CURRENT TREATMENT OF NEUROENDOCRINE TUMORS

Barbara Bober1, Martyna Zaleska2, Maciej Kołodziej1, Elżbieta Deptuła-Krawczyk1, Marek Saracyn1

1KLINIKA ENDOKRYNOLOGII I TERAPII IZOTOPOWEJ WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY W WARSZAWIE, WARSZAWA, POLSKA

2WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

 

Streszczenie

Nowotwory neuroendokrynne (NEN − neuroendocrine neoplasms) to rzadko występujące nowotwory, których częstość ocenia się na około 35 przypadków/100000. W ostatnim trzydziestoleciu zaobserwowany jednak został pięciokrotny wzrost częstości zachorowań na NEN. Obecnie jedyną metodą pozwalającą na wyleczenie NEN jest leczenie chirurgiczne. Wykorzystywane są również operacje laparoskopowe i zabiegi endoskopowe. Nowotwory te wykrywane są zwykle już w zaawansowanym stadium, z przerzutami odległymi, kiedy postępowanie chirurgiczne nie jest już możliwe. W tej grupie pacjentów wykorzystywane są terapie systemowe oraz miejscowe, takie jak analogi somatostatyny, chemioterapia czy terapie celowane. Wybór odpowiedniej metody zależy nie tylko od lokalizacji nowotworu i jego wielkości, ale również objawów klinicznych wywoływanych przez sam guz lub substancje przez niego wydzielane. Nadzieje wiąże się z nowymi terapiami uwarunkowanymi molekularnie i terapiami obecnie badanymi, wykorzystującymi m.in. wirusy onkolityczne.

 

Abstract

Neuroendocrine neoplasms (NEN) are group of rare neoplasms, which frequency is estimated on about 35 cases/100000. Though, during last 30 years the number of NEN new cases increased five-times. Nowadays the only method which allows to cure NEN is surgical treatment. Laparoscopic surgery and endoscopic treatment are also used. These neoplasms are usually diagnosed in advanced stadium, with distant metastases, when surgery is not an option. In this group of patients systemic and local therapies are used, such as somatostatin analogues, chemotherapy or targeted therapy. The choice of proper method is determined not only by neoplasm’s localization or its size, but also clinical symptoms caused by tumor itself or by substations released by it. One place hopes in novel molecular-based therapies and currently investigated therapies using i.a. oncolytic viruses.

 

Wiad Lek 2018, 71, 7, -1378

 

WSTĘP

Nowotwory neuroendokrynne (NEN − neuroendocrine neoplasm) to zwykle guzy wolno rozwijające się. Niestety, najczęściej rozpoznawane są w zaawansowanym stadium, kiedy obecne są już przerzuty odległe. W związku ze stopniowym poszerzaniem się wiedzy dotyczącej biologii tych nowotworów obserwuje się obecnie postęp w zakresie zarówno ich diagnostyki, jak i leczenia. Charakteryzują się one różnicowaniem w kierunku komórek układu neuroendokrynnego, co wiąże się również z wydzielaniem peptydów charakterystycznych dla poszczególnych układów. Co więcej, może to wywoływać pewne charakterystyczne zespoły objawów [1]. Należy pamiętać, że jedyną dostępną współcześnie opcją terapeutyczną pozwalającą na całkowite wyleczenie chorych z NEN jest zabieg operacyjny. Z uwagi na fakt, że większość przypadków wykrywanych jest już w stadium zaawansowanym, gdy doszczętna resekcja zmiany nie jest możliwa, na tym etapie stosowane są inne metody leczenia, takie jak np.: terapia analogami somatostatyny, chemioterapia bądź leczenie celowane.

LECZENIE CHIRURGICZNE NEN
ZLOKALIZOWANYCH
W TRZUSTCE

Leczenie operacyjne w przypadku guzów neuroendokrynnych zlokalizowanych w trzustce pozostaje postępowaniem z wyboru. Decyzje dotyczące rodzaju proponowanej choremu operacji oparte są na stopniu złośliwości guza. Zależą również od jego rozmiaru, lokalizacji, naciekania sąsiednich narządów oraz ewentualnej obecności przerzutów odległych. Ponadto bierze się również pod uwagę stan ogólny chorego i możliwość kontroli objawów klinicznych. Zabieg operacyjny może mieć charakter radykalny bądź też paliatywny, mający na celu poprawę jakości życia chorego [2].

W przypadku zmian nieczynnych hormonalnie zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO − World Health Organization) wielkość guza koreluje z jego potencjalną złośliwością. W przypadku zmian o średnicy mniejszej niż 2 cm, niskim indeksie proliferacyjnym – Ki-67% (bezobjawowa zmiana G1 lub G2), przy braku radiologicznych cech złośliwości, lokalizacji w głowie trzustki, to takie zmiany możemy obserwować [3]. Jeśli wykryty zostanie guz o średnicy przekraczającej 2 cm, zalecane jest postępowanie oszczędzające miąższ trzustki lub rozległa resekcja [3]. Niezależnie od wielkości zmiany, jeśli wywołuje ona objawy, zaleca się jej usunięcie [2].

Jeśli guz położony jest w głowie trzustki wykonuje się zwykle pankreatoduodenektomię. W przypadku nowotworów położonych w trzonie lub ogonie narządu zalecane jest wykonanie resekcji obwodowej, z lub bez usunięcia śledziony [2]. W piśmiennictwie znajdujemy doniesienia potwierdzające, że w przypadku zmian małych i dobrze odgraniczonych możliwe jest wykonanie resekcji nietypowych, włączając w to wyłuszczenie i resekcję środkowego segmentu [4, 5]. Należy podkreślić, że wyłuszczenie jest możliwe w przypadku zmian zlokalizowanych w odległości co najmniej 3 mm od przewodu Wirsunga, gdyż konieczne jest zachowanie jego ciągłości [6, 7]. Uszkodzenie lub zamknięcie przewodu trzustkowego niesie za sobą ryzyko takich powikłań jak ostre pooperacyjne zapalenie trzustki i przetoka trzustkowa [2]. Memeo i wsp. opublikowali również przegląd piśmiennictwa, w którym przeanalizowali 12 artykułów z danymi dotyczącymi łącznie prawie 600 chorych, mający na celu ocenę możliwości wykonania i bezpieczeństwa laparoskopowych resekcji NEN trzustki. W swoich wynikach autorzy donoszą o porównywalnym czasie trwania operacji i porównywalnej utracie krwi w przypadku operacji laparoskopowych i klasycznych. Liczba konwersji zależała od ośrodka wykonującego zabieg, a średni odsetek konwersji wynosił 13,7%, i w większości przypadków decyzja ta podyktowana była trudnościami w resekcji zmiany [8]. Z uwagi na fakt, że guzy trzustki często są zmianami złośliwymi, w trakcie resekcji zmiany należy usunąć regionalne węzły chłonne. Obecnie uważa się, że nie powinno się operować rozsianych NET trzustki G3 [9].

W przypadku NEN trzustki wydzielających gastrynę, czyli gastrinoma, które w 60−90% przypadków są guzami złośliwymi, istnieją wskazania do regionalnego usunięcia węzłów chłonnych. Guzy te lokalizują się głównie w głowie trzustki [10, 11]. Zależnie od umiejscowienia i wielkości guza zakres zabiegów waha się od wyłuszczenia, resekcji środkowego segmentu lub resekcji dystalnej do pankreatoduodenektomii [2]. Norton i wsp. oceniali wartość wykonywania operacji w grupie pacjentów ze sporadycznie wykrytym zespołem Zollingera-Ellisona i negatywnymi wynikami badań diagnostyki obrazowej [12]. Autorzy w swojej pracy wykazali, że aż 98% NEN zostało znalezionych w trakcie operacji przez doświadczonych chirurgów. W ten sposób wyleczono 46% chorych, co daje wyniki porównywalne z grupą osób, u których zmiany zlokalizowane zostały w trakcie przedoperacyjnej diagnostyki obrazowej [12]. Należy podkreślić fakt, że NEN wydzielające gastrynę często są zmianami mnogimi i mogą występować w dwunastnicy, dlatego zaleca się wykonanie duodenektomii i dokładnego badania jamy brzusznej oraz pola trzustkowo-dwunastniczego [2, 3]. Ponadto, w przypadku gastrinoma wykazano, że resekcja węzłów chłonnych może wydłużać przeżycie, zatem sugeruje się, by resekować węzły chłonne okolicy guza w trakcie każdej operacji [2]. Podobny zakres operacji i schemat postępowania zalecany jest w przypadku rzadko i bardzo rzadko występujących NEN trzustki hormonalnie czynnych [2].

Kolejnym typem NEN, często zlokalizowanym w trzustce, jest guz wydzielający insulinę, czyli insulinoma. Zmiany te, które w 90% przypadków są łagodne, nie wymagają zwykle resekcji regionalnych węzłów chłonnych [2]. Ponadto zwykle możliwe jest wyłuszczenie guza. Jeśli podejrzewa się charakter złośliwy guza lub mamy do czynienia ze wznową, zalecane jest leczenie radykalne, łącznie z resekcją ewentualnych przerzutów do węzłów chłonnych [2].

W celu zmniejszenia nasilenia objawów i redukcji masy guza w przypadku chorych z zaawansowanymi czynnymi hormonalnie NEN trzustki, jeśli możliwe jest usunięcie co najmniej 90% masy guza, zaleca się operacje cytoredukcyjne [2]. Dotyczy to również chorych z przerzutami zlokalizowanymi w wątrobie [13]. Zastosować można również ablację prądem o wysokiej częstotliwości, krioablację i ablację mikrofalową – wszystkie znajdują zastosowanie w przypadku zmian o średnicy nie przekraczającej 5 cm [14]. Za bezpieczne w grupie pacjentów z nieresekcyjnymi przerzutami do wątroby uznawane są również: selektywna embolizacja tętnicy wątrobowej, chemoembolizacja i embolizacja z użyciem radioizotopu [15, 16].

Wyselekcjonowanych chorych z nasilonymi objawami związanymi z produkcją hormonów kwalifikować można do przeszczepienia wątroby. Korzyści z takiego postępowania odnoszą zwłaszcza osoby poniżej 50. roku życia, z guzami o niskiej ekspresji Ki-67 oraz niemające przerzutów poza wątrobą [17].

Brak jest konsensusu co do optymalnego schematu postępowania w przypadku NEN G3 i raków neuroendokrynnych zlokalizowanych w trzustce. Opisywane w piśmiennictwie znaczne różnice w skuteczności leczenia tych guzów związane są najpewniej ze znaczną różnorodnością zmian w obrębie tej grupy [2].

LECZENIE ENDOSKOPOWE I CHIRURGICZNE NEN ZLOKALIZOWANYCH W ŻOŁĄDKU,
JELICIE CIENKIM LUB JELICIE GRUBYM

Szacuje się, że endoskopowo usunąć można około 20% NEN zlokalizowanych w żołądku, 10% NEN zlokalizowanych w dwunastnicy i aż 70% NEN odbytnicy [18]. Do wycięcia endoskopowego powinny być kwalifikowane tylko zmiany ograniczone do błony śluzowej i podśluzowej [18]. Nie jest zalecane wykonywanie klasycznej polipektomii z wykorzystaniem pętli do elektrokoagulacji, gdyż jej wykorzystanie często prowadzi do otrzymywania dodatniego marginesu resekcji [18]. W wytycznych sugeruje się, że optymalnym jest wykonanie resekcji błony śluzowej lub endoskopowej dyssekcji podśluzówkowej. Najczęstszymi powikłaniami związanymi z wykorzystaniem wyżej wymienionych metod są krwawienie i perforacja, obserwowane odpowiednio w 7 i 5% przypadków, a częściej zdarzają się one przy resekcji zmian zlokalizowanych w żołądku lub dwunastnicy, niż w NEN odbytnicy [18]. W piśmiennictwie dostępne są dane sugerujące wyższy odsetek resekcji R0 w przypadku wykorzystania endoskopowej dyssekcji podśluzówkowej, a zatem powinna być ona uważana za metodę z wyboru w przypadku decyzji o leczeniu endoskopowym NEN [18, 19].

Metody endoskopowe znajdują swoje zastosowanie również w przypadku leczenia paliatywnego NEN. Wykorzystywane jest między innymi protezowanie dróg żółciowych lub przewodu pokarmowego, w przypadku ich niedrożności, tamowanie krwawienia lub neuroliza splotu trzewnego pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej w przypadku dolegliwości bólowych [18].

NEN żołądka

W przypadku wysoko zróżnicowanych NEN o średnicy do 1 cm zalecana jest obserwacja i kontrolne wykonywanie badania endoskopowego co rok lub endoskopowe wycięcie zmiany. Natomiast, jeśli średnica wysoko zróżnicowanego guza przekracza 1 cm, a w endoskopowym badaniu ultrasonograficznym nie jest opisywane naciekanie mięśniówki, metodą z wyboru jest endoskopowa dyssekcja podśluzówkowa, a następnie wykonywanie kontrolnego badania endoskopowego co 12 miesięcy [20, 21]. W przypadku zmian głęboko naciekających ścianę narządu lub nowotworów typu 3 zalecany jest zabieg chirurgiczny [21].

NEN dwunastnicy

Podobnie jak w przypadku NEN żołądka, jeśli mamy do czynienia ze zmianą o średnicy nie przekraczającej 1 cm, po wykluczeniu przerzutów, możemy kwalifikować chorego do endoskopowej dyssekcji podśluzówkowej. W przypadku guzów o średnicy 1−2 cm bez przerzutów sugerowane jest wycięcie miejscowe zmiany. Guzy o średnicy powyżej 2 cm i każdy guz dający przerzuty powinien być kwalifikowany do radykalnego zabiegu chirurgicznego [21].

NEN jelita cienkiego

W przypadku NEN o takiej lokalizacji postępowaniem z wyboru jest odcinkowa lub wieloodcinkowa resekcja jelita z limfadenektomią. Może być ona wykonana zarówno jako postępowanie radykalne, jak i operacja cytoredukcyjna, jeśli możliwe jest zmniejszenie masy guza o około 90% [22]. Należy dążyć do usunięcia ogniska pierwotnego, nawet w przypadku stwierdzenia przerzutów do wątroby, kiedy to należy również podjąć próbę ich resekcji lub wyłuszczenia [23].

NEN wyrostka robaczkowego

Nowotwór neuroendokrynny wyrostka robaczkowego może być również wskazaniem do wykonania prawostronnej hemikolektomii. Zabieg ten wskazany jest w przypadku zmian o średnicy przekraczającej 2 cm o stopniu dojrzałości G1 lub G2, położenia guza u podstawy wyrostka (co nie jest związane z samą zmianą, a z wyższym ryzykiem powikłań pooperacyjnych, niż w przypadku klasycznej appendektomii), NEN naciekających krezkę wyrostka, obecności guza w marginesie resekcji lub wątpliwości co do doszczętności operacji oraz zmian naciekających naczynia krwionośne, naczynia chłonne lub nerwy [24]. Jeśli chory ma przerzuty do wątroby, zalecane jest wykonanie prawostronnej hemikolektomii i usunięcie przerzutów, również paliatywne przy pomocy np. chemoembolizacji [23−25].

NEN okrężnicy

W przypadku NEN okrężnicy zalecenia dotyczące jego leczenia chirurgicznego są analogiczne do rekomendacji leczenia gruczolakoraka. Jeśli u chorego nie stwierdza się przerzutów odległych, rekomendowane jest by wykonać operację resekcyjną wraz z limfadenektomią. Jeśli uwidocznione zostaną przerzuty odległe, a guz ma cechę G1 lub G2, zalecana jest resekcja wraz z limfadenektomią lub maksymalna cytoredukcja NEN. Jeśli NEN nacieka przylegające narządy, powinno się wykonać wycięcie wielonarządowe w połączeniu z lewo- lub prawostronną hemikolektomią [26].

NEN odbytnicy

Tylko około 30% NEN odbytnicy nie kwalifikuje się do leczenia endoskopowego. Wtedy chorym proponowane są klasyczne techniki, takie jak przednia niska resekcja odbytnicy i brzuszno-krzyżowa lub brzuszno-kroczowa amputacja odbytnicy. Ponadto wykorzystywane są metody małoinwazyjne, np. przezodbytowa endoskopowa mikrochirurgia. Wykonywane są również operacje resekcyjne z dostępu laparoskopowego [26].

Leczenie endoskopowe lub metody mikrochirurgiczne zarezerwowane są dla wysoko zróżnicowanych zmian o średnicy poniżej 1 cm, w przypadku których nie stwierdza się zajęcia węzłów chłonnych. Wskazania do postępowania małoinwazyjnego można poszerzyć do zmian o średnicy nieprzekraczającej 2 cm, jeśli brak jest niekorzystnych czynników rokowniczych [26]. Zainteresowanie budzi obecnie przezodbytowa endoskopowa mikrochirurgia, gdyż w piśmiennictwie znajdziemy dane świadczące o możliwości uzyskania wolnych marginesów w badaniu histopatologicznym aż u 97, do nawet 100% chorych [27, 28].

Operacją z wyboru w przypadku zmian o średnicy przekraczającej 2 cm, a według niektórych autorów 1,5 cm, jest przednia resekcja odbytnicy z całkowitym wycięciem mezorektum, z ewentualnym wyłonieniem stomii protekcyjnej [26]. Operacja radykalna zalecana jest również w przypadku występowania niekorzystnych czynników rokowniczych takich, jak: wysoki indeks mitotyczny nowotworu, naciekanie naczyń limfatycznych lub krwionośnych lub dodatnia ekspresja HES77 [29, 30]. Warto pamiętać, że nawet w przypadku guzów zaklasyfikowanych jako T3 lub T4, wraz z zajęciem lokalnych węzłów chłonnych, możliwe jest osiągnięcie doszczętności onkologicznej, jeśli tylko nie stwierdza się przerzutów odległych [26]. Amputacja brzuszno-kroczowa lub brzuszno-krzyżowa jest operacją z wyboru w przypadku zmian zlokalizowanych nisko lub naciekających zwieracze. W piśmiennictwie sugeruje się, aby przyjąć średnicę guza 15 mm za punkt odcięcia, kiedy to podejmowane są decyzje czy wykonać resekcję miejscową, czy też brzuszno-kroczową amputację odbytnicy. W wyżej wymienionym przypadku wykonanie dyssekcji podśluzówkowej obarczone jest znacznym ryzykiem niepowodzenia onkologicznego, a w sytuacjach szczególnych, takich jak na przykład brak zgody pacjenta na zabieg radykalny, sugerowane jest wykonanie raczej interwencji z zakresu przezodbytowej endoskopowej mikrochirurgii [26]. W wytycznych sugeruje się, aby w przypadku NEN zaawansowanych miejscowo i systemowo nie wykonywać radykalnych operacji, gdyż w tej grupie chorych przeżycie wynosi 6−9 miesięcy od momentu rozpoznania [26, 31]. Operacje paliatywne wykonywane są w przypadku niedrożności przewodu pokarmowego wywoływanej przez zmianę lub krwawienia z guza niepoddającego się miejscowej hemostazie [26].

LECZENIE SYSTEMOWE

Analogi somatostatyny

Wprowadzenie analogów somatostatyny do terapii uważane jest za największy postęp w leczeniu wysokozróżnicowanych NEN przewodu pokarmowego [18]. Swój efekt antyproliferacyjny wywierają one bezpośrednio poprzez wiązanie się z receptorem somatostatynowym, co powoduje m.in. zatrzymanie cyklu komórkowego oraz efekt proapoptotyczny oraz pośrednio, poprzez zahamowanie angiogenezy, zahamowanie wydzielania hormonów i działanie immunomodulacyjne [32]. Analogi somatostatyny początkowo wykorzystywane były głównie do leczenia objawowego NEN [33]. Redukują one sekrecję hormonów i innych substancji hormonalnie czynnych, przez co kontrolują objawy choroby oraz istotnie poprawiają jakość życia chorych [18]. Preparaty długodziałające pozostają leczeniem z wyboru w przypadku występowania objawów zespołu rakowiaka, glukagonoma lub VIPoma, natomiast preparaty krótko działające znajdują zastosowanie m.in. w leczeniu przełomu rakowiaka [18].

Możliwość stabilizacji choroby potwierdzono w dwóch randomizowanych badaniach, kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą. Pierwsze z nich, ukryte pod nazwą PROMID, objęło analizą 85 chorych z wysoko zróżnicowanymi NEN ze środkowej części prajelita (tzw. midgut), zarówno czynnymi, jak i nieczynnymi hormonalnie, z przerzutami. W badaniu tym stosowano oktreotyd, co wiązało się z wydłużeniem średniego czasu do progresji guza oraz stabilizacją choroby u 2/3 chorych po 6 miesiącach leczenia. Autorzy tej pracy donoszą również o istotnym wydłużeniu mediany czasu do progresji, który to w grupie otrzymującej analog somatostatyny wynosił 14,3 miesiąca, a w grupie kontrolnej 6 miesięcy. W badaniu tym uzyskano stabilizację wzrostu guza, co wiązało się z przedłużonym czasem do progresji [34]. Do drugiego badania nazwanego CLARINET włączono 204 chorych z NET G1 i G2 nieczynnymi hormonalnie. W trakcie 2-letniego leczenia lanreotydem zaobserwowano brak progresji choroby lub śmierci u 65% osób w grupie badanej, w porównaniu do 33% w grupie kontrolnej. Leczenie analogiem somatostatyny istotnie statystycznie wydłużyło medianę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, której to nie osiągnięto w grupie otrzymującej placebo, a w grupie badanej wynosiła 18 miesięcy [35]. Na podstawie wyżej wymienionych badań sugeruje się wykorzystanie analogów somatostatyny zarówno w stabilnej, jak i progresywnej chorobie oraz również w chorobie o nieustalonym jeszcze przebiegu. Jest to obecnie terapia pierwszego rzutu w NEN ze środkowej części prajelita i trzustki [18]. Są to preparaty na ogół dobrze tolerowane, a działania niepożądane związane z ich stosowaniem są rzadko odnotowywane [18].

Chemioterapia

Dostępny jest szereg protokołów chemioterapii w przypadku wysoko zróżnicowanych NEN G1 i G2. Oparte są one głównie na lekach alkilujących (takich jak streptozocyna, dakarbazyna i temozolomid) w monoterapii lub w połączeniu z antymetabolitami (np. 5-fluorouracylem lub kapecytabiną). Warto podkreślić, że w piśmiennictwie brak jest danych sugerujących wybór optymalnego schematu leczenia i odpowiedniej kolejności wyboru terapii [33]. Chemioterapia jest rozważana wyłącznie w grupie pacjentów z zaawansowaną chorobą, a jej miejsce zależy od stopnia zróżnicowania guza, jego umiejscowienia, dynamiki rozwoju choroby, stanu ogólnego chorego i chorób współistniejących [18]. Warto zauważyć, że w piśmiennictwie zagranicznym sugeruje się wykorzystanie schematów opartych na streptozocynie. Lek ten obecnie jest niezarejestrowany i niedostępny w Polsce, a wykorzystywane są schematy oparte na temozolamidzie i kapecytabinie (CAPTEM) [18]. Chemioterapia pozostaje do rozważenia w przypadku NEN trzustki u chorych, u których obserwuje się progresję choroby w trakcie leczenia analogami somatostatyny lub przy niepowodzeniu terapii celowanych. U osób z chorobą zagrażającą wydolności narządu lub z silnymi i trudnymi do opanowania objawami można włączyć terapię dwulekową [18]. W przypadku NEN innych części przewodu pokarmowego chemioterapia powinna być, zgodnie z wytycznymi, rozważana po wyczerpaniu wszystkich innych możliwości, a jej stosowanie powinno zostać ograniczone do łagodzenia objawów choroby [18].

Nowe terapie ukierunkowane
molekularnie

Leki te uważane są za efektywną i bezpieczną terapię w grupie osób z NEN. Ich mechanizm działania polega między innymi na blokowaniu czynności receptorów związanych z procesem angiogenezy, proliferacją komórek nowotworowych lub przerzutowaniem [18].

Do tej grupy leków zaliczany jest między innymi ewerolimus – selektywny inhibitor szlaku m-TOR (mammalian target of rapamycin). Hamuje on proliferację komórek nowotworowych i spowalnia wzrost guza. Lek ten zarejestrowany jest m.in. do leczenia chorych z NEN zlokalizowanych w trzustce. W piśmiennictwie znajdujemy dane, że wydłuża on medianę czasu przeżycia bez progresji choroby do 11 miesięcy, w porównaniu do 4,6 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Ewerolimus został również zarejestrowany do leczenia chorych z progresywnymi NEN zlokalizowanymi w jelitach lub w płucach. Co więcej, uważa się, że występuje synergizm przy stosowaniu ewerolimusu w połączeniu z analogami somatostatyny, a kombinacja ta stosowana jest zwykle w grupie osób z postępującą chorobą [33].

Również sunitynib – inhibitor receptora kinazy tyrozynowej zaliczany jest do leków z grupy nowych ukierunkowanych molekularnie terapii. W międzynarodowym badaniu z randomizacją, kontrolą placebo i podwójnie ślepą próbą, do którego włączono ponad 170 osób, wykazano skuteczność sunitynibu co do wydłużania czasu wolnego od progresji choroby oraz zmniejszania liczby zgonów w przypadku chorych z NEN o lokalizacji trzustkowej [36]. Brak jest obecnie danych dostępnych w piśmiennictwie oceniających skuteczność sunitynibu w przypadku NEN zlokalizowanych poza trzustką.

Z uwagi na fakt, że NEN są guzami o dobrym unaczynieniu i wysokiej ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF − vascular endothelial growth factor) i receptorów dla niego, przeprowadzono badania mające na celu ocenę skuteczności zastosowania bewacyzumabu, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi preparatami uprzednio opisanymi już w tym artykule. Bewacyzumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem łączącym się z VEGF w krwi pacjentów i zapobiegającym jego przyłączeniu się do receptorów. Nie wykazano jednak korzyści płynących z jego stosowania [33].

ZNAKOWANE RADIOIZOTOPOWO
ANALOGI SOMATOSTATYNY

Większość NEN wykazuje ekspresję receptorów somatostatynowych, a substancje będące znakowanymi radioizotopowo analogami somatostatyny pozwalają na zarówno zobrazowanie, jak i leczenie tych nowotworów [33]. Do leczenia przy pomocy tych substancji kwalifikowani są chorzy z zaawansowanymi, nieresekcyjnymi guzami neuroendokrynnymi w stopniu złośliwości G1 lub G2. Obecnie brak jest wskazań do stosowania takiej terapii w przypadku osób po radykalnym leczeniu operacyjnym [18]. Brak jest również jednoznacznych danych określających rolę leczenia radioizotopowego w nowotworach zróżnicowanych, o wysokim indeksie mitotycznym [18]. Obecnie wykorzystywane są głównie DOTA-Tyr3-okreotyd i DOTA-Tyr3-okreotate znakowane lutetem 177 lub itrem 90. W piśmiennictwie znajdujemy dane pochodzące z badań klinicznych bez randomizacji mówiące, że częściowe lub całkowite remisje można uzyskać u 8−46% chorych otrzymujących tę terapię, a mediana czasu wolnego od wystąpienia progresji wynosi 25−36 miesięcy [18]. W 2017 roku opublikowano wyniki badania NETTER-1. Było to badanie 3. fazy dotyczące stosowania znakowanych radioizotopowo analogów somatostatyny (177Lu-Dotatate) w dawce 7,4 GBq w grupie chorych z NEN wywodzących się ze środkowego odcinka prajelita. Do analizy włączono niemal 230 chorych z zaawansowanymi NEN, u których zaobserwowano progresję choroby podczas terapii analogami somatostatyny i losowo przyporządkowano ich do 2 grup: grupy otrzymującej co 8 tygodni wyżej wymieniony znakowany izotopowo analog somatostatyny (wraz z długodziałającym analogiem somatostatyny w dawce 30 mg) lub grupy otrzymującej sam oktreotyd w wysokich dawkach (60 mg co 4 tygodnie). Autorzy pracy donoszą, że w ciągu 20-miesięcznej obserwacji zaobserwowano brak progresji choroby u 65,2% chorych w grupie otrzymującej radioizotop, w porównaniu do 10,8% osób z grupy kontrolnej. Odsetek odpowiedzi wynosił 18% w grupie badanej, w porównaniu do 3% w grupie kontrolnej (p<0,001). Autorzy w podsumowaniu swojej pracy podkreślają istotne korzyści płynące z włączenia badanej terapii [37].

RADIOTERAPIA

Istnieje przekonanie o stosunkowo niskiej radiowrażliwości NEN, które jednak nie znajduje potwierdzenia w danych dostępnych w piśmiennictwie. Należy pamiętać, że wskazania do włączenia radioterapii pozostają indywidualne, a zastosowanie znajduje ona głównie jako leczenie uzupełniające po leczeniu chirurgicznym lub leczenie paliatywne [18]. Obecnie wykorzystywana jest ona najczęściej w przypadku występowania zmian przerzutowych do kości lub mózgu, w tym również radioterapia stereotaktyczna przezczaszkowa. Ponadto może być również stosowana jako alternatywa dla leczenia chirurgicznego w nieoperacyjnych guzach przewodu pokarmowego oraz jako radioterapia uzupełniająca po resekcjach R1 w przypadku NEN zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym [18].

NOWE TERAPIE

Immunoterapia jest w chwili obecnej prężnie rozwijającą się dziedziną leczenia różnego typu nowotworów. Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie do receptora dla PD-1 (programmed death receptor). Jego skuteczność wykazana została między innymi w raku nerkowokomórkowym, raku z komórek Merkla i rakach płuc. Obecnie toczy się badanie oceniający wykorzystanie tego przeciwciała w szeregu zaawansowanych guzów litych (włączając NEN), w grupie osób u których zaobserwowano progresję choroby w przypadku stosowania standardowego leczenia [33].

Toczą się również badania z wykorzystaniem wirusów onkolitycznych (głównie adenowirusów) w grupie chorych z NEN. Są to wirusy zmodyfikowane tak, by selektywnie atakować komórki nowotworowe, a następnie się w nich replikować i je zabijać. W przypadku NEN wirusy te zawierają geny promotora ludzkiej chromograniny A i motyw wiążący oktreotyd, w celu wiązania receptorów dla somatostatyny, aby zapewnić wybiórcze atakowanie komórek guza [33, 38].

Prowadzonych jest obecnie także szereg badań wykorzystujących nowe leki. Są to zarówno badania I, jak i II lub III fazy. Próbuje się wykorzystywać m.in. inhibitor kinazy fosfatydyloinozytolu (alpesilib), inhibitory kadheryny 5, inhibitory polimeryzacji tubuliny, inhibitory proteasomu (carfilzomib) lub inhibitory cyklu komórkowego, na przykład inhibitory kinaz zależnych od cyklin [33].

PODSUMOWANIE

Nowotwory neuroendokrynne to rzadko występujące nowotwory. W związku ze stopniowym poszerzaniem się wiedzy dotyczącym ich biologii obserwuje się stały postęp zarówno w zakresie diagnostyki, jak i leczenia tych nowotworów. Dostępnych jest szereg terapii stosowanych w leczeniu tego typu guzów, jednak nadal jedyną umożliwiającą wyleczenie pozostaje endoskopowe lub chirurgiczne usunięcie guza. Większość przypadków wykrywanych jest jednak w stadium zaawansowanym, gdy doszczętna resekcja zmiany nie jest możliwa, a zastosowanie znajdują wówczas inne metody leczenia takie, jak: terapia analogami somatostatyny, chemioterapia bądź leczenie celowane.

Piśmiennictwo:

1. Kunz PL. Carcinoid and neuroendocrine tumors: building on success. J Clin Oncol. 2015;33(16):1855-1863.

2. Kos-Kudla B, Rosiek V, Borowska M et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):169-197.

3. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016;103(2):153-171.

4. Watzka FM, Laumen C, Fottner C et al. Resection strategies for neuroendocrine pancreatic neoplasms. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(3):431-40.

5. Al-Kurd A, Chapchay K, Grozinsky-Glasberg S, Mazeh H. Laparoscopic resection of pancreatic neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol. 2014;20(17):4908-16.

6. Falconi M, Bartsch DK, Eriksson B et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors. Neuroendocrinology. 2012;95(2):120-134.

7. Jensen RT, Cadiot G, Brandi ML et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology. 2012;95(2):98-119.

8. Memeo R, Roselli S, Lupo L et al. Laparoscopic management of neuroendocrine tumors: state-of-the-art. Transl Gastroenterol Hepatol. 2017;2:109.

9. Oberg K, Knigge U, Kwekkeboom D et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii124-30.

10. Kulke MH, Anthony LB, Bushnell DL et al. NANETS treatment guidelines: well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas. Pancreas. 2010;39(6):735-752.

11. Kos-Kudla B, Hubalewska-Dydejczyk A, Kusnierz K et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2013;64(6):459-79.

12. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR et al. Value of surgery in patients with negative imaging and sporadic Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg. 2012;256(3):509-517.

13. Keutgen XM, Nilubol N, Glanville J et al. Resection of primary tumor site is associated with prolonged survival in metastatic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors. Surgery. 2016;159(1):311-318.

14. Milan SA, Yeo CJ. Neuroendocrine tumors of the pancreas. Curr Opin Oncol. 2012;24(1):46-55.

15. Haugvik SP, Labori KJ, Waage A et al. Pancreatic surgery with vascular reconstruction in patients with locally advanced pancreatic neuroendocrine tumors. J Gastrointest Surg. Jul 2013;17(7):1224-1232.

16. Ito T, Hijioka S, Masui T et al. Advances in the diagnosis and treatment of pancreatic neuroendocrine neoplasms in Japan. J Gastroenterol. 2017;52(1):9-18.

17. Shrikhande SV, Sirohi B, Goel M et al. Pancreatic neuroendocrine tumors. Indian J Gastroenterol. 2013;32(1):3-17.

18. Kos-Kudla B, Blicharz-Dorniak J, Strzelczyk J et al. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):79-110.

19. Lee EJ, Lee JB, Lee SH et al. Endoscopic submucosal dissection for colorectal tumors–1,000 colorectal ESD cases: one specialized institute’s experiences. Surg Endosc. 2013;27(1):31-39.

20. Merola E, Sbrozzi-Vanni A, Panzuto F et al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate. Neuroendocrinology. 2012;95(3):207-213.

21. Lipinski M, Rydzewska G, Foltyn W et al. Gastroduodenal neuroendocrine neoplasms, including gastrinoma – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):138-53.

22. Bolanowski M, Bednarczuk T, Bobek-Billewicz B et al. Neuroendocrine neoplasms of the small intestine and the appendix – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2013;64(6):480-493.

23. Maxwell JE, Sherman SK, O’Dorisio TM et al. Liver-directed surgery of neuroendocrine metastases: What is the optimal strategy? Surgery. 2016;159(1):320-333.

24. Bednarczuk T, Bolanowski M, Zemczak A et al. Neuroendocrine neoplasms of the small intestine and appendix – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):223-36.

25. Pape UF, Niederle B, Costa F et al. ENETS Consensus Guidelines for Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix (Excluding Goblet Cell Carcinomas). Neuroendocrinology. 2016;103(2):144-52.

26. Starzynska T, Londzin-Olesik M, Baldys-Waligorska A et al. Colorectal neuroendocrine neoplasms – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):250-60.

27. Kim HR, Lee WY, Jung KU et al. Transanal endoscopic microsurgery for the treatment of well-differentiated rectal neuroendocrine tumors. J Korean Soc Coloproctol. 2012;28(4):201-204.

28. Wu J, Srirajaskanthan R, Ramage J. Rectal neuroendocrine tumor. Dig Endosc. 2014;26(4):532-3.

29. Jernman J, Hagstrom J, Maenpaa H et al. Expression of Stem Cell-associated Marker HES77 in Rectal Neuroendocrine Tumors. Anticancer Res. Jul 2015;35(7):3767-3772.

30. Ni SJ, Sheng WQ, Du X. Pathologic research update of colorectal neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol. 2010;16(14):1713-1719.

31. Caplin M, Sundin A, Nillson O et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: colorectal neuroendocrine neoplasms. Neuroendocrinology. 2012;95(2):88-97.

32. Alonso-Gordoa T, Capdevila J, Grande E. GEP–NETs UPDATE: Biotherapy for neuroendocrine tumours. European journal of endocrinology. 2015;172(1):R31-R46.

33. Uri I, Avniel-Polak S, Gross DJ et al. Update in the Therapy of Advanced Neuroendocrine Tumors. Curr Treat Options Oncol. 2017;18(12):72.

34. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009;27(28):4656-4663.

35. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB et al. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study. Endocr Relat Cancer. 2016;23(3):191-9.

36. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):501-513.

37. Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E et al. Phase 3 Trial of (177)Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017;376(2):125-135.

38. Leja J, Yu D, Nilsson B et al. Oncolytic adenovirus modified with somatostatin motifs for selective infection of neuroendocrine tumor cells. Gene Ther. 2011;18(11):1052-1062.

Konflikt interesów:

Wszyscy autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Barbara Bober

Klinika Endokrynologii i Terapii Izotopowej

Wojskowy Instytut Medyczny

ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa

tel: +48 261816110

e-mail: barbara.bober@o2.pl

Nadesłano: 06.07.2018

Zaakcetowano: 07.08.2018