NEW ANTIDIABETIC DRUGS: CURRENT STATUS AND FUTURE PROSPECTS – A REVIEW OF THE LITERATURE

Angelika Baranowska, Magdalena Stefanowicz-Rutkowska, Wojciech Matuszewski, Elżbieta Bandurska-Stankiewicz

ODDZIAŁ KLINICZNY ENDOKRYNOLOGICZNY, DIABETOLOGICZNY I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, KATEDRA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, COLLEGIUM MEDICUM, UNIWERSYTET WARMIŃSKO-MAZURSKI W OLSZTYNIE, OLSZTYN, POLSKA

 

Streszczenie

Na cukrzycę choruje 425 milionów osób na świecie. U chorych na cukrzycę niedostateczna kontrola glikemii wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju powikłań mikro- i makronaczyniowych. Ostatnia dekada istotnie przyczyniła się do poszerzenia wachlarza możliwości terapeutycznych w leczeniu cukrzycy typu 2 o nowe leki, których działanie naśladuje lub moduluje procesy fizjologiczne zachodzące w organizmie ludzkim. W pracy podsumowano najważniejsze wnioski dotyczące stosowania czterech grup nowych leków: tiazolidinedionów, analogów glukagonopodobnego peptydu 1, inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 oraz inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego 2, na podstawie przeglądu najnowszego piśmiennictwa. Leki te działają skutecznie przeciwhiperglikemicznie oraz posiadają liczne korzystne efekty plejotropowe, w tym bezpieczny profil sercowo-naczyniowy. Jednak wiele mechanizmów działania oraz skutków terapii, włączając działania niepożądane, nowymi lekami przeciwcukrzycowymi pozostaje nadal niejasnych i wymaga dalszych badań klinicznych.

Abstract

425 million people worldwide suffer from diabetes. In patients with diabetes, insufficient glycemic control is associated with a high risk of developing micro- and macrovascular complications. The last decade has significantly contributed to extending the range of therapeutic options in the treatment of type 2 diabetes with new drugs that mimic or modulate physiological processes in the human body. The paper summarizes the most important conclusions regarding the use of four groups of new drugs: thiazolidinediones, analogues of glucagon-like peptide 1, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and glucose-sodium 2 glucose cotransporter inhibitors, based on a review of the latest literature. These drugs have an anti-hyperglycemic effect and have numerous beneficial pleiotropic effects, including a safe cardiovascular profile. However, many of the mechanisms of action and effects of therapy, including side effects, new antidiabetic drugs remain unclear and require further clinical trials.

Wiad Lek 2018, 71, 8, -1598

WSTĘP

Dane epidemiologiczne od wielu lat wskazują na bardzo dynamiczny wzrost chorobowości na cukrzycę typu 2 (T2DM). Według najnowszego ósmego wydania Atlasu International Diabetes Federation (IDF), na cukrzycę choruje 425 milionów osób dorosłych na świecie, tj. 8,8% światowej populacji, dodatkowo ponad milion dzieci i młodzieży także jest obciążonych tym schorzeniem. Szacuje się, że w 2045 roku liczba ta wzrośnie o 48% − do 629 milionów (9,9%). Ponadto u 352 milionów osób występuje nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT − impaired glucose tolerance). W 2017 roku 3 miliony osób zmarło z powodu cukrzycy.

W Polsce w ubiegłym roku liczba dorosłych chorych na cukrzycę była szacowana na 2 235 800 osób, ponadto milion osób nie wiedziało, że jest chorych. Zarejestrowano 18 tysięcy zgonów związanych z cukrzycą. 14 540 dzieci i młodzieży chorowało na cukrzycę typu 1 [1].

U osób chorych na cukrzycę niedostateczna kontrola glikemii wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju powikłań mikro- i makronaczyniowych. Rodzaj terapii i jej skuteczność mają wpływ na kondycję psychiczną i fizyczną, a także jakość życia pacjenta. Stopień wyrównania metabolicznego cukrzycy w Polsce oceniano w badaniu PolDiab: dobre wyrównanie cukrzycy typu 1 (hemoglobina A1c [HbA1c] <6,5%) stwierdzono u 3,5%, a cukrzycy typu 2 (HbA1c <7,0%) u 24,2% [2]; wśród pacjentów poradni diabetologicznych z cukrzycą typu 1 u 17,4%, a z cukrzycą typu 2 trwającą ponad 5 lat u 52,6% [3].

Przedstawione dane epidemiologiczne wskazują na potrzebę intensyfikacji leczenia oraz poszukiwania nowoczesnych metod terapii i monitorowania glikemii poprawiających kontrolę metaboliczną oraz zmniejszających ryzyko ostrych i przewlekłych powikłań cukrzycy. Patofizjologiczną podstawę do ingerencji terapeutycznej w poszczególne patomechanizmy T2DM zaproponował DeFronzo w 2009 roku pod postacią nowego paradygmatu opisującego „złowieszczy oktet patomechanizmów” [4]. Autor wskazuje, oprócz głównych patologii prowadzących do rozwoju T2DM, takich jak insulinooporność komórek mięśniowych i wątrobowych oraz niewydolności komórek β trzustki, także na inne przyczyny: nasiloną lipolizę, upośledzony efekt inkretynowy, hiperglukagonemię, zwiększoną reabsorpcję glukozy w nerkach oraz insulinooporność mózgową (dysfunkcję neurotransmiterów). Ostatnia dekada istotnie przyczyniła się do poszerzenia wachlarza możliwości terapeutycznych w leczeniu T2DM o nowe leki, których działanie naśladuje lub moduluje procesy fizjologiczne zachodzące w organizmie ludzkim.

LECZENIE PRZECIWCUKRZYCOWE

Podstawową metodą terapii T2DM jest postępowanie niefarmakologiczne polegające na wdrażaniu prozdrowotnego stylu życia, obejmującego urozmaiconą dietę, regularny wysiłek fizyczny, niepalenie papierosów, unikanie spożycia alkoholu oraz dbanie o optymalny czas snu i redukcję stresu, a także farmakoterapia z użyciem leków przeciwcukrzycowych [5]. Najstarszym lekiem przeciwcukrzycowym jest insulina odkryta w 1922 roku [6]. Pochodne sulfonylomocznika, pochodne biguanidów i inhibitory alfa-glukozydazy odkryto odpowiednio w latach 1940, 1950 i 1980 [7−9]. Pod koniec XX wieku do leczenia cukrzycy wprowadzono leki będące agonistami receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów gamma (PPAR-γ – tiazolidinediony − peroxisome proliferators-activated receptors) [10]. W XXI wieku uzyskano leki wpływające na układ inkretynowy oraz kotransporter glukozowo-sodowy 2.

Tiazolidinediony

Struktury komórkowe, zawierające katalazę i peroksydazę zostały opisane po raz pierwszy w 1954 roku. Christian de Duve oraz Albert Claude wraz z Georgem E. Palade w 1974 roku otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za całokształt swoich prac nad peroksysomami [11].

PPAR-γ to receptory należące do nadrodziny receptorów jądrowych, których głównym mechanizmem działania jest modyfikacja ekspresji licznych genów związanych z metabolizmem poprzez aktywację jądrowych czynników transkrypcyjnych [12]. Należy zaznaczyć, iż w ludzkich komórkach, w przeciwieństwie do badań doświadczalnych prowadzonych na zwierzętach, agoniści PPAR nie powodują proliferacji peroksysomów, lecz jedynie nasilenie ich aktywności [13]. PPAR-γ są izotypami obecnymi głównie w tkance tłuszczowej, jelicie grubym, nerkach i mięśniach szkieletowych. Główną funkcją, jaką przypisuje się PPAR-γ, jest regulacja adipogenezy i procesu różnicowania preadipocytów w dojrzałe komórki tkanki tłuszczowej. Tiazolidinediony (TZD) odgrywają także ważną rolę w uwrażliwianiu komórek na insulinę – zmniejszają insulinooporność nie zwiększając istotnie wydzielania insuliny. Ponadto indukują redystrybucję trzewnej tkanki tłuszczowej do mniej aterogennych magazynów podskórnych [14]. Liczne badania wykazały zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi (SBP − systolic blood pressure) o 1,6−20 mmHg i rozkurczowego ciśnienia tętniczego (DBP − diastolic blood pressure) o 1,4−17 mmHg [15]. W odniesieniu do profilu lipidowego, TZD zwiększają stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL − high density lipoprotein), w szczególności pioglitazon obniża stężenie triacylogliceroli (TG − triacyloglicerole) oraz promuje przemiany lipoprotein o niskiej gęstości (LDL − low density lipoprotein) do mniej aterogennych [16]. Ponadto, TZD mogą zmniejszać wydalanie albumin z moczem [17] i poprawiać wyniki testów wątrobowych u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (NAFLD − nonalcoholic fatty liver disease) i parametry histologiczne niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH – nonalcoholic steatohepatitis) [18]. PPAR-γ są również zaangażowane w proliferację, różnicowanie i przeżywalność innych niż adipocyty komórek – ligandy PPAR-γ były opisywane jako czynniki hamujące wzrost oraz indukujące apoptozę komórek, w tym komórek nowotworowych [19, 20].

Kwestia skuteczności TZD w poprawie profilu glikemicznego u pacjentów z T2DM musi być rozpatrywana w kontekście doniesień o ich istotnych działaniach niepożądanych. Jako najczęstsze wskazać należy uogólnione obrzęki obwodowe, część doniesień mówi o możliwości wystąpienia obrzęku tkanki podskórnej (anasarca), wtórnie przyczyniające się do zmniejszenia wartości hematokrytu wskutek hemodylucji [21, 22]. Pozostałe działania niepożądane TZD to: wzrost masy ciała – uwarunkowany odkładaniem tkanki tłuszczowej oraz zatrzymaniem płynów wskutek zwiększenia resorpcji sodu i wody [23], hipertrofia i niewydolność mięśnia serca, zaburzenia okulistyczne pod postacią obrzęku plamki żółtej. TZD wywierają również niekorzystny wpływ na tkankę kostną, prowadząc do zwiększenia ryzyka złamań. Mechanizm patologicznej przebudowy tkanki kostnej zależy od zaburzenia równowagi pomiędzy aktywnością osteoblastów i osteoklastów, z przewagą procesów kościogubnych [24]. Ponadto, istnieją pewne obawy dotyczące wzrostu ryzyka występowania raka pęcherza moczowego, potencjalnie zależnego od ekspozycji na dawkę i czasu leczenia [25]. Należy również zaznaczyć podwyższone ryzyko wystąpienia niepożądanych interakcji farmakokinetycznych w trakcie stosowania pioglitazonu, metabolizowanego głównie przez cytochrom CYP3A4, który odpowiada za biotransformację wielu innych powszechnie stosowanych klas leków [26, 27]. Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego (CVD − cardiovascular disease) dokonana dla pioglitazonu w randomizowanych badaniach klinicznych (RCT − randomized controlled trial) PROactive [28], IRIS [29] oraz TOSCA.IT [30] będąca porównaniem TZD z pochodnymi sulfonylomocznika pozwala przypuszczać, że stosowanie TZD może wiązać się z mniejszym ryzykiem CVD w porównaniu z leczeniem pochodnymi sulfonylomocznika.

Pioglitazon (Pioglitazone Bioton®) i rosiglitazon (Avandia®) pojawiły się w Stanach Zjednoczonych w 1999 roku, a w Europie – rok później. Rosiglitazon został wycofany z Unii Europejskiej w 2010 roku z uwagi na wzrost częstości epizodów udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. W Stanach Zjednoczonych lek został wycofany z monoterapii i był stosowany z zachowaniem szczególnego nadzoru w latach 2011−2013, ale od 2013 roku, po analizie nowych danych klinicznych, zdecydowano o braku konieczność stosowania szczególnej procedury bezpieczeństwa [31]. W Polsce jedynym obecnie zarejestrowanym lekiem tej grupy jest pioglitazon.

Układ inkretynowy

W latach 60. ubiegłego wieku stwierdzono, że wydzielanie insuliny odpowiedzi na doustną podaż glukozy jest dużo silniejsze niż przy jej podaniu dożylnym – jest to zjawisko inkretynowe. Pod wpływem glukozy podanej doustnie dochodzi do sekrecji glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1 − glucagon-like peptide-1) przez komórki błony śluzowej jelit oraz glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide) [32]. Oba te hormony powodują wzrost wydzielania insuliny przez trzustkę zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z T2DM są odpowiedzialne za około 50–70% odpowiedzi insulinowej na posiłek. Z krwią układu wrotnego GLP-1 przedostaje się do trzustki, gdzie przede wszystkim stymuluje wydzielanie insuliny, zaś hamuje uwalnianie glukagonu [33].

Już w latach 80. XIX wieku Nauck i wsp. wykazali, że efekt inkretynowy działa mniej efektywnie u pacjentów z T2DM [34]. Ta obserwacja została ostatnio potwierdzona przez innych badaczy [35]. Jednak większość dowodów wskazuje, że pierwotną przyczyną upośledzenia efektu inkretynowego w T2DM nie jest zmniejszone podstawowe wydzielanie GIP i GLP-1 [36, 37]. Ponadto szybkość eliminacji GIP i GLP-1 u pacjentów z T2DM i osób zdrowych zdaje się nie różnić. Zatem wyjaśnieniem dla mniej efektywnego działania układu inkretynowego w T2DM może być zmniejszona wrażliwość komórek β trzustki na GIP i GLP-1 [38]. Oba hormony są szybko inaktywowane przez enzym – dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4 − dipeptydyl peptidase 4), ich okres półtrwania osoczu wynosi 1−2 min [39]. Powyższe patomechanizmy skłoniły badaczy do poszukiwania metod praktycznego zastosowania mediatorów szlaku inkretynowego. Leki działające na układ inkretynowy, które znalazły zastosowanie terapii T2DM, działają jako agoniści receptora dla glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1 RAs glucagon-like peptide-1 receptor agonists) i inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DDP-4 − dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) [40].

Agoniści receptora GLP-1

Receptor GLP-1, z którym wiążą się GLP-1 RAs, znajduje się trzustce (komórki β δ), przewodzie pokarmowym, śródbłonku naczyniowym, sercu, mózgu, nerkach i płucach – w efekcie GLP-1 RAs działają plejotropowo poprzez różne mechanizmy [41]. Główne efekty ich działania, tak jak zwiększanie wydzielania insuliny przez komórki β trzustki i hamowanie wydzielania glukagonu (które T2DM jest zwiększone), są zgodne z fizjologicznym działaniem natywnego GLP-1. Skutkiem działania tych leków jest poprawa kontroli glikemii wyniku natychmiastowego i długotrwałego obniżenia stężenia glukozy po posiłku oraz na czczo u pacjentów z T2DM. Wpływ na wydzielanie insuliny glukagonu przez trzustkę jest zależny od stężenia glukozy – efekt działania GLP-1 RAs obserwuje się wyłącznie przy prawidłowej lub podwyższonej glikemii, dzięki czemu ryzyko hipoglikemii jest niewielkie [42], a dawki leków nie wymagają modyfikacji zależnie od glikemii. Skuteczność tych leków w redukcji odsetka HbA1c u pacjentów z T2DM jest zmienna zależnie od leku, współprowadzonej terapii oraz wyjściowej HbA1c i waha się w zakresie 0,4−1,7% w większości długoterminowych badań [43]. Badania wykazały, że GLP-1 RAs stymulują proliferację komórek β wysp trzustki, promują różnicowanie komórek macierzystych i progenitorowych wysp trzustki kierunku komórek β oraz aktywują szlaki metaboliczne hamujące apoptozę tych komórek, finalnie nasilając biosyntezę insuliny przez trzustkę [44].

Oprócz korzystnego wpływu na metabolizm węglowodanów, wykazano pozytywne oddziaływanie GLP-1 oraz jego analogów również na układ sercowo-naczyniowy. Na podstawie danych eksperymentalnych sugeruje się, że GLP-1 moduluje metabolizm kardiomiocytów oraz aktywuje mechanizmy hamujące ich apoptozę, oddziałując korzystnie na funkcjonowanie serca. Uważa się, że do działania kardioprotekcyjnego GLP-1 jego analogów może przyczyniać się ich bezpośrednie działanie na śródbłonek naczyniowy, zwłaszcza u chorych z T2DM, chorobą niedokrwienną serca i nadciśnieniem tętniczym, ponieważ hamują produkcję wolnych rodników tlenowych zmniejszają stres oksydacyjny indukowany przez podwyższone stężenie glukozy [45]. Potwierdzono, że u osób ostrym zespołem wieńcowym, u których podano GLP-1 po reperfuzji metodą koronaroplastyki czynność skurczowa lewej komory serca uległa poprawie [46]. Prowadzone są badania oceniające CVD u pacjentów z T2DM stosujących GLP-1 RAs. W badaniu ELIXA z liksysenatydem oceniono, że leczenie liksysenatydem jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii nie zmienia CVD u pacjentów z T2DM i niedawno przebytym ostrym zespołem wieńcowym [47]. Badanie LEADER z liraglutydem wykazało znaczne zmniejszenie odsetka zgonów z dowolnej przyczyny i zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z T2DM i wysokim ryzykiem przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych [48]. Podobny wniosek został wyciągnięty z badania SUSTAIN-6 z semaglutydem [49]. Nie wykazano istotnych różnic w CVD w trakcie stosowania eksenatydu w badaniu EXSCEL [50]. Oczekiwane są wyniki badania HARMONY z albiglutydem i REWIND z dulaglutydem [51].

W trakcie stosowania GLP-1 RAs obserwuje się redukcję ciśnienia tętniczego. Przyczyny tego efektu nie zostały ostatecznie wyjaśnione. Uwagę zwraca się na zwiększenie natriurezy, poprawę funkcji śródbłonka, bezpośrednie rozluźnienie mięśni gładkich naczyń i pośrednie rozszerzenie naczyń przez czynniki neurohormonalne, które zostały zaproponowane, razem z redukcją masy ciała jako mechanizmy odpowiedzialne za ten efekt [52−54].

GLP-1 RAs wpływają na metabolizm lipidów, prowadząc do zmniejszenia stężenia całkowitego cholesterolu, LDL, TG i wolnych kwasów tłuszczowych (FFA − free fatty acids), natomiast wzrostu stężenia HDL. Również mechanizm korzystnego efektu na gospodarkę lipidową nie został jeszcze wyjaśniony [55, 56]. Dzięki obecności receptorów dla GLP-1 różnych obszarach mózgu, w badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że GLP-1 i jego analogi działają neuroprotekcyjnie i poprawiają funkcję neuronów kory mózgowej [57].

Z punktu widzenia klinicznego istotną właściwością GLP-1 RAs jest ich wpływ na redukcję masy ciała, mimo stymulowania wydzielania insuliny. Działanie to jest związane ze spowalnianiem opróżniania żołądka, co przedłuża uczucie sytości zmniejsza łaknienie. Jednocześnie pobudzanie wydzielania insuliny przez GLP-1 RAs zależy od stężenia glukozy i jest wprost proporcjonalne do glikemii, dlatego u pacjenta nie występują napady uczucia głodu wywołane hipoglikemią. Ponadto GLP-1 RAs pobudzają ośrodek sytości w podwzgórzu, przez co hamują spożycie pokarmu i wody [58, 59]. Dane pochodzące z kilku badań klinicznych dotyczących stosowania GLP-1 RAs jednoznacznie wykazują redukcję spożycia żywności i istotną utratę masy ciała o około 4−6% u pacjentów z T2DM [60, 61].

RCT z GLP-1 RAs dobrze scharakteryzowały ich bezpieczeństwo i tolerancję. Zdarzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka) to najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w przypadku stosowania GLP-1 RAs. Ryzyko hipoglikemii było konsekwentnie niskie − wyjątek stanowiło połączenie z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną, które mogą zwiększać ryzyko hipoglikemii. W opracowaniu pozostaje kilka innych istotnych obszarów bezpieczeństwa stosowania GLP-1 RAs. Wstępne badania gryzoni sugerowały zwiększenie ryzyka hiperplazji komórek C tarczycy, guzów z komórek C i raka rdzeniastego tarczycy poprzez aktywację receptora GLP-1. Jednak dane z badań klinicznych nie potwierdziły tych hipotez oraz pokazały różnice między gatunkami, z niską ekspresją lub jej brakiem receptora GLP-1 w tarczycy człowieka w przeciwieństwie do gryzoni [62]. Raporty po wprowadzeniu GLP-1 RAs do obrotu i retrospektywna analiza bazy danych zgłaszania zdarzeń niepożądanych podniosły możliwość istnienia zależności między zapaleniem trzustki a terapią GLP-1 RAs. Szczegółowa niezależna opinia amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA Food and Drug Administration) i Europejskiej Agencji Leków (EMA − European Medicines Agency), w tym przegląd danych obserwacyjnych i danych toksykologicznych, nie określiły związku przyczynowego pomiędzy terapią GLP-1 RAs a zapaleniem trzustki lub rakiem trzustki [63]. Ze względu na małą częstość występowania zdarzeń trzustkowych i możliwość wystąpienia wielu czynników zakłócających, w tym otyłości, T2DM i innych leków, prospektywne dane z RCT były oczekiwane z niecierpliwością. Długoterminowe badania dotyczące CVD, w których zebrane zostały również incydenty trzustkowe (ELIXA, LEADER, EXSCEL), nie wykazały różnic w występowaniu zapaleń trzustki [47, 48, 50].

GLP-1 RAs są heterogenną grupą leków, w skład której wchodzą krótko działające preparaty, jak eksenatyd BID (Byetta®) i liksisenatyd QD (Lyxumia®) i preparaty o przedłużonym działaniu: liraglutyd QD (Victoza®), eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu QW (Bydureon®), dulaglutyd QW (Trulicity®), albiglutyd QW (Eperzan®, Tanzeum®) [64] i semaglutyd QW (Ozempic®) [65]. W 2016 roku zostały dopuszczone do stosowania w leczeniu T2DM dwa preparaty analogu długodziałającego insuliny i GLP-1 RAs − insulina degludec/liraglutyd − określany jako IDegLira (Xultophy®) [66] i insulina glargine/liksysenatyd w skrócie iGlarLixi (Suliqua®) [67]. W Polsce te preparaty nie są dostępne.

Aktualnie w Polsce zarejestrowane są 4 leki tej grupy – dulaglutyd, liksysenatyd, liraglutyd, eksenatyd i eksenatyd o przedłużonym działaniu. Wskazania do zastosowania poszczególnych preparatów są różne (Tab. I). Wszystkie leki tej grupy są peptydami, które ulegają rozkładowi przewodzie pokarmowym, dlatego są podawane podskórnie. W przeciwieństwie do natywnego GLP-1, analogi są oporne na działanie DPP-4. Odporność na degradację przez DPP-4 w GLP-1 RAs została uzyskana przez wprowadzenie naturalnie występującego peptydu (eksendyna-4) uzyskanego ze śliny jaszczurki Heloderma suspectum, który aktywuje receptor GLP-1 z taka samą siłą, jak natywny GLP-1 lub zmieniając kilka aminokwasów chroniących natywną cząsteczkę GLP-1 przed degradacją przez DPP-4. Eliminacja tych leków zachodzi drogą filtracji kłębuszkowej, a ich okres półtrwania w zależności od preparatu wynosi od kilku do kilkunastu godzin [40].

Inhibitory DPP-4

Drugą grupą leków wpływającą na układ inkretynowy są inhibitory DPP-4. Powodują one zahamowanie proteolizy endogennych hormonów inkretynowych, prowadząc do wzrostu ich stężenia, zarówno na czczo, jak po posiłku. Efekt ich działania na trzustkę jest analogiczny do GLP-1 RAs: stymulują sekrecję insuliny hamują wydzielanie glukagonu zależnie od stężenia glukozy we krwi oraz wpływają ochronnie na komórki β wysp trzustkowych. Doustna droga podania oraz stosowanie raz na dobę są niewątpliwie zaletami tej grupy leków. Wadą zaś jest brak hamowania opróżniania żołądkowego oraz istotnej klinicznie redukcji masy ciała [68, 69].

Inhibitory DPP-4 wykazują skuteczność obniżaniu glikemii zarówno monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz insuliną. Szczególnie korzystne jest połączenie inhibitorów DPP-4 z metforminą, ponieważ stymulowanie wydzielania GLP-1 przez metforminę oraz jednoczesne hamowanie DPP-4 wskazują na działanie synergistyczne. Dołączenie inhibitorów DPP-4 do metforminy wiąże się ze zmniejszeniem odsetka HbA1c nawet o 1,2%.

Inhibitory DPP-4 to leki dobrze tolerowane przez pacjentów. Głównym działaniem niepożądanym jest hipoglikemia, której ryzyko pojawienia się nie jest zwiększone w trakcie terapii łączonej z metforminą czy TZD, natomiast po dodaniu inhibitorów DPP-4 do pochodnych sulfonylomocznika hipoglikemia może wystąpić częściej w porównaniu do monoterapii pochodną sulfonylomocznika [70]. Według najnowszej metaanalizy RCT, leczenie inhibitorami DPP-4 w połączeniu z insuliną poprawia kontrolę glikemii bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii w porównaniu z samym leczeniem insuliną [71]. Ze względu na podobieństwo w mechanizmach działania między inhibitorami DPP-4 i GLP-1 RAs, nie zaleca się łączenia ich w terapii [72]. Natomiast inhibitory DPP-4 mogą być stosowane w połączeniu z inhibitorami kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2 − sodium-glucoselinked transporter 2) ze względu na komplementarne mechanizmy działania [73, 74]. Innymi, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, bóle głowy, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz reakcje nadwrażliwości. Na podstawie RCT przypuszcza się, że inhibitory DPP-4 wiążą się z nieznacznie zwiększoną częstością występowania ostrych zapaleń trzustki, chociaż większość badań obserwacyjnych nie potwierdza tych danych. Warto zauważyć, że częstość występowania raka trzustki jest mniejsza. Najnowsze badania z inhibitorami DPP-4 nie potwierdzają zwiększonego ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ale nadal zaleca się prowadzenie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Zgłaszano nowe działania niepożądane, takie jak bóle stawów, ale związek przyczynowy pozostaje niejasny [75].

Podobnie jak w przypadku GLP-1 RAs, dokonywana jest analiza bezpieczeństwa CVD w trakcie stosowania także tej grupy leków. W przypadku inhibitorów DPP-4, wyniki 3 badań zostały opublikowane: SAVOR-TIMI (saksagliptyna), EXAMINE (alogliptyna) i TECOS (sitagliptyna), 2 badania trwają CAROLINA [76] i CARMELINA [77] (oba z linagliptyną). Warto zauważyć, że nie ma odpowiednika z wildagliptyną. 3 badania, wykazały, że stosowanie saksagliptyny, alogliptyny i sitagliptyny nie wiąże ze wzrostem ryzyka poważnych CVD u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [78,79,80]. Jednak, być może wbrew pewnym oczekiwaniom, nie wykazano korzyści sercowo-naczyniowych ze stosowania inhibitorów DPP-4 [81].

Aktualnie w Europie zarejestrowanych jest 5 inhibitorów DPP-4: alogliptyna (Vipidia®), linagliptyna (Trajenta®), saksagliptyna (Onglyza®), sitagliptyna (Januvia®, Ristaben®) i wildagliptyna (Galvus®). Należy dodać, że dostępne są także preparaty DPP-4 z metforminą.

Inhibitory kotransportera
glukozowo-sodowego 2

W nerkach zdrowych dorosłych w procesie filtracji kłębuszkowej w ciągu doby przesącza się około 180 g glukozy, która jest reabsorbowana w cewkach bliższych nefronów. Hiperglikemia powoduje proporcjonalnie narastającą glukozurię, będącą skutkiem wysycenia mechanizmów biorących udział w zwrotnym wchłanianiu glukozy [82]. W początkowym odcinku cewki bliższej dochodzi do zwrotnego wchłaniania 90% przesączonej w kłębuszkach glukozy. 1 cząsteczka glukozy wraz z 1 kationem sodowym są transportowane przez SGLT2 ze światła kanalika bliższego do wnętrza komórek kanalików. Transport glukozy odbywa się na zasadzie wtórnego transportu czynnego zgodnie z gradientem sodu, generowanego przez ATPazę Na/K. Następnie przy udziale transportera glukozy 2 (GLUT 2 − glucose transporter 2) na zasadzie dyfuzji ułatwionej cząsteczka glukozy przenoszona jest z wnętrza komórki. Pozostałe 10% glukozy ulega reabsorpcji w dalszym odcinku cewki bliższej w analogiczny sposób odpowiednio przez SGLT 1 (1 cząsteczka glukozy na 2 kationy sodowe) i GLUT 1 [83]. Przy stężeniu glukozy w osoczu powyżej 180 mg/dl maksymalna pojemność absorpcyjna SGLT-2 zostaje przekroczona, a nadmiar glukozy, którego nie można ponownie wchłonąć jest wydalany z moczem w postaci glukozurii. Długotrwała hiperglikemia zwiększa ilość dostępnych SGLT-2, a tym samym zwiększa pojemność i próg reabsorpcji glukozy [84]. Zwiększony próg reabsorpcji glukozy w nerkach u pacjentów z T2DM z przewlekłą hiperglikemią może odgrywać rolę w utrzymaniu hiperglikemii u tych osób. Współtransport sodu powoduje zmniejszenie jego wydalania przez nerki i zwiększoną zawartość sodu w organizmie, co może przyczyniać się do rozwoju i progresji nadciśnienia tętniczego u pacjentów z T2DM [85].

Uznano, że rodzinna glukozuria nerkowa (FRG familial renal glucosuria) może stanowić model patofizjologiczny dla omawianej grupy leków. FRG jest tubulopatią wywołaną wrodzonym izolowanym zaburzeniem reabsorpcji glukozy w cewce bliższej, co powoduje glukozurię przy prawidłowej, a nawet zmniejszonej glikemii. Przyczyną tej rzadkiej choroby jest mutacja genu SLCA5A2 kodującego SGLT2 [86]. Najbardziej nasilona glukozuria wiąże się z całkowitym brakiem aktywności SGLT2 i określana jest jako typ 0 [87]. Wieloletnie obserwacje chorych na FRG nie wykazały istotnych patologii spowodowanych utrzymującą się glukozurią [88].

Odkryta w 1835 roku floryzyna była pierwszym historycznym inhibitorem symporterów glukozowo-sodowych. Substancja ta nie znalazła zastosowania jako lek przeciwcukrzycowy u ludzi z dwóch powodów. Po pierwsze, w małych ilościach wchłania się z przewodu pokarmowego, a po drugie, nieselektywnie hamuje oba symportery glukozowo-sodowe (SGLT1 i SGLT2), które zlokalizowane są w różnych narządach, m.in. jelitach. Prowadzi to do wystąpienia, oprócz glukozurii, objawów zespołu złego wchłaniania glukozy–galaktozy (GGM – glucose galactose malabsorbtion) [89]. Syntetyczne analogi posiadają dużą selektywność względem SGLT2, przez co nie powodują powyższych działań niepożądanych i możliwości wystąpienia GGM.

Inhibitory SGLT2 mają znaczący wpływ na hiperglikemię w T2DM. Największa meta-analiza z tą grupą leków podaje wpływ na zmniejszenie odsetka HbA1c w przybliżeniu o 0,66% w porównaniu z placebo.

Wydalanie glukozy z moczem prowadzi do ujemnego bilansu energetycznego, przyczyniając się do utraty masy ciała. Leczenie za pomocą inhibitorów SGLT2 powoduje utratę około 200−320 kalorii/dzień z powodu zwiększonego wydalania glukozy z moczem. Średnia utrata masy ciała w trakcie terapii inhibitorami SGLT2 wynosi 1,8 kg w porównaniu do placebo.

Inhibitory SGLT2 zapewniają istotną klinicznie redukcję zarówno SBP, jak i DBP. Średnie zmniejszenie SBP wynosi 3,8 mmHg w porównaniu z placebo i 4,5 mmHg w porównaniu z innymi terapiami przeciwcukrzycowymi [90]. Mechanizm obniżenia ciśnienia tętniczego krwi nie jest całkowicie jasny. Częściowy wpływ ma zmniejszenie masy ciała, ale poza tym wpływ może mieć zwiększenie diurezy, remodeling nefronu, natriureza i zmniejszenie sztywności tętnic [91].

Ostatnie badania sugerują zwiększenie insulinowrażliwości u pacjentów z T2DM z powodu zwiększenia glukozurii, co prowadzi do wzrostu obwodowego wychwytu glukozy [92, 93]. Leczenie za pomocą inhibitorów SGLT2 wykazuje znaczące obniżenie stężenia kwasu moczowego u pacjentów z T2DM [94,95]. Przy terapii inhibitorami SGLT2 zaobserwowano niewielkie zmiany w stężeniu lipidów, takie jak zwiększenie stężenia HDL i LDL oraz redukcja TG [96].

Na podstawie dotychczasowych badań inhibitory SGLT2 wydają się być lekami bezpiecznymi i dobrze tolerowanymi. Najczęstsze objawy niepożądane wynikają z podstawowego mechanizmu działania tej grupy leków: glukozuria sprzyja częstszym infekcjom układu moczowo-płciowego, szczególnie o etiologii grzybiczej [97]. Występują one u 4−8% leczonych pacjentów w porównaniu z placebo. U kobiet dominuje grzybicze zapalenia sromu i pochwy, a u mężczyzn grzybicze zapalenie żołędzi. Częstość zapalenia żołędzi u mężczyzn jest kilka razy mniejsza niż infekcji sromu i pochwy u kobiet. Wyleczenie obu typów zakażenia zwykle następuje po zastosowaniu standardowej terapii. Infekcje układu moczowego są mniej powszechne, jednak wyraźnie częstsze w porównaniu z placebo. Inne często obserwowane objawy niepożądane to zaparcia, biegunki, nudności oraz częstomocz [98]. Zwiększenie diurezy związane ze stosowaniem inhibitorów SGLT2 prowadzi do niewielkiego wzrostu hematokrytu [99]. W badaniu CANVAS udowodniono, że stosowanie kanagliflozyny wiąże się z większym, prawie 2-krotnie, ryzykiem amputacji – głównie palucha lub śródstopia z powodu zespołu stopy cukrzycowej [100]. Komitet ds. Oceny Ryzyka w Ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) EMA zauważył, że dane dotyczące przypadków amputacji, zgromadzone w wyniku badań klinicznych oraz nadzoru po wprowadzeniu do obrotu leków zawierających dapagliflozynę i empagliflozynę nie są dostępne w takim samym stopniu, jak w przypadku leków zawierających kanagliflozynę lub wystąpiły pewne ograniczenia w gromadzeniu danych na temat tych przypadków [101].

W badaniu EMPA-REG OUTCOME przeprowadzonym celu oceny wpływu empagliflozyny na śmiertelność i chorobowość sercowo-naczyniową u chorych na T2DM dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w konkluzji pracy autorzy stwierdzają, że dołączenie empagliflozyny do dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego redukuje śmiertelność z powodu CVD i innych u chorych na T2DM ze współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową [102] oraz zauważono wpływ nefroprotekcyjny w cukrzycowej chorobie nerek i współistnienie niezależnych od glukozy mechanizmów hemodynamicznych dających możliwość zastosowania inhibitorów SGLT-2 w niecukrzycowych choroba nerek [103]. Podobnie w badaniu CANVAS stosowanie kanagliflozyny związane było ze zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych [100]. Obecnie trwają inne duże badania z lekami tej grupy. Należą do nich m.in. DECLARE, DAPA–CKD i DIAMONT z dapagliflozyną, VERTIS ertugliflozyną, CREDENCE z kanagliflozyną [51]. Końcowa analiza tych badań dostarczy dalszych informacji na temat stosunku korzyści do ryzyka w przypadku inhibitorów SGLT2, zwłaszcza w odniesieniu do ryzyka amputacji kończyn dolnych oraz pozwoli na ocenę czy sercowo-naczyniowy i nerkowy efekt protekcyjny dotyczy całej grupy inhibitorów SGLT2, czy jest specyficzny dla poszczególnych substancji. Próbuje się wykorzystać sergliflozynę jako lek redukujący masę ciała w terapii otyłości [104]. Toczą się badania I fazy nad cząsteczką ISIS388626, która ma redukować ekspresję SGLT2 [105]. Cząsteczka ta jest oligonukleotydem antysensownym wobec mRNA SGLT2. W modelach zwierzęcych ISIS388626 selektywnie, proporcjonalnie do dawki, hamowała ekspresję SGLT2 w nerkach, nie wpływając przy tym na ekspresję SGLT1. Wtórnie obserwowano glukozurię bez towarzyszącej hipoglikemii, ale także wzrost stężenia kreatyniny w surowicy i wydalanie biomarkerów uszkodzenia nerek [106].

PODSUMOWANIE

Nowe klasy leków przeciwcukrzycowych są dobrze tolerowane i istotnie redukują hiperglikemię u pacjentów z T2DM. Ważne są niskie ryzyko hipoglikemii, redukcja lub brak przyrostu masy ciała, łatwość ich stosowania (leki doustne – TZD, inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT-2), brak konieczności modulacji dawki zależnie od glikemii, minimalne efekty uboczne, brak znaczących interakcji między lekami oraz bezpieczny profil sercowo-naczyniowy, co oznacza, że można je uznać za leki bezpieczne oraz z wyboru w nowoczesnej terapii T2DM. Wskazane są jednak dłuższe obserwacje dotyczące ewentualnych odległych efektów ubocznych takich jak ryzyko rozwoju raka pęcherza moczowego przy stosowaniu TZD czy raka rdzeniastego tarczycy w trakcie terapii GLP-1 RAs, neutralny wpływ liraglutydu w badaniu LEADER i negatywny semaglutydu w badaniu SUSTEIN-6 w porównaniu z placebo na progresję retinopatii cukrzycowej, progresja niewydolności serca przy stosowaniu TZD czy inhibitorów DPP-4, choroby trzustki w trakcie terapii GLP-1 RAs i inhibitorami DPP-4 lub zwiększona częstość amputacji kończyn przy leczeniu inhibitorami SLGT-2 czy złamań u stosujących TZD.

Wiele mechanizmów działania i efektów terapii nowymi lekami przeciwcukrzycowymi pozostaje nadal niejasnych. Na podstawie przeglądu piśmennictwa można wnioskować, że połączenie w terapii GLP-1 RAs i inhibitorów SGLT2 synergistycznie wpływa na obniżenie odsetka HbA1c, skurczowego ciśnienia tętniczego, masy ciała i ryzyka sercowo-naczyniowego oraz spowalnia dekompensację funkcji nerek [107]. Nadal niezbędne jest prowadzenie dalszych RCT z zastosowaniem tej kombinacji lekowej, aby udowodnić synergizm. Wartościowym byłoby zbadanie również połączenia inhibitorów SGLT-2 z inhibitorami DPP-4. Coraz więcej uwagi poświęca się badaniom nad właściwościami przeciwzapalnymi GLP-1 RAs, także w połączeniu z metforminą [108, 109]. Napływają wstępne dane o potencjalnym nefroprotekcyjnym działaniu inhibitorów DPP-4 i możliwości ich zastosowania u pacjentów z NASH – podobnie jak TZD. Trwają badania nad wykorzystaniem zahamowania DPP-4 u pacjentów z cukrzycą typu 1 i innymi jej typami, w łuszczycy i u kobiet z zespołem policystycznych jajników [81].

W Polsce wszystkie opisane grupy nowych leków są wciąż zbyt rzadko stosowane. Głównym ograniczeniem ich wykorzystania jest wysoki koszt terapii pacjenta. Polska pozostaje jednym z ostatnich państw w Europie, w którym nowe leki przeciwcukrzycowe nie podlegają refundacji.

Piśmiennictwo

1. IDF Diabetes Atlas 2017 – 8th edition: 40-117 (online) [download: 23.06.2018]; https://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/ diabetes-atlas/134-idf-diabetes-atlas-8th-edition.html.

2. Sieradzki J, Grzeszczak W, Karnafel W et al. Badanie PolDiab Część I. Analiza leczenia cukrzycy w Polsce. Diabetol Prakt. 2006;7:8–15.

3. Kamińska A, Bronisz A, Bronisz M et al. Ocena realizacji zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego w zakresie wyrównania cukrzycy u chorych leczonych w poradni endokrynologiczno-diabetologicznej. Diabetol Prakt. 2010;11:160–166.

4. DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes 2009;58:773–795. https://doi.org/10.2337/db09-9028.

5. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018, Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Diabetol Prakt. 2018; Suppl A(3):A1–A81.

6. Banting FG, Best CH, Collip JB et al. Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus: preliminary report. Can Med Assoc J. 1922;12:141–146.

7. Szendzielorz-Honisz K, Strojek K. Diabetologia. Praktyczna poradnik. Termedia Wydawnictwo Medyczne, Poznań 2008, 62.

8. Ungar G, Freedman L, Shapiro SL. Pharmacological studies of a new hypoglycaemic drug. Proc Soc Exp Biol Med. 1957;95:190–192.

9. Kasperska-Czyżkowska T., Sieradzki J. (red.). Cukrzyca. Tom 1.Via Medica. Gdańsk 2007; Wyd. I. Rozdz. 14:459.

10. Modzelewska A, Szelachowska M, Zonenberg A et al. Tiazolidinediony a insulinooporność. Diabetol Prakt. 2002;3(4):219–225.

11. Stradomska TJ. Choroby peroksysomalne. Pediatr Pol.2010; 85(2):148– 155. https://doi.org/10.1016/S0031-3939(10)70071-8.

12. Issemann I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. Nature 1990;347:654–650. doi: 10.1038/347645a0.

13. Ziouzenkova O, Perrey S, Marx N et al. Peroxisome proliferator-activated receptors. Current Atherosclerosis Reports 2002;4:59–64.

14. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality? Diabetes Care 2008;31:1672–1678. doi: 10.2337/dc08-0167.

15. Rizos CV, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP et al. Pleiotropic effects of thiazolidinediones. Expert Opin Pharmacother. 2008;9:1087–1108. doi: 10.3810/hp.2013.04.1062.

16. Goldberg RB, Kendall DM, Deeg MA et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005;28:1547–1554.

17. Sarafidis PA, Stafylas PC, Georgianos PI et al. Effect of thiazolidinediones on albuminuria and proteinuria in diabetes: a meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2010;55:835–847. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.11.013.

18. Rizos CV, Kei A, Elisaf MS. The current role of thiazolidinediones in diabetes manage 19. Hojka A, Rapak A. Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów. Właściwości antyproliferacyjne. Postepy Hig Med Dosw. 2011;65:404– 413. doi: 10.5604/17322693.949463.

20. Vamecq J, Latruffe N. Medical significance of peroxisome proliferator-activated receptors. Lancet 1999;354:141–148. doi: 10.1016/S0140- 6736(98)10364-1.

21. Krishnaswami A, Ravi-Kumar S, Lewis JM. Thiazolidinediones: a 2010 perspective. Perm J. 2010;14(3):64–72.

22. Consoli A, Formoso G. Do thiazolidinediones still have a role in treatment of type 2 diabetes mellitus? Diabetes Obes Metab. 2013;15:967–977. doi: 10.1111/dom.12101.

23. Horita S, Nakumura M, Satoh N et al. Thiazolidinediones and edema: recent advances in the pathogenesis of thiazolidinediones-induced renal sodium retention. PPAR Res. 2015; doi:10.1155/2015/646423.

24. Billington EO, Grey A, Bolland MJ. The effect of thiazolidinediones on bone mineral density and bone turnover: systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2015;58:2238–2246. doi: 10.1007/s00125-015-3660-2.

25. Anagnostis P, Karras SN. Should we stop prescribing pioglitazone? Br J Clin Pharmacol 2014;78:438–439. doi: 10.1111/bcp.12342.

26. Bayley C, Day C. Thiazolidinediones today. Br J Diabetes Vasc Dis. 2001;1:7– 13. doi: 10.1177/14746514010010010201.

27. Schoonjans K, Auwerx J. Thiazolidinediones: an update. Lancet 2000;355:1008– 1010. doi: 10.1016/S0140-6736(00)90002-3.

28. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67528-9.

29. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016;374:1321–1331. doi: 10.1056/NEJMoa1506930.

30. Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(11):887–897. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30317-0.

31. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm476466.htm.

32. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr et al. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab. 1964;24:1076–82. doi: 10.1210/jcem-24-10-1076.

33. Sandoval DA and D’Alessio DA. Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP-1 in health and disease. Physiol Rev. 2015;95:513–548. doi: 10.1152/physrev.00013.2014.

34. Nauck MA, Homberger E, Siegel E et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492–498. doi: 10.1210/ jcem-63-2-492.

35. Muscelli E, Mari A, Casolaro A et al. Separate impact of obesity and glucose tolerance on the incretin effect in normal subjects and type 2 diabetic patients. Diabetes 2008;57:1340–1348. DOI: 10.2337/db07-1315.

36. Calanna S, Christensen M, Holst JJ et al. Secretion of glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of clinical studies. Diabetes Care 2013;36:3346–3352. doi: 10.1152/physrev.00013.2014.

37. Calanna S, Christensen M, Holst JJ et al. Secretion of glucagon-like peptide-1 in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses of clinical studies. Diabetologia 2013;56:965–972. doi: 10.1007/s00125-013-2841-0. ment. Arch Toxicol. 2016;90:1861–1881. doi: 10.1007/ s00204-016-1737-4.

38. Sandoval DA, D’Alessio DA. Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP-1 in health and disease. Physiol Rev 2015;95:513–548.

39. Holst JJ, Vilsbøll T, Deacon CF. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol. 2009;297:127–36. doi: 10.1016/j.mce.2008.08.012.

40. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006;368(9548):1696–705. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69705-5.

41. Pyke C, Heller RS, Kirk RK et al. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology. 2014;155:1280–1290. doi: 10.1210/en.2013-1934.

42. Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: Differences and similarities. Eur J Intern Med. 2014;25:407–14. doi: 10.1016/j.ejim.2014.03.005.

43. Courtney H, Nayar R, Rajeswaran C et al. Long-term management of type 2 diabetes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Metab Syndr Obes. 2017;10:79–87. doi: 10.2147/DMSO.S126763.

44. Xu G, Kaneto H, Lopez-Avalos MD et al. GLP-1/exendin-4 facilitates beta-cell neogenesis in rat and human pancreatic ducts. Diabetes Res Clin Pract. 2006;73:107–10. doi: 10.1016/j.diabres.2005.11.007.

45. Wang R, Lu L, Guo Y et al. Effect of glucagon-like peptide-1 on high-glucose-induced oxidative stress and cell apoptosis in human endothelial cells and its underlying mechanism. Cardiovasc Pharmacol. 2015;66:135–40. doi: 10.1097/FJC.0000000000000255.

46. Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG et al. Effects of glucagon–like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation. 2004;109:962–965. doi: 10.1161/01.CIR.0000120505.91348.58.

47. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373:2247–2257. doi: 10.1056/NEJMoa1509225.

48. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311– 322. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

49. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141.

50. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. Epub N Engl J Med. 2017;377:1228–1239. doi: 10.1056/ NEJMoa1612917.

51. www.clinicaltrials.gov.

52. Sivertsen J, Rosenmeier J, Holst JJ et al. The effect of glucagon-like peptide 1 on cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol. 2012;9:209–222. doi: 10.1038/nrcardio.2011.211.

53. Lovshin JA, Barnie A, DeAlmeida A et al. Liraglutide promotes natriuresis but does not increase circulating levels of atrial natriuretic peptide in hypertensive subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38:132–139. doi: 10.2337/dc14-1958.

54. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2016;24:15–30. doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.009.

55. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008, 24:275–286. doi: 10.1185/030079908X253870.

56. Plutzky J, Garber A, Toft AD, Poulter NR. Meta-analysis demonstrates that liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, significantly reduces lipids and other markers of cardiovascular risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;Suppl 1(52):299.

57. Harkavyi A, Whitton PS. Glucagon-like peptide 1 receptor stimulation as a means of neuroprotection. Br J Pharmacol. 2010;159:495–501. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00486.x.

58. Astrup A, Rossner S, Van Gaal L et al. Effects of Liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2009;374:1606–1616. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61375-1.

59. Monami M, Dicembrini I, Marchionni N et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on body weight: a meta-analysis. Exp Diabetes Res. 2012;672:658. doi: 10.1155/2012/672658.

60. Sandoval DA and D’Alessio DA. Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP-1 in health and disease. Physiol Rev. 2015;95:513–548. doi: 10.1152/physrev.00013.2014.

61. Htike ZZ, Zaccardi F, Papamargaritis D et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: a systematic review and mixed-treatment comparison analysis. Diabetes Obes Metab. 2017;19:524–536. doi: 10.1111/dom.12849.

62. Aroda VR, Ratner R. The safety and tolerability of GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: a review. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27:528-542. doi: 10.1002/dmrr.1202.

63. Egan AG, Blind E, Dunder K et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs–FDA and EMA assessment. N Engl J Med. 2014;370:794−797. doi: 10.1056/NEJMp1314078.

64. Røder ME. Major adverse cardiovascular event reduction with GLP-1 and SGLT2 agents: evidence and clinical potential. Ther Adv Chronic Dis. 2018;9(1):33–50. doi: 10.1177/2040622317735283.

65. Food and Drug Administration. Ozempic: https://www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/label/2017/209637lbl.pdf. Accessed May 31, 2018.

66. European Medicines Agency. Xultophy: EPAR-Product information.2014. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ medicines/human/medicines/002647/human_med_001802. jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Accessed November 7, 2017.

67. European Medicines Agency. Suliqua: EPAR-Product information. 2017. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ medicines/human/medicines/004243/human_med_002064. jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Accessed November 7, 2017.

68. Cai L, Cai Y, Lu ZJ et al. The efficacy and safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):386–398. doi: 10.1111/j.1365- 2710.2011.01323.x.

69. Chen XW, He Z, Zhou ZW et al. Clinical pharmacology of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors indicated for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42(10):999–1024. doi: 10.1111/1440-1681.12455.

70. Ceriello A, Sportiello L, Rafaniello C et al. DPP-4 inhibitors: pharmacological differences and their clinical implications. Expert Opin Drug Saf 2014;13(Suppl 1):57–68. doi: 10.1517/14740338.2014.944862.

71. Yang W, Cai X, Gao X et al. Addition of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors to insulin treatment in type 2 diabetes patients: a meta-analysis. J Diabetes Investig 2017; published online; doi: 10.1111/jdi.12764.

72. Nauck MA, Kahle M, Baranov O et al. Addition of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, to ongoing therapy with the glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide: A randomized controlled trial in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2017;19:200–207. doi: 10.1111/dom.12802.

73. Scheen AJ. DPP-4 inhibitor plus SGLT-2 inhibitor as combination therapy for type 2 diabetes: from rationale to clinical aspects Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016;12:1407–1417. doi: 10.1080/17425255.2016.1215427.

74 Dey J. SGLT2 inhibitor/DPP-4 inhibitor combination therapy – complementary mechanisms of action for management of type 2 diabetes mellitus. Postgrad Med. 2017;129:409–420. doi: 10.1080/00325481.2017.1307081.

75. Scheen AJ. The safety of gliptins : updated data in 2018, Expert Opinion on Drug Safety 2018, doi: 10.1080/14740338.2018.1444027

76. Marx N, Rosenstock J, Kahn SE et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascular outcome trial of LINAgliptin versus glimepiride in type 2 diabetes (CAROLINA®). Diab Vasc Dis Res. 2015;12:164–174. doi: 10.1177/1479164115570301.

77 Perkovic V, Rosenstock J, Alexander JH et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018; 17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.

78. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. doi: 10.1056/NEJMoa1307684.

79. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. doi: 10.1056/NEJMoa1305889.

80. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:232–242. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.

81. Deacon CF. A review of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Hot topics from randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018;20:34–46. doi: 10.1111/dom.13135.

82. White JR. Apple trees to sodium glucose co-transporter inhibitors. Clinical Diabetes 2010;28:5–10. https://doi.org/10.2337/diaclin.28.1.5.

83. Wright EM. Renal Na(+)-glucose cotransporters. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2001;280:F10–F18. doi: 10.1152/ajprenal.2001.280.1.F10.

84. Kamran M, Peterson RG, Dominguez JH. Overexpression of GLUT2 gene in renal proximal tubules of diabetic Zucker rats. J Am Soc Nephrol. 1997;8:943–948.

85. Felicetta JV, Sowers JR. Systemic hypertension in diabetes mellitus. Am J Cardiol. 1988;61:34H–40H.

86. Santer R, Kinner M, Lassen CL et al. Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients with renal glucosuria. J. Am. Soc Nephrol. 2003;14:2873– 2882.

87. Oemar BS, Byrd DJ, Brodehl J. Complete absence of tubular glucose reabsorption: A new type of renal glucosuria (type 0). Clin Nephrol. 1987;27:156–160.

88. Scholl-Burgi S, Santer R, Ehrich JH. Long term outcome of renal glucosuria type 0: The original patient and his natural history. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2394–2396. doi: 10.1093/ndt/gfh366.

89. Ehrenkranz RRL, Lewis NG, Kahn CR et al. Phlorizin: a review. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21:31–38. doi: 10.1002/dmrr.532.

90. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med. 2013;159:262–274. doi: 10.7326/0003- 4819-159-4-201308200-00007.

91. Maliha G, Townsend RR. SGLT2 inhibitors: their potential reduction in blood pressure. J Am Soc Hypertens. 2015;9:48–53. doi: 10.1016/j. jash.2014.11.001.

92. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic

93. Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest. 2014;124:509–514. doi: 10.1172/JCI70704.

94. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2010;375:2223–2233. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60407-2.

95. Rosenstock J, Aggarwal N, Polidori D et al. Dose-ranging effects of canagliflozin, a sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor, as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012;35:1232–1238. doi: 10.2337/dc11-1926.

96. Monami M, Nardini C, Mannucci E. Efficacy and safety of sodium glucose co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2014;16:457–466. doi: 10.1111/dom.12244.

97. Food and Drug Administration. FDA Briefing Document NDA 202293. Dapagliflozin tablets 5 and 10 mm. In: Products DoMae (ed). Silver Spring: Food and Drug Administration, 2011.

98. List JF, Woo V, Morales E et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:650–657. doi: 10.2337/dc08-1863.

99. List JF, Whaley JM. Glucose dynamics and mechanistic implications of SGLT2 inhibitors in animals and humans. Kidney Int Suppl. 2011:S20– S27. doi: 10.1038/ki.2010.512.

100. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644–657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925.

101. Komitet ds. Oceny Ryzyka w Ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) Europejskiej Agencji Leków – stanowisko w sprawie kanagliflozyny (online); http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_ library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/European_ Commission_final_decision/WC500227103.pdf.

102 Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128. doi: 10.1056/NEJMc1600827,

103. Dekkers CCJ, Gansevoort RT, Heerspink HJL. New Diabetes Therapies and Diabetic Kidney Disease Progression: the Role of SGLT-2 Inhibitors. Current Diabetes Reports 2018;18:27. doi: 10.1007/s11892-018-0992-6.

104. Patel AK, Fonseca V. Turning glucosuria into a therapy: efficacy and safety with SGLT2 inhibitors. Curr Diabetes Rep. 2010;10:101–107. doi: 10.1007/s11892-010-0095-5.

105. Zanardi TA, Han SC, Jeong EJ et al. Pharmacodynamics and subchronic toxicity in mice and monkeys of ISIS 388626, a second-generation antisense oligonucleotide that targets human sodium glucose cotransporter 2. J Pharmacol Exp Ther. 2012;343:489–496. doi: 10.1124/ jpet.112.197426.

106. van Meer L, van Dongen M, Moerland M et al. Novel SGLT2 inhibitor: first– in–man studies of antisense compound is associated with unexpected renal effects. Pharma Res Per. 2017;5(1):e00292. doi: 10.1002/prp2.292.

107. Goncalves E, Bell DSH. Combination Treatment of SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists: Symbiotic Effects on Metabolism and Cardiorenal Risk. Diabetes Ther. 2018 https://doi.org/10.1007/s13300- 018-0420-6.

108. Bułdak Ł, Łabuzek K, Bułdak RJ et al. Exenatide (a GLP-1 agonist) improves the antioxidative potential of in vitro cultured human monocytes/macrophages. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2015;388(9):905–919. doi: 10.1007/s00210-015-1124-3.

109. Bułdak Ł, Machnik G, Bułdak RJ et al. Exenatide and metformin express their anti-inflammatory effects on human monocytes/macrophages by the attenuation of MAPKs and NFκB signaling. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2016;389(10):1103−1115. doi: 10.1007/s00210-016- 1277-8.

Konflikt interesów:

Wszyscy Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Angelika Baranowska

Oddział Kliniczny Endokrynologiczny,

Diabetologiczny i Chorób Wewnętrznych,

Katedra Chorób Wewnętrznych,

Collegium Medicum, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie,

ul. Żołnierska 18, 10-561 Olsztyn,

tel. 505 034 329

e-mail: angelika_b1990@o2.pl

Nadesłano: 24.06.2018

Zaakceptowano: 16.10.2018

Tabela I. Wskazania do stosowania GLP-1 RAs w Polsce.

 

 

Lek przeznaczony jest do leczenia cukrzycy typu 2 w skojarzeniu z:

Lek

monoterapia

metfominą

pochodnymi sulfonylomocznika

tiazolidinedionami

metforminą
i pochodnymi sulfonylomocznika

metforminą
i tiazolidinedionami

insuliną

eksenatyd1)

NIE

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK2)

eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu QW

NIE

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

NIE

dulaglutyd3)

TAK4)

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

liksysenatyd3)

NIE

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK2)

liraglutyd3)

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK2)

1) u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania maksymalnych tolerowanych dawek doustnych leków przeciwcukrzycowych.

2) bazowa

3) gdy te produkty łącznie z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

4) gdy sama dieta i wysiłek fizyczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii u pacjentów, u których z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe.

Tabela II. Wskazania do stosowania inhibitorów DPP-4 w Polsce.

Lek przeznaczony jest do leczenia cukrzycy typu 2 w skojarzeniu z:

Lek

monoterapia

metfominą

pochodnymi sulfonylomocznika

tiazolidinedionami

metforminą
i pochodnymi sulfonylomocznika

metforminą
i tiazolidinedionami

insuliną

sitagliptyna

Januvia

NIE

TAK1)

NIE

TAK1)

NIE

NIE

NIE

Ristaben

TAK2)

TAK1)

TAK3)

TAK1)

TAK1)

TAK1)

TAK4)

alogliptyna

NIE

TAK5)

TAK5)

TAK5)

NIE

NIE

TAK5)

saksagliptyna

NIE

TAK1)

TAK3)

TAK1)

NIE

NIE

NIE

linagliptyna

TAK2)

TAK1)

NIE

NIE

TAK1)

NIE

TAK1)

wildagliptyna

TAK2)

TAK6)

TAK3)

TAK1)

TAK1)

NIE

TAK4)

1) gdy te produkty łącznie z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

2) gdy sama dieta i wysiłek fizyczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii u pacjentów, u których z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe.

3) gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.

4) kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałymi dawkami insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

5) jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii.

6) glikemia jest niewystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.