ACETYLSALICYLIC ACID IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES

Beata Łabuz-Roszak1, Maciej Horyniecki2, Beata Łącka-Gaździk3

1Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych, Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, KATOWICE, POLSKA

2Katedra i Klinika Neurologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, KATOWICE, POLSKA

3Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, KATOWICE, POLSKA

 

Streszczenie

Kwas acetylosalicylowy (ASA) jest jednym z najpopularniejszych leków na całym świecie. Preparaty ASA są stosowane od ponad 100 lat jako leki przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. Od 1971 r. ASA jest stosowany również jako lek przeciwpłytkowy. Główne działanie przeciwpłytkowe aspiryny polega na nieodwracalnym zahamowaniu kluczowego enzymu kaskady kwasu arachidonowego, syntetazy prostaglandyny H, zwanej również cyklooksygenazą (COX). ASA jest powszechnie stosowanym lekiem w leczeniu i prewencji chorób sercowo-naczyniowych. Zgodnie z obecnie obowiązującymi europejskimi wytycznymi, ASA jest zalecany w prewencji wtórnej u wszystkich chorych z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową (choroba wieńcowa, przebyty zawał serca, przebyty udar mózgu, miażdżyca naczyń obwodowych). Polecana jest dożywotnia terapia małymi dawkami (75–150 mg na dobę). ASA jest stosowany również w leczeniu ostrego zawału serca, niestabilnej choroby wieńcowej, po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego i angioplastyce naczyniowej, a także w leczeniu ostrego udaru mózgu jako lek zapobiegający nawrotowi oraz innym incydentom zakrzepowym. Mimo udowodnionych korzyści, około 10−20% pacjentów przyjmujących ASA jest narażonych na wystąpienie ponownego zdarzenia sercowo-mózgowo-naczyniowego. W związku z powyższym opisano zjawisko tzw. oporności na ASA (lub wysokiej reaktywności płytek krwi mimo stosowania ASA). Zjawisko to opisywano u chorych po udarze mózgu (do 60% badanych), w miażdżycy kończyn dolnych (do 60%), w stabilnej chorobie wieńcowej (do 70%) i u chorych bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego (do 80%). Mimo prowadzonych od kilku lat badań, jak do tej pory brak jednoznacznych wytycznych dotyczących monitorowania funkcji płytek krwi u chorych zażywających ASA, zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej udaru mózgu.

Abstract

Acetylsalicylic acid (ASA) is one of the most popular medicines in the world. ASA preparations have been used for over 100 years as anti-inflammatory, antipyretic and analgesic drugs. Since 1971, ASA has also been used as an antiplatelet drug. The main antiplatelet effect of aspirin is the irreversible inhibition of the key enzyme of arachidonic acid cascade, a prostaglandin H synthetase, also called cyclooxygenase (COX). ASA is a widely used drug in the prevention of cardiovascular diseases. In accordance with the current European guidelines, ASA is indicated in secondary prevention in all patients with established cardiovascular disease (coronary heart disease, previous myocardial infarction, previous stroke, peripheral atherosclerosis). Life therapy with low doses (75-150 mg daily) is recommended. ASA is also used to treat acute myocardial infarction, unstable coronary heart disease, coronary artery bypass surgery and angioplasty, as well as to treat acute stroke. Despite the proven benefits, approximately 10-20% of patients taking ASA are at risk for re-occurring cardiovascular events. In connection with the above, the phenomenon of the so-called resistance to ASA (or high on treatment platelet reactivity despite ASA). This phenomenon was reported in patients after stroke (up to 60% of subjects), in atherosclerosis of the lower limbs (up to 60%), in stable coronary disease (up to 70%) and in patients immediately after myocardial infarction (up to 80%). Despite studies conducted for several years, so far there are no clear guidelines for monitoring platelet function in patients taking ASA, both in primary and secondary stroke prevention.

Wiad Lek 2018, 71, 8, 1608-1614

WSTĘP

Kwas acetylosalicylowy (ASA) jest jednym z najpopularniejszych leków na całym świecie. Chemicznie stanowi acetylową pochodną kwasu salicylowego (jest octanem kwasu salicylowego). Po raz pierwszy został zsyntetyzowany przez francuskiego chemika Charlesa Frédérica Gerhardta w 1857 r., zaś jego wzór strukturalny ustalił w 1989 r. Herman Kolbe. Dzięki badaniom Felixa Hoffmana, pracownika firmy Friedrich Bayer & Co., od 1899 r. lek ten zaczął być produkowany na skalę przemysłową pod znaną obecnie na całym świecie nazwą „Aspiryna” (nazwa preparatu pochodzi od: a acetyl, spir – Spirea ulmaria, wiązówka błotna, roślina z której pozyskiwano kwas salicylowy) [1]. Kwas salicylowy, nad którym pracował Felix Hoffman, został nieprzypadkowo wytypowany, gdyż właściwości przeciwbólowe jego glikozydu, salicyny znane były już od wieków. Istnieją doniesienia na temat właściwości leczniczych wyciągów z kory wierzby i spokrewnionych z nią roślin, takich jak topola, które stosowane były już w starożytnej Grecji przez Hipokratesa do obniżania gorączki i uśmierzania bólu. Warto też pamiętać, że aspiryna była pierwszym lekiem uzyskanym w sposób syntetyczny, a nie wyizolowanym z surowców naturalnych, dlatego też rok wprowadzenia leku na rynek uważa się za początek nowoczesnego przemysłu farmaceutycznego [2].

Preparaty kwasu acetylosalicylowego są stosowane od ponad 100 lat jako leki przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. W 1971 r. sir J. Vane odkrył działanie ASA polegające na blokowaniu syntezy prostaglandyn [3], a J. Smith i A. Willis opisali, że ASA hamuje agregację płytek krwi [4]. Od tamtej pory kwas acetylosalicylowy jest stosowany również jako lek przeciwpłytkowy.

MECHANIZMY PRZECIWPŁYTKOWEJ AKTYWNOŚCI KWASU ACETYLOSALICYLOWEGO

Główne działanie przeciwpłytkowe ASA polega na nieodwracalnym zahamowaniu kluczowego enzymu kaskady kwasu arachidonowego, syntetazy prostaglandyny H, zwanej również cyklooksygenazą (COX). Enzym ten występuje w postaci co najmniej dwóch izoenzymów, cyklooksygenazy 1 (COX-1) oraz cyklooksygenazy 2 (COX-2). Pierwszy z nich, COX-1, jest obecny we większości komórek organizmu, również w płytkach, drugi zaś, COX-2, jest nieobecny w warunkach podstawowych, synteza jego gwałtownie wzrasta w odpowiedzi na działanie czynników prozapalnych (ale tylko we wszystkich komórkach jądrowych, nie w płytkach). Blokada enzymu przez ASA polega na nieodwracalnej acetylacji aminokwasu seryny w pozycji 529 w COX-1 i w pozycji 516 w COX-2 [5, 6], co zmienia konfigurację przestrzenną centrum aktywnego enzymu i uniemożliwia wiązanie kwasu arachidonowego do miejsca katalicznego enzymu przy tyrozynie w pozycji 385. COX-1 jest ponad 150 razy bardziej wrażliwa na działanie ASA niż COX-2. ASA podawana w małych dawkach działa głównie na COX płytkową, hamując syntezę tromboksanu A2 (TXA2), bardzo silnego czynnika powodującego agregację płytek krwi i skurcz naczyń [7]. Objawia się to zmniejszeniem stężenia w surowicy TXB2 (tromboksanu B2 − stabilnej formy TXA2) i wydalaniem z moczem 11-dehydrotromboksanu B2. Działanie to jest uważane za podstawowy efekt przeciwzakrzepowy leku. Zablokowana COX-1 pozostaje nieaktywna przez cały okres życia płytki (około 8−10 dni). Utrzymanie stanu antyagregacyjnego wymaga codziennego, regularnego podawania leku ze względu na szybką wymianę puli płytkowej (około 10% na dobę) na młode postacie posiadające aktywną formę enzymu, ponieważ już 20% aktywnych płytek może zapewnić skuteczną hemostazę. W znacznie mniejszym stopniu ASA hamuje COX-1 w śródbłonku naczyń, gdzie jej działanie byłoby niekorzystne ze względu na hamowanie syntezy prostacykliny (PGI2), najsilniejszego biologicznie czynnika antyagregacyjnego, poza tym w przeciwieństwie do hamowania COX płytkowej, działanie to jest krótkotrwałe i odwracalne. Izoforma COX-1 podlega alternatywnemu składaniu, tworząc transkrypt z zachowanym pierwszym intronem zwanym COX-3. Wpływ ASA na COX-3 jest słabo poznany. Dawka ASA w wysokości 30−100 mg hamuje około 90% aktywności COX-1 u większości chorych. ASA w wysokich dawkach (300−500 mg) hamuje syntezę prostaglandyn, co wiąże się z działaniem przeciwzapalnym, przeciwgorączkowym i przeciwbólowym.

Poza głównym opisanym powyżej przeciwpłytkowym mechanizmem ASA (hamowanie syntezy tromboksanu A2 poprzez blokadę COX), istnieją również inne, mniej poznane, farmakologiczne efekty tego leku, które mogą być również istotne dla przeciwzakrzepowego działania, takie jak wpływ na funkcję 12-lipooksygenazy [8], stymulację produkcji NO [9] czy hamowanie oksydacji cholesterolu LDL [10].

ZASTOSOWANIE ASA W PREWENCJI I LECZENIU CHORÓB SERCOWO- NACZYNIOWYCH

ASA jest powszechnie stosowanym lekiem w prewencji i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. Zgodnie z obecnie obowiązującymi europejskimi wytycznymi, ASA jest wskazany w prewencji wtórnej u wszystkich chorych z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową (choroba wieńcowa, przebyty zawał serca, przebyty udar mózgu, miażdżyca naczyń obwodowych) [10−14]. Polecana jest dożywotnia terapia małymi dawkami (75–150 mg na dobę).

Zawał serca

W leczeniu ostrego zawału serca zalecana jest doustna dawka ASA 300 mg (zalecenie klasy „I”, poziom wiarygodności danych „B”). W wytycznych ESC z 2017 r. na podstawie pojedynczych badań naukowych z randomizacją podano, iż dawki 250 lub 500 mg ASA podane dożylnie wiązały się z szybszym i całkowitym hamowaniem tromboksanu i agregacji płytek już po 5 minutach od wstrzyknięcia przy porównywalnej częstości powikłań (preparaty te nie są dostępne w Polsce).

W profilaktyce wtórnej u wszystkich pacjentów ze świeżym zawałem serca z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (STEMI − ST-elevation myocardial infarction) zaleca się bezterminowe przyjmowanie ASA w dawce 75−100 mg na dobę. U chorego, który został poddany przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI − percutaneous coronary intervention) zaleca się podwójną terapię przeciwpłytkową – ASA + inhibitor P2Y12 (prasugrel, tikagrelor lub klopidogrel) przez 12 miesięcy. Z kolei u chorych, u których zastosowano leczenie fibrynolityczne (bez późniejszej PCI) polecane jest stosowanie ASA z klopidogrelem przez miesiąc (z możliwością wydłużenia terapii do 12 miesięcy), natomiast w przypadku zastosowania leczenia fibrynolitycznego, a następnie PCI, zaleca się stosowanie doustnej podwójnej terapii przeciwpłytkowej przez 12 miesięcy. W przypadku wskazań do zastosowania doustnych antykoagulantów, wskazane jest stosowanie leków tych łącznie z leczeniem przeciwpłytkowym [15].

U chorych ze świeżym zawałem serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI − non ST-elevation myocardial infarction) zaleca się ASA w doustnej dawce nasycającej 150–300 mg (u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej ASA) i przewlekle w dawce podtrzymującej 75–100 mg na dobę. W przypadku braku przeciwskazań, w połączeniu z ASA należy stosować inhibitor P2Y12 przez 12 miesięcy [16].

Protezy zastawkowe

U pacjentów z mechaniczną protezą zastawkową, po epizodzie zakrzepowo-zatorowym, który wystąpił pomimo stosowania doustnych antykoagulantów i uzyskania terapeutycznej wartości INR, należy rozważyć dołączenie do terapii ASA w dawce 75−100 mg/dobę.

W przypadku biologicznych protez zastawkowych należy rozważyć zastosowanie ASA w dawce 75–100 mg/dobę w okresie pierwszych 3 miesięcy po chirurgicznym wszczepieniu biologicznej protezy aortalnej lub po operacji aorty z zaoszczędzeniem zastawki aortalnej.

Dołączenie ASA do VKA (VKA − vitamin K antagonist) wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zakrzepowo-zatorowego przy jednoczesnym wzroście ryzyka dużych krwawień, dlatego przed wdrożeniem takiego leczenie należy dokonać skrupulatnego bilansu spodziewanych korzyści i ryzyka krwawienia [17].

Stenty

U chorych po implantacji stentu do naczynia wieńcowego należy rozważyć terapię z zastosowaniem ASA 75−100 mg/dobę, klopidogrelu 75mg/dobę i antagonisty witaminy K przez miesiąc, niezależnie od typu zastosowanego stentu i aktualniej sytuacji klinicznej. Należy rozważyć przedłużenie powyższej terapii do 6 miesięcy u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powikłań zakrzepowych, jeżeli korzyść zastosowania w/w leków przewyższa ryzyko krwawienia. U chorych wymagających przyjmowania ASA i/lub klopidogrelu wraz z VKA należy dążyć do uzyskania INR w niższym zakresie rekomendowanych przedziałów [17].

Choroby tętnic obwodowych

Uważa się, że u pacjentów z bezobjawowym zwężeniem tętnicy szyjnej o ponad 50% powinno się dożywotnio stosować ASA w małej dawce (75−100 mg/dobę). W sytuacji objawowego zwężenia tętnicy szyjnej w odcinku pozaczaszkowym zaleca się monoterapię ASA lub, w sytuacji nietolerancji ASA, klopidogrelem.

Po zabiegu stentowania tętnicy szyjnej rekomendowana jest miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa (ASA 75−100 mg/dobę i klopidogrel 75 mg/dobę), a następnie dożywotnia terapia jednym z wyżej wymienionych leków.

Po zabiegu endarterektomii tętnicy szyjnej wskazana jest dożywotnia terapia ASA 75−100 mg/dobę lub klopidogrelem 75 mg/dobę.

U objawowych pacjentów z chorobą tętnic kończyn dolnych zaleca się ASA 75−100 mg/dobę lub klopidogrel 75 mg/dobę (lekiem preferowanym jest klopidogrel).

Pacjenci poddawani przezskórnej rewaskularyzacji tętnic kończyn dolnych przez miesiąc po zabiegu powinni przyjmować ASA 75−100 mg/dobę i klopidogrel 75 mg/dobę.

W przypadku chirurgicznego leczenia rewaskularyzującego zaleca się stosowanie terapii przeciwpłytkowej ASA 75−100 mg/dobę lub klopidogrelem 75 mg/dobę, a lekiem preferowanym jest klopidogrel. Alternatywą jest przyjmowanie VKA, jednak pamiętać należy, że wiąże się to ze wzrostem ryzyka krwawienia w porównaniu z przyjmowaniem leku przeciwpłytkowego.

W powyższych grupach pacjentów można rozważyć kontynuację lub prowadzenie podwójnej terapii przeciwpłytkowej do 12 miesięcy, u chorych po niedawnym (<12 miesięcy) przebytym ostrym zespole wieńcowym i/lub PCI, po stentowaniu ostatniej drożnej tętnicy wieńcowej, z wielonaczyniową chorobą wieńcową, u pacjentów z cukrzycą po niepełnej rewaskularyzacji.

W sytuacji zabiegu przezskórnej rewaskularyzacji u pacjentów z małym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie terapii doustnym antykoagulantem (VKA lub NOAC) i lekiem przeciwpłytkowym (ASA 75−100 mg/dobę lub klopidogrel 75 mg/dobę) przez miesiąc. Następnie można kontynuować terapię lub stosować doustny antykoagulant do 12 miesięcy. W przypadku monoterapii doustnym lekiem przeciwzakrzepowym można rozważyć podwójną terapię przeciwpłytkową do 12 miesięcy u pacjentów z grupy dużego ryzyka incydentów niedokrwiennych, zdefiniowanej jako wcześniejsza zakrzepica w stencie, ostre niedokrwienie kończyny w trakcie doustnego leczenia przeciwzakrzepowego lub współistniejąca choroba wieńcowa (niedawny ostry zespół wieńcowy, po stentowaniu ostatniej drożnej tętnicy wieńcowej, wielonaczyniowa choroba wieńcowa u pacjentów z cukrzycą po niepełnej rewaskularyzacji) [18].

Udar mózgu

U pacjentów w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu podstawowym lekiem przeciwpłytkowym jest ASA w dawce 150−300 mg/dobę, a leczenie powinno się wdrożyć jak najszybciej po wykluczaniu krwotoku lub 24 h po zakończeniu leczenia trombolitycznego i wykluczeniu krwawienia wewnątrzczaszkowego.

W przypadku niekardiogennego udaru niedokrwiennego mózgu z niewielkim zespołem neurologicznym (NIHSS 0-3 pkt) lub przemijającego epizodu niedokrwienia mózgu (TIA − transient ischaemic attack) o wysokim ryzyku wczesnego nawrotu można rozważyć zastosowanie czasowej podwójnej terapii przeciwpłytkowej wg schematu: przez pierwszych 21 dni klopidogrel (dawka wysycająca 300−600 mg, w kolejnych dniach 75 mg na dobę) w połączeniu z ASA 75−150 mg na dobę, przez kolejnych 69 dni monoterapia klopidogrelem (75mg na dobę) lub ASA (75−150 mg na dobę), po upływie 90 dni od rozpoczęcia leczenia należy przejść do konwencjonalnej długoterminowej prewencji wtórnej udaru mózgu [19].

Prewencja pierwotna

Nie zaleca się rutynowego stosowania ASA w prewencji pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych. Natomiast u osób bezobjawowych można rozważyć zastosowanie ASA w prewencji pierwotnej, jeżeli 10-letnie ryzyko wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej i zgonu z jej powodu jest znacząco zwiększone [12]. W celu oszacowania ryzyka zgonu można zastosować tabele SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), które uwzględniają następujące parametry: płeć, wiek, wartość skurczowego ciśnienia tętniczego, stężenia cholesterolu całkowitego i wywiad w kierunku aktualnego palenia tytoniu [12]. Na podstawie skali SCORE, za wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe uważa się co najmniej 10% prawdopodobieństwo zgonu z powodu powikłań miażdżycy w ciągu kolejnych 10 lat.

W przypadku chorych bez jawnej choroby sercowo-mózgowo-naczyniowej należy w każdym przypadku rozważyć ryzyko związane z możliwymi powikłaniami krwotocznymi. Jak wykazały metaanalizy, stosowanie ASA w prewencji pierwotnej u chorych z niskim lub umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym wiązało się jedynie z niewielkim zmniejszeniem ryzyka wystąpienia epizodu sercowo-mózgowo-naczyniowego, natomiast znacząco wzrastało ryzyko powikłań krwotocznych u tych osób [20−24].

Warto wspomnieć tutaj o jednym z ostatnich badań − ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes), w którym oceniano korzyści z zastosowania ASA w zapobieganiu pierwszemu epizodowi sercowo-naczyniowemu u pacjentów obciążonych cukrzycą w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia oraz nowotworu złośliwego, w tym przewodu pokarmowego. Badanie to obejmowało grupę 15 480 pacjentów, z których połowa otrzymywała ASA w dawce 100 mg na dobę, a średni czas obserwacji wynosił 7,4 roku. Wykazano, iż w grupie stosującej ASA znamiennie rzadziej (8,5% vs. 9,6%, p=0,01) dochodziło do wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W grupie przyjmującej ASA stwierdzono jednak istotnie częstsze występowanie krwawień (4,1% vs. 3,2%, p=0,003), określanych jako krwotok wewnątrzczaszkowy, krwawienie w obrębie oka zagrażające utratą wzroku, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiekolwiek inne poważne krwawienie. Drugorzędowym punktem końcowym było wystąpienie nowotworu złośliwego; nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w częstości występowania tych schorzeń pomiędzy grupą przyjmującą ASA a grupą otrzymującą placebo [22].

Kolejnym ważnym badaniem ostatnich lat było wieloośrodkowe, randomizowane badanie ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) przeprowadzone w latach 2007−2016, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ASA w porównaniu z placebo u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem wystąpienia pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego. Do badania zakwalifikowano 12 546 pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy (wystąpienie zawału serca, udaru niedokrwiennego mózgu, TIA, niestabilnej dławicy piersiowej lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych) dotyczył 4,29% pacjentów z grupy przyjmującej ASA i 4,48% z grupy otrzymującej placebo (p=0,604). Ponadto, w grupie pacjentów przyjmujących ASA stwierdzono znamiennie częstsze występowanie krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do grupy placebo (0,97% vs. 0,46%, p=0,0007). Badacze dokonali również analizy per protocol (PP), biorąc pod uwagę tylko tych pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń co do przyjmowania leku w co najmniej 60% (3 790 pacjentów w grupie ASA, 3 912 w grupie placebo). Stwierdzono znamienną statystycznie redukcję częstości występowania zawału mięśnia sercowego w grupie przyjmującej ASA (p=0,0014), nie stwierdzając jednocześnie istotnego statystycznie zmniejszenia ryzyka osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego (p=0,076) [23].

McNeil i wsp. przeprowadzili w latach 2010−2014 badanie mające na celu ocenę wpływu małych dawek ASA na wydłużenie 5-letniego okresu przeżycia bez niepełnosprawności u osób starszych. W badaniu wzięło udział 19 114 pacjentów, w wieku co najmniej 70 lat (lub ≥65 lat wśród czarnoskórych i Latynosów), nieobciążonych chorobą sercowo-naczyniową, otępieniem i fizyczną niesprawnością. Badane osoby podzielono na dwie grupy – otrzymującą ASA w dawce 100 mg na dobę oraz otrzymującą placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie zgonu, otępienia lub przetrwałej niepełnosprawności. Wskaźnik częstości zgonów, otępienia lub przetrwałej niepełnosprawności wynosił 21,5 zdarzenia/1000osób/rok w grupie otrzymującej ASA oraz 21,2 zdarzenia/1000 osób/rok w grupie otrzymującej placebo (p=0,79). Poza tym, w grupie przyjmującej ASA stwierdzono istotnie częstsze występowanie poważnych krwotoków w porównaniu z grupą placebo (3,8% vs. 2,8%, p<0,001) [24].

ZJAWISKO OPORNOŚCI NA KWAS ACETYLOSALICYLOWY

Liczne przeprowadzone badania udowodniły znaczące korzyści wynikające ze stosowania ASA u chorych ze wskazaniami do leczenia przeciwpłytkowego. U osób regularnie zażywających lek w prewencji wtórnej choroby naczyniowej stwierdzono redukcję o około 25% częstości występowania zawałów serca i udarów mózgu w odniesieniu do osób niezażywających leku. Metaanaliza Antiplatelets Trialist’ Collaboration obejmująca 195 badań randomizowanych i 135 tys. chorych z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym wykazała, iż stosowanie ASA wiązało się z redukcją incydentów sercowo-mózgowo-naczyniowych (zgonu, wystąpienia udaru mózgu i zawału serca) o 22% w odniesieniu do grupy zażywającej placebo [25].

Mimo udowodnionych korzyści, około 10−20% pacjentów przyjmujących ASA jest narażonych na wystąpienie ponownego zdarzenia sercowo-mózgowo-naczyniowego, chociaż przyjmowali go w ciągu kolejnych 5 lat od ostatniego incydentu [25−27]. W związku z powyższym opisano zjawisko tzw. oporności na ASA. Częstość występowania oporności na ASA nie została jak do tej pory jednoznacznie określona. Zjawisko to opisywano u chorych po udarze mózgu (do 60% badanych), w miażdżycy kończyn dolnych (do 60%), w stabilnej chorobie wieńcowej (do 70%) i u chorych bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego (do 80%).

Obecnie używa się najczęściej synonimu „wysoka reaktywność płytek, mimo leczenia ASA” (HOPR − high on-treatment platelet reactivity). Najczęściej oporność na ASA rozpoznaje się wówczas, gdy u osoby regularnie zażywającej lek wystąpi nowy incydent zakrzepicy tętniczej (zjawisko to określa się jako oporność kliniczną) lub też na podstawie wyników badań laboratoryjnych (jest to tzw. oporność laboratoryjna lub biochemiczna) [28].

Jak wynika z większości przeprowadzonych badań oraz metaanaliz istnieje związek między opornością laboratoryjną a kliniczną, czyli częstszym występowaniem incydentów zakrzepowych u osób ze stwierdzoną opornością na ASA w testach laboratoryjnych [29−32]. Snoep i wsp. opracowali metaanalizę obejmującą 16 badań prospektywnych i kliniczno-kontrolnych, oceniających występowanie oporności na ASA przy pomocy różnych metod (agregometria optyczna, PFA-100, tromboelastografia, VerifyNow®, pomiar stężenia 11-dehydrotromboksanu B2). Autorzy wykazali istotny wzrost ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w obserwacji odległej u osób opornych na ASA [29]. W badaniu Kamińskiej i wsp. w czasie obserwacji trwającej 6 miesięcy zaobserwowano niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe jedynie w grupie chorych ze stwierdzoną opornością na ASA przy pomocy metody agregometrii impedancyjnej i cytometrii przepływowej [30]. Również Chen i wsp. zaobserwowali istnienie zależności pomiędzy występowaniem zjawiska oporności na ASA a zwiększonym ryzykiem niekorzystnych zdarzeń klinicznych w populacji 468 chorych ze stabilną postacią choroby niedokrwiennej serca. [31]. W badaniu Hobikoglu i wsp. obecność oporności na ASA rozpoznanej na podstawie testu PFA-100 wiązała się z 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia epizodu sercowo-naczyniowego u chorych przyjętych na oddział intensywnej terapii z powodu ostrego incydentu wieńcowego [33].

Gori i wsp. w swoim badaniu dotyczącym 1789 chorych z ostrym zespołem wieńcowym poddawanym przezskórnej angioplastyce wieńcowej z implantacją stentów do tętnic wieńcowych stwierdzili, że HOPR jest niezależnym czynnikiem ryzyka śmierci z przyczyn sercowych oraz zakrzepicy w stencie w tej grupie chorych [34]. Gurigis i wsp. w swojej pracy poglądowej analizującej 22 prace dotyczące 2075 pacjentów z chorobą naczyń obwodowych wykazali, że występowanie HOPR wiąże się z istotnym ryzykiem wykrzepienia stentu oraz wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z symptomatyczną chorobą tętnic szyjnych [35].

Liu i wsp. wykazali istotnie częstsze występowanie HOPR wśród pacjentów ³65 roku życia, obciążonych chorobą sercowo-naczyniową i zespołem metabolicznym, którzy przyjmowali ASA w dawce 75−100 mg na dobę, a zespół metaboliczny okazał się istotnym czynnikiem ryzyka HOPR w tej grupie chorych [36].

Istnieją także, nieliczne wprawdzie, doniesienia, których autorzy nie dostrzegli związku między zjawiskiem laboratoryjnej oporności na ASA a większym ryzykiem wystąpienia incydentu zakrzepowego [37,38].

PRZYCZYNY BRAKU WRAŻLIWOŚCI NA ASA

Jak do tej pory, mechanizmy zjawiska oporności na ASA nie zostały dokładnie poznane. Niektórzy autorzy wyróżniają oporność prawdziwą i pozorną. Uważa się, iż prawdziwa oporność na ASA jest opornością farmakodynamiczną, wynikającą ze zmiany w obrębie docelowego miejsca działania leku. Może być spowodowana np. zmianą konformacji przestrzennej COX-1 na skutek polimorfizmu genetycznego lub przejściowym zablokowaniem miejsca aktywnego enzymu przez inny lek [28]. Z kolei powodem oporności pozornej (czyli odwracalnej) mogą być różne inne czynniki, takie jak brak współpracy z pacjentem (zaprzestanie przyjmowania leku przez chorego, non-compliance), zbyt mała dawka leku, niewłaściwa postać ASA, interakcje z innymi lekami i substancjami.

Inni autorzy wymieniają następujące mechanizmy mogące wiązać się z opornością na ASA: farmakokinetyczne (np. czas stosowania leku, dawka leku, interakcje z innymi lekami), kliniczne (np. non-compliance, palenie papierosów), biologiczne (np. wzrost produkcji TXA2 poprzez stymulację COX-2 w makrofagach i śródbłonku, przewlekły stan zapalny w ścianach naczyń obecny m.in. w miażdżycy prowadzący do nadmiernej ekspresji znacznie mniej wrażliwej COX-2, obecność receptorów aktywujących płytki na drodze niezależnej od ASA − np. CD40L, alternatywne drogi aktywacji płytek krwi jak przewlekła hiperkatecholaminemia, aktywacja płytek przez ADP, PAF, trombinę, zwiększona adhezja płytek do kolagenu, zwiększony obrót płytek krwi występujący w cukrzycy [39, 40] czy po zabiegach kardiochirurgicznych [41, 42]), genetyczne (polimorfizm genu COX-1, polimorfizm GpIIb/IIIa, polimorfizm receptora P2Y1) [43]. Uważa się, że przyczyną HOPR może być również zwiększona ekspresja białka MRP4 (multidrug resistance protein 4) w obrębie płytek krwi [44]

Obserwowano również związek pomiędzy hipercholesterolemią a występowaniem HOPR [45, 46]. W badaniu obejmującym 1045 pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą Kim i wsp. stwierdzili, że podwyższone stężenie cholesterolu nie-HDL jest niezależnym czynnikiem ryzyka zwiększonej reaktywności płytek krwi, pomimo leczenia ASA w tej grupie chorych [47].

Pomimo prowadzonych od kilku lat badań, jak do tej pory brak jednoznacznych wytycznych dotyczących monitorowania funkcji płytek krwi u chorych zażywających ASA, zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej udaru mózgu. Laboratoryjne testy oceny czynności płytek krwi u chorych stosujących przewlekle leki przeciwpłytkowe (ASA, klopidogrel, tacagrelor, prasugrel) mają obecnie ograniczone zastosowanie praktyczne i powinny być stosowane jedynie w wybranych sytuacjach klinicznych lub trudnych terapeutycznych (sporadycznie mogą pomóc w decyzji, który lek przeciwpłytkowy wybrać). Niewskazane jest też rutynowe stosowania w/w testów laboratoryjnych w ocenie ryzyka krwawienia u osób stosujących przewlekle leki przeciwpłytkowe. W przypadku zastosowania testu laboratoryjnego zawsze należy interpretować jego wynik w kontekście obrazu klinicznego. Należy wybierać testy rekomendowane przez ekspertów (np. VerifyNow® czy też Multiplate®), nowoczesne, stosunkowo proste w wykonaniu i powtarzalne, jednakże dość drogie [48].

Podsumowując, obecnie w wytycznych towarzystw kardiologicznych i neurologicznych nie zaleca się rutynowego stosowania testów laboratoryjnych w celu orzekania, czy dany pacjent jest wrażliwy lub oporny na ASA.

PODSUMOWANIE

ASA jest jednym z najczęściej i najdłużej stosowanych leków. Aspiryna znalazła zastosowanie jako lek przeciwbólowy, przeciwzapalny, przeciwgorączkowy oraz przeciwpłytkowy. ASA jest stosowany w prewencji chorób sercowo-mózgowo-naczyniowych, w leczeniu ostrego zawału serca i ostrego udaru mózgu, niestabilnej choroby wieńcowej, po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego i angioplastyce naczyniowej. U części chorych lek ten jest nieskuteczny. Zjawisko to nazwano początkowo „opornością na ASA”, a obecnie „wysoką reaktywnością płytek krwi, mimo stosowania ASA”. Mimo prowadzonych od kilku lat badań, jak do tej pory brak jednoznacznych wytycznych dotyczących monitorowania funkcji płytek krwi u chorych zażywających ASA, zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej udaru mózgu.

Piśmiennictwo

1. Jack DB. One hundred years of aspirin. Lancet 1997; 350: 437-439.

2. Schrör K. Acetylsalicylic acid. Wiley-VCH 2009.

3. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature 1971;231:232-235.

4. Smith JB, Willis AL. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets. Nature 1971;231:235-237.

5. Funk CD, Funk LB, Kennedy ME et al. Human platelet/erythroleukemia cell prostaglandin G/H synthesis: cDNA cloning, expression, mutagenesis, and gene chromosomal assignment. FASEB J 1991;5:2304-2312.

6. Loll PJ, Picot D, Gravito RM. The structural basis of aspirin activity inferred from the crystal structure of inactivated prostaglandin H2 synthesis. Nat Struct Biol 1995;2:637-643.

7. Fitzgerald GA. Mechanism of platelet activation: Tromboxane A2, as an amplifying signal for other agonists. Am J Cardiol 1991;68:11B-15B.

8. Buchanan MR, Brister SJ. Effects of 13-HODE and other monohydroxides on integrin/ligand binding: implications for cell interactions. Adv Exp Med Biol 1997;433:265-269.

9. Lopez-Farre A., Caramelo C., Esteban A. i wsp. Effects of aspirin on platelet-neutrophil interactions: role of nitric oxide and endothelin-1. Circulation 1995; 91: 2080-2088.

10. Steer K, Wallace T, Bolton C, Hartog M. Aspirin protects low density lipoprotein from oxidative modification. Heart 1997;77:333-337.

11. Kral M, Herzig R, Sanak D et al. Oral antiplatelet therapy in stroke prevention. Minireview. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2010;154:203-210.

12. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts): European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007;28:2375-2414.

13. Perk J, Backer G, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012;33:1635–1701.

14. Papathanasiou AI, Goudevenos JA, Mikhailidis DP, Tselepis AD. Acute and long-term antiplatelet therapy. Drug Today 2008;44:331-352.

15. Ibanez B, James S, Agewall S et al. 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation (The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119-177

16. Roffi M, Patrono C, Collet JP et al.. Wytyczne ESC dotyczące postępowania w ostrych zespołach wieńcowych bez przetrwałego uniesienia odcinka ST w 2015 roku. Kardiol Pol. 2015;73(12):1207-1294.

17. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ et al.. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017;38(36):2739-2791.

18. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL et al. 2017 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO), The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC), and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018;39(9):763-816.

19. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T et al. on behalf of the American Heart Association Stroke Council. 2018 Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49(3):e46-e110.

20. Hansson L, Zanchetti A. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study: 24-month data on blood pressure and tolerability. Blood Press. 1997;6:313–317.

21. Johnson B, Hansson L, Stalhammar NO. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost-effectiveness of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension. J Intern Med. 2003;253:472-480.

22. The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

23. Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 26: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31924-X

24. McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR et al. ASPREE Investigator Group. Effect of aspirin on disability-free survival in the healthy elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1800722. [Epub ahead of print]

25. Antithrombotic Trialist` Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

26. Greer DM. Aspirin and antiplatelet agent resistance: implications for prevention of secondary stroke. CNS Drugs 2010;24:1027-1040.

27. Postuła M, Kapłon A. Oporność na kwas acetylosalicylowy i jego kliniczne znaczenie. Kardiol Prakt. 2007;3.

28. Kamińska M, Musiał WJ, Osada J, Dąbrowska M. Problem „oporności” na leki przeciwpłytkowe. Terap Kardiodiabetol. 2009;4:28-33.

29. Snoep JD, Hovens MC, Eikenboom JC et al. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events. Arch Intern Med. 2007;167:1593-1599.

30. Kamińska M, Osada J, Dąbrowska M, Kłoczko J, Kramkowski K, Musiał W. Ocena przeciwpłytkowego działania aspiryny wśród pacjentów po zawale serca leczonych PCI w obserwacji półrocznej – wyniki wstępne. Pol Przeg Kardiol. 2007;9:335-341.

31. Chen WH, Cheng X, Lee PY et al. Aspirin resistance and adverse clinical events in patients with coronary artery disease. Am J Med. 2007;120:631-635.

32. Zhang N, Wang Z, Zhou L. Aspirin resistance are associated with long-term recurrent stroke events after ischaemic stroke. Brain Res Bull. 2017;134:205-210

33. Hobikoglu GF, Norgaz T, Aksu H et al. The effect of acetylsalicylic acid resistance on prognosis of patients who have developed acute coronary syndrome during acetylsalicylic acid therapy. Can J Cardiol. 2007;23:201-206.

34. Gori AM,  Grifoni E, Valenti R et al. High on- aspirin platelet reactivity predicts cardiac death in acute coronary syndrome patients undergoing PCI. Eur J Intern Med. 2016;30:49-54.

35. Guirgis M, Thompson P, Jansen S. Review of aspirin and clopidogrel resistance in peripheral arterial disease. J Vasc Surg. 2017;66(5):1576-1586.

36. Liu L, Gao YH, Cao J et al. High prevalence of aspirin resistance in elderly patients with cardiovascular disease and metabolic syndrome. J Ger Cardiol. 2016;13:531-536.

37. Boncoraglio GB, Bodini A, Brambilla C, Corsini E, Carriero MR, Parati EA. Aspirin resistance determined with PFA-100 does not predict new thrombotic events in patients with stable ischaemic cerebrovascular disease. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111:270-273.

38. Christiaens L, Ragot S, Mergy J, Allal J, Macchi L. Major clinical vascular events and aspirin–resistance status as determined by the PFA-100 method among patients with stable coronary artery disease: a prospective study. Blood Coagulat Fibrinol. 2008;19:235-239.

39. Winocour PD. Platelet turnover in advanced diabetes. Eur J Clin Invest. 1994;24 (Suppl 1):34-37.

40. Rocca B, Santilli F, Pitocco D et al. Variability in the recovery rate of platelet cyclooxygenase activity during chronic therapy with low-dose aspirin in type 2 diabetes. Circulation. 2010; 122: A12233.

41. Zimmermann N, Wenk A, Kim U et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation. 2003; 108: 542-547.

42. Arazi HC, Doiny DG, Torcivia RS et al. Impaired antiplatelet effect of aspirin, inflammation and platelet turnover in cardiac surgery. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010; 10: 863-867.

43. Grześk G, Koziński M, Pio Navarese E et al.. Kwas acetylosalicylowy – podstawa leczenia przeciwpłytkowego. Folia Cardiol Exc. 2011;6:49-61.

44. Mattiello T., Guerriero R., Lotti L.V., i wsp. Aspirin extrusion from human platelets through multidrug resistance protein-4-mediated transport: evidence of a reduced drug action in patients after coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol. 2011; 58(7): 752-761.

45. Szczeklik A, Musial J, Undas A et al. Inhibition of thrombin generation by aspirin is blunted in hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:948-954.

46. Szczeklik A, Musial J, Undas A et al. Inhibition of thrombin generation by simvastatin and lack of additive effects of aspirin in patients with marked hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1286-1293.

47. Kim JD, Park CY, Ahn KJ et al. Non-HDL cholesterol is an independent risk factor for aspirin resistance in obese patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2014;234(1):146-51.

48. Aradi D, Storey RF, Komócsi A et al. Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2014;35(4): 209-215.

Konflikt interesów

Wszyscy Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

AUTOR KORESPONDUJĄCY

Beata Łabuz-Roszak

Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych

Wydział Zdrowia Publicznego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego

ul. Piekarska 18, 41-902 Bytom, Poland

tel: +48 605097110;

e-mail: broszak@sum.edu.pl

Nadesłano: 06.08.2018

Zaakceptowano: 05.11.2018