrecht N, Henopp T et al. Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features. World J Gastroenterol. 14 2006;12(34):5440-6.

33. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016;103(2):153-71.

34. Crippa S, Partelli S, Belfiori G et al. Management of neuroendocrine carcinomas of the pancreas (WHO G3): A tailored approach between proliferation and morphology. World J Gastroenterol. 2016;22(45):9944.

35. Van Hoe L, Gryspeerdt S, Marchal G et al. Helical CT for the preoperative localization of islet cell tumors of the pancreas: value of arterial and parenchymal phase images. Am J Roentgenol. 1995;165(6):1437-1439.

36. Takumi K, Fukukura Y, Higashi M et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: correlation between the contrast-enhanced computed tomography features and the pathological tumor grade. Eu J Radiol. 2015;84(8):1436-1443.

37. Kumbasar B, Kamel IR, Tekes A et al. Imaging of neuroendocrine tumors: accuracy of helical CT versus SRS. Abdom Imaging. 2004;29(6):696-702.

38. Cwikla JB, Buscombe JR, Caplin ME et al. Diagnostic imaging of carcinoid metastases to the abdomen and pelvis. Med Sci Monit. 2004;10 Suppl 3:9-16.

39. Thoeni RF, Mueller-Lisse UG, Chan R et al. Detection of small, functional islet cell tumors in the pancreas: selection of MR imaging sequences for optimal sensitivity. Radiology. 2000;214(2):483-490.

 

Konflikt interesów:

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Barbara Bober

Klinika Endokrynologii i Terapii Izotopowej Wojskowy Instytut Medyczny

ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa

tel: +48 261816110

e-mail: barbara.bober@o2.pl

Nadesłano: 29.06.2018

Zaakceptowano: 07.08.2018