CHARACTERIZATION OF CHOSEN PRO-ANGIOGENIC FACTORS AND ANTI-ANGIOGENIC THERAPIES IN OVARIAN CANCER

Karol Wiśniewski, Anna Pawłowska, Marcin Bobiński, Karolina Okła, Jan Kotarski, Iwona Wertel

I KATEDRA I KLINIKA GINEKOLOGII ONKOLOGICZNEJ I GINEKOLOGII UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

 

Streszczenie

Rak jajnika jest nowotworem charakteryzującym się znaczną złośliwością. Złe wyniki leczenia wynikają nie tylko z braku testów przesiewowych umożliwiających rozpoznanie we wczesnym stadium, ale też z powodu braku wystarczająco skutecznych metod leczenia. Coraz większe nadzieje pokłada się w terapiach celowanych, z zastosowaniem leków takich jak inhibitory angiogenezy, inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych czy szczepionki przeciwnowotworowe. Celem pracy jest przedstawienie najnowszych wyników badań nad lekami antyangiogennymi. W przeglądzie piśmiennictwa wykorzystano bazy danych: PubMed, Google Scholar oraz ClinicalTrials.gov. Leki antyangiogenne są substancjami o różnorodnej budowie. Ich wspólną cechą jest oddziaływanie na szlaki sygnałowe związane, z takimi czynnikami jak VEGF, PDGF czy Ang1/2. Bewacyzumab jest przeciwciałem skierowanym przeciwko VEGF-A. Jest on pierwszym lekiem antyangiogennym o potwierdzonej skuteczności, wyrażonej w wydłużeniu całkowitego czasu przeżycia. Wykazane zostało to zarówno w grupie pacjentek z nowo rozpoznaną zaawansowaną chorobą, jak i w sytuacji nawrotu. Inne leki antyangiogenne, takie jak: trebananib, nintedanib czy pazopanib, obecnie nie mają udowodnionej porównywalnie wysokiej skuteczności w leczeniu raka jajnika. Nie są znane przyczyny progresji choroby mimo stosowania leczenia podtrzymującego. Obecnie bada się możliwości łączenia bewacyzumabu z innymi terapiami celowanymi, takimi jak inhibitory PD-L1.

Abstract

Ovarian cancer is a neoplasm characterized by notably malignancy. The poor results of treatment result not only from the lack of screening tests making diagnosis possible at an early stage, but also because of the insufficiently effective treatment methods.

High hopes are placed in targeted therapies, using agents such as angiogenesis inhibitors, immune checkpoint inhibitors or anticancer vaccines. The aim of the work is to present the latest results of research on antiangiogenic drugs. Databases such as PubMed, Google Scholar and ClinicalTrials.gov were used. Antiangiogenic drugs are substances of various structure, the common feature of which is the influence on signaling pathways associated with such factors as VEGF, PDGF or Ang1 / 2. Bevacizumab is an antibody directed against VEGF-A. It is the first anti-angiogenic drug with proven efficacy, expressed in the extension of overall survival. This was demonstrated both in the group of patients with newly diagnosed advanced disease and in the situation of relapse. Other anti-angiogenic agents, such as trebananib, nintedanib or pazopanib, currently have not been proven to possess comparably high efficacy in the treatment of ovarian cancer. There are no known causes of disease progression despite maintenance therapy. The potential for combining bevacizumab with other targeted drugs such as PD-L1 inhibitors is currently being investigated.

Wiad Lek 2018, 71, 8, -1607

WSTĘP

Rak jajnika (OC − ovarian cancer) stanowi ciągłe wyzwanie dla współczesnej onkologii. Współczynnik standaryzowany (ASR) w 2015 r. wynosił 6,94% i jest najwyższy wśród wszystkich nowotworów żeńskiego układu rozrodczego [1].Według danych z lat 2010−2013 w Polsce ASR jest piąty w skali europejskiej i światowej [2]. Brak jest efektywnych metod skriningowych, a u większości pacjentek rozpoznanie raka jajnika stawiane jest w zaawansowanym stadium choroby [3].

Kamieniem milowym w leczeniu zaawansowanego raka jajnika było wprowadzenie w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia paklitakselu, co przyczyniło się do istotnego wzrostu przeżyć. Do dziś standardem leczenia jest operacja cytoredukcyjna i chemioterapia pochodnymi platyny w połączeniu z taksanami. Wciąż jednak niepoznane pozostają molekularne podstawy rozwoju tego nowotworu, a wyniki terapii nie są zadowalające [4].

Obecnie prace nad nowymi sposobami leczenia skupiają się na metodach modyfikujących funkcje układu immunologicznego. Prowadzone są badania nad wykorzystaniem szczepionek przeciwnowotworowych, inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych oraz leków antyangiogennych [5]. Bewacyzumab, przeciwciało przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF − vascular endothelial growth factor), stanowi na dzień dzisiejszy najlepiej przebadaną metodę terapii celowanej w raku jajnika. Mimo wielu przeprowadzonych randomizowanych badań klinicznych, tylko dwa z nich wykazały znamienną korzyść z leczenia, jaką było wydłużenie całkowitego czasu przeżycia pacjentek (OS − overall survival) [6].

CZYM JEST ANGIOGENEZA?

W organizmie płodu pierwotne naczynia krwionośne powstają z komórek prekursorowych pochodzących z wysp krwiotwórczych, zwanych hemangioblastami. Proces ten nazywany jest waskulogenezą. Angiogeneza jest złożonym procesem prowadzącym do budowy nowych naczyń, w którym udział biorą istniejące już komórki endotelium. Może ona zachodzić na drodze dwóch mechanizmów: poprzez pączkowanie lub przez podział komórek śródbłonka naczyń. Prowadzi to do rozgałęziania istniejącej już sieci naczyń [7]. Głównym bodźcem prowadzącym do tych zmian jest miejscowa hipoksja. Ponadto, dochodzi do lokalnego uwolnienia czynników stymulujących angiogenezę, takich jak VEGF oraz zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), angiopoetyny 1 i 2 (Ang-1 i Ang-2) oraz zahamowania syntezy inhibitorów angiogenezy [8].

WYBRANE MECHANIZMY
WARUNKUJĄCE ROZWÓJ NOWYCH
NACZYŃ KRWIONOŚNYCH

Znaczenie szlaku HIF-1

HIF1 (hypoxia inducible factor) jest czynnikiem transkrypcyjnym regulującym odpowiedź komórki na niedotlenienie. Posiada on budowę heterodimeru, składającego się z podjednostek alfa (HIF1α, 2α, 3α) zależnych od hipoksji oraz beta, wydzielanych konstytutywnie. HIF1 wykazuje działanie biologiczne poprzez wiązanie się z HRE (hypoxia-response element), wpływając w ten sposób na produkcję białek warunkujących odpowiedź komórki na niedotlenienie. Zmiany w ekspresji genów (GLUT, LDHA) lub (VEGF, VEGFR, TGFβ) wywierają odpowiednio wpływ na metabolizm lub angiogenezę [9].

W opracowaniach HIF1 nazywany jest głównym regulatorem odpowiedzi na hipoksję. Jego plejotropowe działanie umożliwia komórce przeżycie w warunkach niedoboru tlenu. Podkreśla się także jego rolę w procesie wzrostu guzów nowotworowych. Najnowsze badania wykazują korelację ekspresji HIF1α z nasilonymi procesami inwazji i powstawania przerzutów odległych [10]. Co ciekawe, wykazano zależność pomiędzy HIF1α a opornością na cisplatynę w liniach komórkowych raka jajnika in vitro [11].

Wiele leków cytotoksycznych hamuje szlak HIF1. Inhibitory topoizomerazy I (np. topotekan) hamują ekspresję HIF1α. Wykazano, że bisphenol A (ksenoestrogen) przyczynia się do przyspieszenia degradacji HIF1α przez odrywanie od niego białka chaperonowego. Jednak do dzisiaj nie wykryto substancji, które działają na opisany czynnik selektywnie [12].

Znaczenie szlaku dla VEGF

VEGF jest ważnym regulatorem procesu angiogenezy. Selektywnie wpływa on na wzrost komórek śródbłonka, zwiększa także jego przepuszczalność. Ekspresja VEGF jest ściśle związana z procesami zachodzącymi podczas cyklu jajnikowego. Blokada szlaku VEGF prowadzi do zahamowania wzrostu ciałka żółtego zarówno u gryzoni, jak i naczelnych (Colombo 2016).

Mimo że w proces angiogenezy zaangażowanych jest wiele różnych czynników, to aktywacji VEGFR przypisuje się rolę głównego punktu kontrolnego [13]. Znane są 3 typy receptorów dla VEGF:

• VEGFR2, który odpowiedzialny jest w głównej mierze za aktywność biologiczną VEGF,

• VEGFR1, który prawdopodobnie reguluje działanie VEGFR2, konkurując z nim o związanie liganda

VEGFR3 powiązany z mechanizmem limfangiogenezy [14].

Komórki pobudzone przez VEGF wydzielają metaloproteinazy rozkładające macierz pozakomórkową, co umożliwia dzielącym się komórkom endotelium na migrację i tworzenie prekursorów nowych naczyń [15]. Nasilenie produkcji VEGF regulują liczne czynniki, m.in. PDGF, FGF, transformujący czynnik wzrostu beta (TGFβ), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) oraz IL-2 [14]. Ponadto, hipoksja wpływa stymulująco na ekspresję VEGF poprzez szlak związany z HIF1 [9, 15].

Wykazano, że VEGF stanowi ważny czynnik wzrostu i przerzutowania nowotworów złośliwych. Zwiększoną ekspresję VEGF stwierdzono w większości badanych guzów. Badania wskazują, że zwiększona produkcja czynników proangiogennych wiąże się z większą skłonnością do agresywnego wzrostu [15]. Podwyższone stężenie angiopoetyn i VEGF w surowicy kobiet w momencie rozpoznania wiąże się z krótszym czasem wolnym od progresji choroby [16,17]. Nawet 97% nowotworów jajnika wykazuje nadmierną ekspresję VEGF i wiąże się ona z występowaniem wodobrzusza, gorszym rokowaniem i krótszym całkowitym czasem przeżycia pacjentek [13].

VEGF wywiera również istotny wpływ na aktywność komórek układu immunologicznego. Wykazano, że VEGF-A hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych (dendritic cells; DCs) poprzez zmniejszenie przekaźnictwa w szlaku związanym z NFκB. Ponadto, wpływa on negatywnie na zdolność dojrzałych DCs do prezentacji antygenu poprzez zmniejszenie ekspresji białek głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy II, co prowadzi w konsekwencji do zaburzeń funkcji limfocytów T i zahamowania odpowiedzi przeciwnowotworowej [18]. Co więcej, VEGF hamuje migrację, proliferację i funkcje efektorowe limfocytów cytotoksycznych (CTL). Nasila natomiast migrację i proliferację komórek o właściwościach immunosupresyjnych, tj. limfocyty T regulatorowe (Treg), komórki supresyjne pochodzące z linii mieloidalnej (MDSC) czy makrofagi typu M2 [19].

Znaczenie szlaku Tie2

Angiopoetyna 1 i 2 wiążą się z receptorem Tie2, wykazując w stosunku do siebie działanie antagonistczne. Ang1 odpowiada za dojrzewanie i stabilizację naczyń, natomiast Ang2 wykazuje działanie proangiogenne [20]. Badania na modelach zwierzęcych dowodzą, że angiopoetyny mogą być celem leczenia przeciwnowotworowego. Ich rola w progresji nowotworu polega na tworzeniu mikrośrodowiska ułatwiającego inwazję nowotworu, między innymi poprzez dodatni wpływ na podziały fibroblastów nowotworowych i proces angiogenezy [21]. Wykazano, że zwiększone stężenie Ang2 w surowicy krwi pacjentek leczonych z powodu raka jajnika wiązało się z obniżonym OS [17].

PRZECIWCIAŁA ANTYANGIOGENNE
STOSOWANE W BADANIACH KLINICZNYCH

Bewacyzumab

Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko VEGF-A. Uniemożliwia on przekazywanie sygnału przez receptory Flt-2 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2). Początek badań klinicznych nad przeciwciałami anty-VEGF przypada na rok 2004, kiedy rozpoczęto próby z przeciwciałem A4.6.1, wytwarzanym przez hybrydoma pochodzące z myszy immunizowanych 165-resztkowym rekombinowanym ludzkim czynnikiem wzrostu. W wyniku humanizacji uzyskano przeciwciało bewacyzumab, którego sekwencja jest w 96% identyczna z przeciwciałem ludzkim [22].

Zarejestrowane wskazania do stosowania bewacyzumabu obecnie obejmują nowotwory: jajnika, okrężnicy, płuca, piersi i szyjki macicy. Do typowych działań niepożądanych zalicza się nadciśnienie, perforacje przewodu pokarmowego, upośledzone gojenie się ran, proteinurię, incydenty zakrzepowo-zatorowe [6]. Według rekomendacji PTGO, bewacyzumab zalecany jest w leczeniu pierwszej linii OC w stadium IV lub III z chorobą resztkową powyżej 1 cm. Znajduje on także zastosowanie w schematach terapii chorych z nawrotem raka platynowrażliwego bądź platynoopornego [23].

Trebananib

Trebananib (znany dawniej jako AMG386) jest białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentu Fc i peptydu skierowanego przeciwko angiopoetynie-1 i -2 (tzw. peptibody). Przeciwciało to uniemożliwia wiązanie angiopoetyny z receptorem Tie2, występującym na śródbłonku naczyń krwionośnych. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są obrzęki, co odróżnia trebananib od leków antyangiogennych zależnych od VEGF [6].

Cediranib

Cediranib (AZD2171) jest inhibitorem kinaz tyrozynowych trzech receptorów dla VEGF. W badaniu ICON6 wykazano istotne statystycznie wydłużenie nie tylko czasu wolnego od progresji (PFS − progression free survival), ale również OS u pacjentek z nawrotem raka jajnika [6]. Dodatkowo udowodniono jego pozytywny wpływ na jakość życia pacjentek [24]. Trwają badania kliniczne III fazy nad zastosowaniem cediranibu łącznie z olaparibem w leczeniu nawrotowego raka jajnika u pacjentek z mutacjami w genach BRCA1/ BRCA2.

Nintedanib

Nintedanib (BIBF 1120) jest inhibitorem kinaz tyrozynowych VEGFR, PDGFR i FGFR. Przeprowadzone randomizowane badanie kliniczne III fazy AGO-OVAR12, obejmujące nieleczone wcześniej pacjentki w stadiach FIGO IIB-IV, wykazało istotne statystycznie zwiększenie czasu wolnego od progresji choroby. Jednakże leczenie nintedanibem było związane z częstszym występowaniem działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i układu krwiotwórczego [25].

Pazopanib

Pazopanib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych VEGFR, PDGFR i c-Kit. W badaniu AGO-OVAR16, przeprowadzonym na grupie pacjentek bez progresji po przebytym leczeniu, w stadiach FIGO IIB-IV, leczenie podtrzymujące doustnym pazopanibem wydłużyło czas wolny od progresji, ale nie miało wpływu na całkowity czas przeżycia. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było nadciśnienie tętnicze [25].

EFEKTY I PERSPEKTYWY
LECZENIA RAKA JAJNIKA

Randomizowane badania III fazy oceniające leczenie OC bewacyzumabem były prowadzone w trzech sytuacjach klinicznych: jako leczenie pierwszego rzutu (badania GOG218 oraz ICON7), jako leczenie po nawrocie platynowrażliwego (badanie OCEANS) oraz platyno-odpornego (AURELIA) raka jajnika. Dodatkowo pojawiły się wyniki badań II fazy obejmujące możliwość zastosowania bewacyzumabu w leczeniu neoadiuwantowym.

Wyniki zastosowania bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia

W badaniu ICON7 grupę badaną stanowiły kobiety z histologicznie potwierdzonym rakiem jajnika w stadium I lub IIA lub z zaawansowaną chorobą (FIGO IIIC, IV). Spośród 1523 pacjentek wyłoniono trzy grupy: pacjentki otrzymujące standardową chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel), terapię z bewacyzumabem i terapię z dodanym leczeniem podtrzymującym do 12 miesięcy [6, 13]. Największe korzyści z leczenia wykazano w grupie 502 pacjentek z zaawansowaną chorobą, z dużym ryzykiem progresji (choroba w stadium IV lub III z guzem o średnicy powyżej 1cm po cytoredukcji) [6].

Badanie GOG-218 obejmowało pacjentki z chorobą w stadium IIIC lub IV. W grupie badanej oprócz standardowej chemioterapii podawano bewacyzumab w dawce 15 mg/kg, w cyklach 2−6 lub od 2 cyklu przez 15 miesięcy. W grupie chorych z OC w stadium IV, mediana OS pacjentek leczonych bewacyzumabem po zakończeniu chemioterapii wzrosła o 7,8 miesiąca w porównaniu z grupą przyjmującą samą chemioterapię.

Wyniki badań GOG-218 i ICON7 przyczyniły się do rejestracji bewacyzumabu w 2011 roku w Unii Europejskiej (UE) we wskazaniu leczenia OC wysokiego ryzyka [22].

Wyniki zastosowania
bewacyzumabu w nawrocie OC

Badaniem OCEANS objęto pacjentki z nawrotem platynowrażliwego OC (tj. powyżej 6 miesięcy od zakończenia leczenia). Grupa kontrolna otrzymywała cisplatynę, gemcytabinę i placebo przez 6 cykli, zaś grupa badana tę samą chemioterapię oraz bewacyzumab w dawce 15 mg/kg do czasu progresji lub wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Analiza wyników po 24 miesiącach wykazała wydłużenie PFS we wszystkich grupach pacjentek. Ponadto, aż u 30% pacjentek nie obserwowano progresji choroby w ciągu roku od rozpoczęcia leczenia [13].

Badanie GOG213 przeprowadzono na grupie kobiet z nawrotem platynowrażliwego OC, które zostały losowo przydzielone do grup leczonych standardową chemioterapią albo chemioterapią z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg, podawanym co 3 tygodnie do progresji lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów niepożądanych. W badaniu mogły uczestniczyć pacjentki uprzednio leczone bewacyzumabem. Analiza danych wykazała zwiększenie OS z 37,3 do 42,2 miesiąca [26]. Wyniki badania GOG213 umożliwiły rejestrację bewacyzumabu we wskazaniu leczenia nawrotowego platynowrażliwego OC w UE. W nowych wskazaniach nie uwzględniono możliwości leczenia u pacjentek przyjmujących wcześniej inihibitory VEGF [22].

Celem badania AURELIA była ocena skuteczności bewacyzumabu w leczeniu nawrotu platynoopornego OC. Pacjentki przed randomizacją były indywidualnie przydzielane przez badaczy do jednego ze schematów chemioterapii jednolekowej. Następnie losowo przydzielano je do grupy leczonej bewacyzumabem 15 mg/kg co 3 tygodnie, 10 mg/kg co 2 tygodnie lub samą chemioterapią. Ustalono, że w chwili progresji pacjentki otrzymujące samą chemioterapię mogły otrzymać bewacyzumab (po ponownej ocenie kryteriów włączenia do badania), a pacjentki otrzymujące schemat z bewacyzumabem − tylko standardowe leczenie. Analiza wyników wykazała wydłużenie PFS z 3,4 do 6,7 miesiąca oraz zwiększony całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) w grupie przyjmującej bewacyzumab [13]. Analizy wskazują na 34% redukcję ryzyka zgonu w grupie pacjentek przyjmujących w dowolnym czasie badania bewacyzumab w stosunku do pacjentek, leczonych jedynie chemioterapią [27].

Wyniki zastosowania bewacyzumabu w leczeniu neoadiuwantowym

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bewacyzumabu w leczeniu neoadiuwantowym zostało poddane weryfikacji w badaniu ANTHALiA. Włączono do niego pacjentki z nieoperacyjnym, zaawansowanym OC. Zabieg cytoredukcyjny przeprowadzono u większości chorych. ORR wyniósł 58,6% w grupie poddanej leczeniu bewacyzumabem oraz 51,4% w grupie kontrolnej. W grupie przyjmującej bewacyzumab nie stwierdzono zwiększonej toksyczności czy częstszych komplikacji po leczeniu operacyjnym [28].

Dowody na skuteczność innych leków antyangiogennych w leczeniu OC są na chwilę obecną skromne. Przypisuje się im większą toksyczność w porównaniu z bewacyzumabem [6, 13, 25]. W Polsce jedyną substancją o działaniu przeciwangiogennym zarejestrowaną do leczenia OC jest bewacyzumab. Stosowany jest w programie lekowym “Leczenie zaawansowanego raka jajnika” i jest refundowany dla pacjentek z nowo rozpoznanym, zaawansowanym OC [3].

Wykazano, że rak jajnika nie jest jednolitą jednostką chorobową, o czym świadczy różny przebieg kliniczny choroby u poszczególnych pacjentek. Trwają prace nad poszukiwaniem molekularnego podłoża różnic w podatności na leczenie. Analiza genomu surowiczego raka jajnika doprowadziła do wyróżnienia czterech podtypów tego nowotworu: mezenchymalnego, immunoreaktywnego, proliferacyjnego i zróżnicowanego. Wykazano, że ekspresja genów o typie immunoreaktywnym koreluje ze zdecydowanie gorszą odpowiedzią na bewacyzumab [29]. Badania nad lekami antyangiogennymi w OC, za wyjątkiem ICON7, nie brały pod uwagę możliwych biomarkerów, które mogłyby korelować z odpowiedzią na leczenie [6]. W badaniu ICON7 niskie stężenie Tie2 i wysokie Ang1 korelowało z wydłużeniem PFS [30].

Ważny problem stanowią nawroty po leczeniu antyangiogennym. Tylko jedno badanie III fazy (GOG-213) pozwalało na włączenie pacjentek po przebytym leczeniu bewacyzumabem [22]. W grupie 69 pacjentek, u których podawano chemioterapię wraz z bewacyzumabem z powodu nawrotu OC, leczonych w poprzednim rzucie bewacyzumabem, nie stwierdzono zwiększonej toksyczności. Natomiast ORR był wyższy niż w grupie leczonej samą chemioterapią [31]. Wymaga to jednak potwierdzenia w badaniach na większej grupie pacjentek. Do tej pory nie ustalono mechanizmu występowania oporności na leczenie bewacyzumabem. Spekulacje, że blokada VEGF doprowadza do uaktywnienia innych szlaków związanych z angiogenezą, nie znajdują poparcia w badaniach klinicznych.

Aktualnie prowadzone jest badanie III fazy nad wykorzystaniem inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego (anty-PD-L1), atezolizumabu wraz z bewacyzumabem i chemioterapią, w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego OC. Zakończenie przewidziane jest na rok 2021 [32].

PODSUMOWANIE

Stosowane aktualnie schematy leczenia OC nie są zadowalające. Poznawane są ciągle nowe mechanizmy warunkujące rozwój i złośliwość raka jajnika. Angiogeneza jest procesem, który leży u podłoża procesów fizjologicznych zachodzących w jajniku. Jej znaczenie w procesie rozwoju wielu nowotworów złośliwych, w tym również OC jest dobrze udokumentowane. Wraz z poznawaniem kolejnych szlaków sygnałowych, odkrywane są nowe leki antyangiogenne. Bewacyzumab jest jedynym lekiem o udokumentowanym wpływie na wydłużenie całkowitego czasu przeżycia. Istnieją dowody na to, że jego stosowanie poprawia jakość życia pacjentek. Pozostałe leki antyangiogenne, choć wykazują skuteczność w innych jednostkach chorobowych, w raku jajnika na chwilę obecną nie przynoszą oczekiwanych rezultatów.

Niewątpliwie, nowoczesne leczenie daje szansę na wydłużenie życia o czas, który, choć krótki, ma ogromne znaczenie dla pacjentek. Dlatego ważne jest, by nowe terapie były dostępne dla jak największej grupy chorych.

Piśmiennictwo

1. Wojciechowska U, Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej – Curie. http://onkologia.org.pl/raporty/ Dostęp: 01.04.2018.

2. World Health Organization, Department of Information, Evidence and Research, mortality database http://www-dep.iarc.fr/WHOdb/WHOdb.htm Dostęp: 01.04.2018.

3. Blecharz P, Mądry R, Jasiówka M. Treatment of advanced ovarian cancer with bevacizumab in Poland — a chance to improve survival still missed. Oncol Clin Pract. 2016;12(5):167-178.

4. McGuire WP 3rd, Markman M. Primary ovarian cancer chemotherapy: current standards of care. Br J Cancer. 2003;89(3):S3-S8.

5. Coukos G, Tanyi J, Kandalaft LE. Opportunities in immunotherapy of ovarian cancer. Ann Oncol. 2016;27(1):i11-i15.

6. Monk BJ, Minion LE, Coleman RL. Anti-angiogenic agents in ovarian cancer: past, present, and future. Ann Oncol. 2016;27(1):i33-i39.

7. Patan S. Vasculogenesis and angiogenesis. Cancer Treat Res. 2004;117:3-32.

8. Muz B, de la Puente P, Azab F, Azab AK. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy. Hypoxia (Auckl). 2015;11(3):83-92.

9. Masoud GN, Li W. HIF-1α pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy. Acta Pharm Sin B. 2015;5(5):378-389.

10. Soni S, Padwad YS. HIF-1 in cancer therapy: two decade long story of a transcription factor. Acta Oncol. 2017;56(4):503-515.

11. Ai Z, Lu Y, Qiu S, Fan Z. Overcoming cisplatin resistance of ovarian cancer cells by targeting HIF-1-regulated cancer metabolism. Cancer Lett. 2016;373(1):36-44.

12. Yu T, Tang B, Sun X. Development of Inhibitors Targeting Hypoxia-Inducible Factor 1 and 2 for Cancer Therapy. Yonsei Med J. 2017;58(3):489-496.

13. Colombo N, Conte PF, Pignata S et al. Bevacizumab in ovarian cancer: Focus on clinical data and future perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;97:335-348.

14. Carmeliet P. VEGF as a key mediator of angiogenesis in cancer. Oncology. 2005;69(3):4-10.

15. Nishida N, Yano H, Nishida T et al. Angiogenesis in cancer. Vasc Health Risk Manag. 2006;2(3):213-219.

16. Hefler LA, Zeillinger R, Grimm C et al. Preoperative serum vascular endothelial growth factor as a prognostic parameter in ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2006;103(2):512-517.

17. Sallinen H, Heikura T, Koponen J et al. Serum angiopoietin-2 and soluble VEGFR-2 levels predict malignancy of ovarian neoplasm and poor prognosis in epithelial ovarian cancer. BMC Cancer. 2014;23(4):696.

18. Elamin YY, Rafee S, Toomey S, Hennessy BT. Immune effects of bevacizumab: killing two birds with one stone. Cancer Microenviron. 2015;8(1):15-21.

19. Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340.

20. Hu B, Cheng SY. Angiopoietin-2: development of inhibitors for cancer therapy. Curr Oncol Rep. 2009;11(2):111-116

21. Brunckhorst MK, Xu Y, Lu R, Yu Q. Angiopoietins promote ovarian cancer progression by establishing a procancer microenvironment. Am J Pathol. 2014;184(8):2285-2296.

22. European Medicines Agency. Avastin: EPAR- Product Information. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf Dostęp: 01.04.2018.

23. Basta A, Bidziński M, Bieńkiewicz A et al. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej dotyczące diagnostyki i leczenia raka jajnika. Onkol Prakt Klin Edu. 2015;1(2):83-93.

24. Stark DP, Cook A, Brown JM et al. Quality of life with cediranib in relapsed ovarian cancer: The ICON6 phase 3 randomized clinical trial. Cancer. 2017;123(14):2752-2761.

25. Reinthaller A. Antiangiogenic therapies in ovarian cancer. Memo. 2016;9(3):139-143.

26. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):779-791.

27. Bamias A, Gibbs E, Khoon Lee C et al. Bevacizumab with or after chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: exploratory analyses of the AURELIA trial. Ann Oncol. 2017;28(8):1842-1848.

28. Rouzier R, Gouy S, Selle F et al. Efficacy and safety of bevacizumab-containing neoadjuvant therapy followed by interval debulking surgery in advanced ovarian cancer: Results from the ANTHALYA trial. Eur J Cancer. 2017;70:133-142.

29. Matsumura N. Diversity in Pathology and Genomics in Ovarian Cancer. In: Konishi I. (eds) Precision Medicine in Gynecology and Obstetrics. Comprehensive Gynecology and Obstetrics. Springer, Singapore. 2017:117-124.

30. Backen A, Renehan AG, Clamp AR et al. The combination of circulating Ang1 and Tie2 levels predicts progression-free survival advantage in bevacizumab-treated patients with ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2014;20(17):4549-4558.

31. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ et al. Bevacizumab after bevacizumab in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: A subgroup analysis of GOG0213. J Clin Oncol. 2016;34(15):5523-5523.

32. Moore KN, Okamoto A, Wu F et al. 985TiP IMagyn050 / GOG3015 / ENGOT-ov39: A randomized, double-blind, phase III study of atezolizumab vs placebo combined with chemotherapy + bevacizumab in stage III-IV ovarian, fallopian tube & peritoneal cancers (OC). Ann Oncol.2017;29(5):v330-v354.

Konflikt interesów:

Wszyscy autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący:

Iwona Wertel

I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

ul. Staszica 16, 20-081, Lublin

e-mail: iwona.wertel@wp.pl

Nadesłano: 20.08.2018

Zaakceptowano: 23.10.2018