SIGNIFICANCE OF KALLIKREIN-KININ SYSTEM IN CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES

Izabela Stadnicka1, Barbara Strzałka – Mrozik2, Krzysztof Solarz3, Antoni Stadnicki4,5

1SP ZOZ SZPITAL MSWIA W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

2ZAKŁAD BIOLOGII MOLEKULARNEJ KATEDRY BIOLOGII MOLEKULARNEJ, WYDZIAŁ FARMACEUTYCZNY Z ODDZIAŁEM MEDYCYNY LABORATORYJNEJ
W SOSNOWCU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, SOSNOWIEC, POLSKA

3ZAKŁAD PARAZYTOLOGII, WYDZIAŁ FARMACEUTYCZNY Z ODDZIAŁEM MEDYCYNY LABORATORYJNEJ W SOSNOWCU,
ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, SOSNOWIEC, POLSKA

4KATEDRA PODSTAWOWYCH NAUK BIOMEDYCZNYCH, WYDZIAŁ FARMACEUTYCZNY Z ODDZIAŁEM MEDYCYNY LABORATORYJNEJ W SOSNOWCU,
ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH., SOSNOWIEC, POLSKA

5SZPITAL WIELOSPECJALISTYCZNY W JAWORZNIE, JAWORZNO, POLSKA

 

Streszczenie

Kalikreiny przez proteolizę kininongenu uwalniają kininy. Wywierają one swój biologiczny efekt poprzez aktywację konstytutywnego receptora bradykininy-2 (BR2) i indukowalnego przez cytokiny prozapalne receptora bradykininy-1 (BR1). Wyniki badań doświadczalnych i obserwacje kliniczne wskazują, że aktywacja układu kalikreina−kininy może mieć znaczenie w patogenezie chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN), o różnorodnej manifestacji klinicznej, takich jak stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera, padaczka, udar i nowotworory. Kininy mają zdolność rozszerzenia naczyń krwionośnych, wzrostu przepuszczalności naczyń, co przyczynia się do zwiększenia przepuszczalności bariery krew-mózg. Kininy modulują próg bólu, jak również uwalniają inne mediatory pozapalne; prostanoidy, cytokiny, wolne rodniki, tlenek azotu przez aktywowane komórki śródbłonka, leukocyty, astrocyty i komórki mikrogleju. Kininy biorą także udział w stymulacji angiogenezy i proliferacji komórek nowotworowych. Reakcje prozapalne prowadzą do uszkodzenia tkanki nerwowej i długotrwałych zaburzeń funkcji bariery krew−mózg. W modelach doświadczanych u zwierząt stwierdzono wzmożoną ekspresję genów i wzrost poziomu białek kalikreiny tkankowej, RB1 i RB2 w strukturach OUN. Z kolei antagoniści receptorów kinin, głównie przez blokadę RB1, zmniejszają odpowiedź zapalną w OUN. Z drugiej strony w modelach doświadczalnych dla nowotworów mózgu wykazano, że aktywacja RB1 i RB2 pośredniczy w odwracalnej przepuszczalności bariery krew-mózg, co ułatwia dostarczanie leku przeciwnowotworowego i może mieć efekt terapeutyczny.

Abstract

Kallikreins cleave kininogens to release kinins. Kinins exert their biological effect by activating constitutive bradykinin receptor-2 (BR2) and inducible by inflammatory cytokines bradykinin receptor-1 (BR1). Studies in animal models and some clinical observations indicate tat the activation of kallikrein – kinin system may have relevance to central nervous system (CNS) diseases, including multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, epilepsy as well as cerebral ischemia and neoplasmatic tumors. The actions of kinins include vasodilatation and increased vascular permeability may contribute to blood-brain barrier disruption. Kinins evoke pain, and stimulate of endothelial cells, white blood cells, astrocytes and microgia cells to release of prostanoids, cytokines, free radicals, nitric oxide. Kinins stimulate angiogenesis and proliferation of tumor cells. These events lead to neural tissue damage and long lasting disturbances in blood-brain barrier function. In animal models the overexpression of genes and proteins of tissue kallikrens, kininogen as well as RB1 and RB2 has been observed. Kinin receptors antagonists, especially B1R blockade decreased morphological and biochemical features of CNS inflammation. On the other hand in brain tumor models RB1 and RB2 activation has been shown to mediate reversible blood–brain barrier permeability to enhance anti-cancer drug delivery, which may have therapeutic potential.

Wiad Lek 2018, 71, 8, -1620

UKŁAD KALIKREINA-KININY

Kalikreiny są proteazami serynowymi dzielącymi się na dwa główne typy – kalikreinę tkankową (KT) i osoczową. Pojedynczy gen koduje kalikreinę osoczową, która jest syntetyzowana w wątrobie. KT jest kodowana przez wiele genów, o różnym poziomie ekspresji poszczególnych tkankach [1]. Do osoczowego układu kalikreina–kininy (UKK) należy kininogen wielkocząsteczkowy, prekalikreina i czynniki krzepnięcia XII i XI. Wynikiem aktywacji prekalikreiny przez czynnik XII jest generowanie enzymu kalikreiny osoczowej, która ma zdolność proteolizy kininogenu z uwalnianiem bradykininy. Prekalikreina do kalikreiny może być również aktywowana przez enzym prolilkarboksypeptydazę (PRCP) na powierzchni śródbłonka [2]. Substratem dla KT syntetyzowanej w wielu tkankach jest kininogen (zarówno kininogen drobnocząsteczkowy jak wielkocząsteczkowy), którego degradacja prowadzi do uwalniania kinin, tj. kalidyny, ulegającej szybkiej przemianie do bradykininy. Receptory kinin kodowane są przez dwa odrębne geny położone u człowieka w chromosomie 14q32.1-32.2, które wykazują 36% podobieństwa w sekwencji aminokwasów. Głównym inhibitorem KT jest kalistatyna. Kininy są inaktywowane przez kininazy obecne w osoczu i tkankach. Odczepienie argininy z C-końca bradykininy przez kininazę I (karboksypeptydazę N) formuje aktywny metabolit bradykininy − des-Arg 9 bradykininę. Kininaza II, zwana również enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) metabolizuje kininy do form nieaktywnych. Bradykinina i kalidina oraz ich aktywne metabolity, odpowiednio des-Arg9-bradykinina i Lys-des-Arg9-bradykinina wykazują powinowactwo do białek G, receptorów określanych jako receptor B2 (RB2) receptor B1 (RB1). Receptory B2 są konstytutywnie obecne przede wszystkim w komórkach śródbłonka, które aktywowane przez bradykininę uwalniają substancje zwiększające przepuszczalność naczyń takie jak tlenek azotu i prostaglandyny. Jednak ekspresja RB2 może również wzrastać w ostrej fazie zapalenia tkanek, urazach tkanek i w nowotworach. Ekspresja RB1 natomiast jest indukowana w tkankach zmienionych zapalnie, pod wpływem urazu lub transformacji neoplazmatycznej poprzez endotoksyny bakteryjne i cytokiny prozapalne uwalniane w komórkach śródbłonka i leukocytach, takie jak interleukina-1 β (IL1- β) czynnik martwicy nowotworów (TNF- α − tumor necrosis factor – α). Reakcje warunkujące ekspresję RB1 przez cytokiny są indukowane przez czynnik jądrowy – κβ (NFκβ) i kinazy MAP (głównie p38 i JNK) [3]. Bradykinina powoduje rozluźnienie połączeń międzykomórkowych śródbłonka, przez co zwiększa przepuszczalność naczyń, a tym samym działa na zakończenia nerwów czuciowych obniżając próg bólowy. W przebiegu procesu nowotworowego kininy wykazują działanie mitogenne, mogą wpływać na proliferację, apoptozę, angiogenezę i tworzenie przerzutów [4]. Wzmożona angiogeneza przyczynia się do promocji przewlekłych stanów zapalnych i progresji nowotworów. Wyniki naszych wcześniejszych badań dokumentują zmianę profilu ekspresji receptorów kinin w tkankach jelita w przypadkach nieswoistych zapaleń jelit [5], polipach jelita grubego [6] i raka jelita grubego [7].

KININY I RECEPTORY KININ
W ZMIANACH PATOLOGICZNYCH OUN

W etiopatogenezie wielu chorób degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego (OUN) o różnorodnej manifestacji klinicznej podkreśla się znaczenie uszkodzenia bariery krew-mózg, co warunkuje gromadzenie komórek szeregu leukocytarnego i ich przenikanie do struktur OUN. Aktywacja komórek śródbłonka i leukocytów w naczyniach krwionośnych oraz astrocytów i komórek mikrogleju warunkują i promują zapalenie w tkankach OUN. Wśród mediatorów zapalenia takich jak cytokiny, eikozanoidy i wolne rodniki, uwalniane są także kininy [8, 9]. Wyniki badań eksperymentalnych na zwierzętach, jak też dotychczas nieliczne obserwacje kliniczne wskazują na potencjalne znaczenie kinin w patogenezie chorób degeneracyjnych, udarze i nowotworach OUN. Zastosowanie nowych generacji antagonistów RB1 i BR2 pozwala w modelach doświadczalnych precyzyjnie określić rolę kinin i ich receptorów. Kininy aktywując receptory RB2 i RB1 śródbłonka, mają zdolność poszerzania i wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych i wzrostu ekspresji ścianie naczyń cząsteczek adhezyjnych, co promuje przenikanie leukocytów przez barierę krew – mózg (Ryc.1) [10]. Kininy wywierają swoje działanie poprzez pobudzenie RB2 RB1, których ekspresja wzrasta w limfocytach T, neutrofilach, komórkach dendrytycznych astrocytach, modulując ich aktywację, proliferację i migrację [11]. Kininy odgrywają rolę reakcjach warunkujących ból. Aktywując czuciowe włókna nerwowe, modulują one próg bólu. Uwalniając neuropeptydy, modulują próg bólu w nocyreceptorach [12]. Zastosowanie badaniach eksperymentalnych agonistów i antagonistów receptorów kinin wskazuję, że bradykinina poprzez działanie na RB2 jest mediatorem wczesne fazy bólu, natomiast występowaniu bólu przewlekłego sprzyja działanie kinin poprzez RB1 [13, 14]. dotychczasowych wynikach badań dotyczących OUN Mahabeer i wsp. [15] oceniali ekspresje genów KT i receptorów kinin; RB1 i RB2 w niezmienionych strukturach OUN. Autorzy ci stosując metodę RT- PCR wykazali ekspresje genów KT i receptorów kinin neuronach podwzgórza, wzgórza, kory czołowej i neuronach rdzenia kręgowego. Obecność mRNA RB1 i mRNA RB2 stwierdzono również w komórkach śródbłonka wyścielających komory mózgu. Wyniki badań opublikowanych przez Bergamaschini i wsp. [16] wykazały prawidłowym płynie mózgowo- rdzeniowym obecność białek − czynnika XII krzepnięcia PRCP, które mają zdolność aktywowania prekalikreiny do kallikreiny osoczowej.

Udar mózgu

Wzrost przepuszczalności naczyń dzięki rozluźnieniu połączeń pomiędzy endotelium astrocytami odgrywa rolę w patogenezie udaru niedokrwiennego mózgu. Aktywacja komórek immunokompetentnych z generacją cytokin, jak również uwalnianie kinin prowadzi do obrzęku [17, 18]. Kunz i wsp. [19] zaobserwowali, że stopień obrzęku mózgu pacjentów z udarem koreluje z poziomem bradykininy w płynie mózgowo- rdzeniowym. modelu eksperymentalnym zastosowanie antagonisty RB2 (w mniejszym stopniu antagonisty BR1) ograniczało uszkodzenie bariery krew–mózg i hamowało wczesne zmiany zapalne wywołane niedokrwieniem [20]. Znaczenie kinin w modelu doświadczalnego niedokrwienia mózgu potwierdzają wyniki badań przeprowadzonych u myszy zmodyfikowanych genetycznie z delecją kininogenu (brak uwalniania bradykininy), u których stwierdzono ograniczenie uszkodzenia mózgu w porównaniu z myszami grupy kontrolnej bez delecji kininogenu [21]. Podobne wyniki uzyskano u myszy z delecją RB1 w modelu niedokrwienia mózgu [22]. Wyniki badań na modelach doświadczalnych niedokrwienia mózgu sugerują, że wczesne zmiany patologiczne (uszkodzenie bariery krew−mózg), są zależne po części od aktywacji RB2, natomiast przetrwałe zmiany od aktywacji RB1.

Stwardnienie rozsiane

Stwardnienie rozsiane (SM − sclerosis multiplex) to przewlekła choroba OUN o podłożu autoimmunologicznym, w której dochodzi do degeneracji mieliny pokrywającej aksony neuronów. W patogenezie choroby istotne znaczenie ma nieszczelność bariery krew-mózg. W inicjacji procesu zapalnego główną rolę odgrywają limfocyty T, które kierują odpowiedź immunologiczną przeciwko mielinie. Najlepszym modelem eksperymentalnym SM jest alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE − encephalomyelitis) wywołane u zwierząt, w którym dochodzi do demielinizacji ośrodkowego układu nerwowego. W tym modelu stwierdzono ekspresję RB1 w strukturach OUN, jak również niespodziewanie, znacznie większą ekspresje RB1 niż RB2 w śródbłonku [23, 24]. Przed około 20 laty wykazano, że zastosowanie w tym modelu bradykininy i des- Arg-BK powodowało znaczny wzrost infiltracji makrofagów w obszarach ekspresji receptorów kinin, co sugeruje udział kinin w zmianach patomorfologicznych OUN [25]. Znaczenie działania kinin w poprzez aktywację RB1 zostało udokumentowane przez Gobel wsp. [26], którzy wykazali podobny efekt u myszy EAE z delecją receptora RB1 (RB1 -/-). Ponadto zastosowanie w tym modelu selektywnego antagonisty RB1 (R715) zahamowało zmiany morfologiczne EAE. Natomiast aplikacja selektywnego antagonisty RB2 nie powodowała istotnego zmniejszenia zmian morfologicznych EAE. Bardziej szczegółowe wyniki badań tym zakresie przedstawili Dutra i wsp [27]. Autorzy ci wykazali, że selektywny antagonista RB1 hamuje działanie limfocytów T CD4 (Th1 i Th17) w pierwszej fazie autoimmunologicznej reakcji limfocytów T przeciw mielinie, a w dalszej fazie hamuje aktywację astrocytów i progresję zapalenia. Dutra i wsp. [27] postulują, że działanie kinin poprzez stymulację RB1 odgrywa istotną rolę zarówno we wstępnej jak też przewlekłej fazie autoimmunologicznego zapalenia, a specyficzny antagonista RB1 może mieć potencjalne znaczenie terapeutyczne. Jednocześnie, niespodziewanie zdaniem badaczy, zastosowanie agonisty RB1 powoduje zmniejszenie aktywnej fazy zapalenia OUN, co sugeruje, że paradoksalnie zastosowanie agonisty w określonym stadium SM, może być korzystne.

Za udziałem kinin w patogenezie SM przemawiają wyniki badań klinicznych Prata wsp. [28], którzy u chorych z SM wykazali zwiększoną ekspresje RB1 limfocytach T krążenia obwodowego i znamienne zmniejszenie RB1 w fazie remisji choroby. Podobne wyniki badań przedstawili Schulze i Topphoff [29], stwierdzając zależność pomiędzy wzrostem ekspresji genu RB1 w limfocytach T w krążeniu i zaostrzeniem objawów klinicznych choroby. Wyniki tych badań zostały potwierdzone w późniejszej ocenie przez Prata i wsp. [30]. Wskazuje ona na korelację pomiędzy wzrostem ekspresji RB1 limfocytach i aktywnością kliniczną SM w ocenie skali sprawności intelektualnej pacjentów z SM.

Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD − Alzheimer’s disease) to nieuleczalna i postępująca choroba degeneracyjna OUN. Uszkodzenie bariery krew−mózg i ułatwione przenikanie limfocytów, zależne częściowo od aktywacji receptorów kinin śródbłonka, generuje odczyn zapalny w OUN, co może również mieć znaczenie patogenezie tej choroby. Farrel i wsp. [31] w przedstawionej meta – analizie wykazali znamiennie zwiększoną przepuszczalność bariery krew-mózg u pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z pacjentami grupy kontrolnej w podobnym przedziale wiekowym. W późniejszych badaniach Ashby i wsp. [32] udokumentowali, w ocenie pośmiertnej preparatów mózgu, znamiennie zwiększoną ekspresję prekalikreiny korze czołowej w przypadkach choroby Alzheimera, w porównaniu z ekspresją mRNA prekalikreiny w grupie kontrolnej. Wyniki tych badań wskazują, że w chorobie Alzheimera osoczowy układ kalikreina−kininy może modulować przepływ krwi naczyniach mózgu. Mechanizm degradacji neuronów w tej chorobie nie jest poznany, lecz zakłada się, że proteoliza prekursora białka β amyloidu (angl. amyloid prekursor protein, APP) do peptydów amyloidu A β 40 i A β 42, akumulacją ich fragmentów w tkance nerwowej wzmaga i zmienia odpowiedź immunologiczną [33]. Produkty amyloidu aktywują astrocyty i komórki mikrogleju generacją cytokin, tlenku azotu i rodników tlenowych, które powodują apoptozę neuronów [34]. Viel i wsp. [35] w wynikach badań doświadczalnych wykazali, że infuzja fragmentów B amyloidu powoduje ekspresję receptorów kinin strukturach mózgu szczura, co sugeruje udział kinin w patogenezie tych zmian. Inni badacze [2, 36] wykazali, że złogi β amyloidu mają zdolność aktywacji czynnika XII układu krzepnięcia z jednoczesną aktywacją prekalikreiny osoczowej do kalikreiny, która przez proteolizę kininogenu uwalnia bradykininę. W modelu eksperymentalnym u myszy transgenicznych z ekspresją zmutowanego genu ludzkiego APP wykazano ekspresję RB1 astrocytach hipokampa, a zastosowanie w tym modelu antagonisty RB1 redukowało zawartość złogów amyloidu [37]. Lemos i wsp. [38] na podstawie wyników badań własnych na modelach doświadczalnych zwierząt wskazują, że ekspresja RB1 wiąże się z progresją zmian morfologicznych struktur OUN. Z drugiej strony stymulacja BR2 zwiększa przepuszczalność bariery krew – mózg, co może mieć efekt korzystny, bowiem podanie agonisty RB2 zwierzętom doświadczalnym jednoczesnym zastosowaniem cyklosporyny, ułatwia przenikanie leku do OUN [39].

Padaczka

Padaczka to choroba należąca do chorób degeneracyjnych OUN. W przypadku napadów padaczkowych, na skutek zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych w mózgu dochodzi do spontanicznych nieprawidłowych, nadmiernych i zsynchronizowanych wyładowań bioelektrycznych neuronów. Uszkodzenie bariery krew−mózg może powodować przenikanie substancji neurotoksycznych [40], a jednoczesna odpowiedź immunologiczna może prowokować drgawki i prowadzić do degeneracji neuronów, co odgrywa rolę w patogenezie padaczki.

Bregola i wsp. [41] w dwóch modelach doświadczalnych wykazali wzmożoną ekspresje RB1 w hipokampie i korze mózgowej u zwierząt doświadczalnych. Autorzy ci zaobserwowali zależność pomiędzy aktywacją RB1, a wzrostem poziomu kwasu glutaminowego (znamienny wzrost poziomu kwasu glutaminowego jest neurotoksyczny) w hipokampie i korze mózgu szczurów, a wywołanymi drgawkami. Podobnie, w modelu eksperymentalnym epilepsji inicjowanym podaniem pilokarpiny, stwierdzono ekspresję RB2 i RB1 w hipokampie [42]. W tym samym modelu generowanym podaniem pilokarpiny, lecz u szczurów genetycznie zmodyfikowanych delecją RB1 [43], wykazano zahamowanie ubytku neuronów i redukcję potencjału drgawek. Wyniki tych badań wskazują na znaczenie aktywacji RB1 w przewlekłej fazie padaczki eksperymentalnej. Z kolei Rodi i wsp. [44] w ostrym modelu doświadczalnym padaczki inicjowanym przez kwas kinowy (wyciąg z czerwonych alg) wykazali, iż występujące drgawki zostały zablokowane przez podanie antagonisty RB2, co sugeruje, że aktywacja RB2 jest związana z wczesnymi zmianami patogenetycznymi epilepsji. Należy zauważyć, że w badaniach Perosa i wsp. [45], w ocenie pośmiertnej patomorfologicznej preparatów mózgu w przypadkach padaczki skroniowej wykazano znaczącą ekspresję RB1 RB2 hipokampie, w porównaniu z ekspresją receptorów kinin zmarłych bez padaczki.

Nowotwory OUN

Glejaki (glioma) to najczęstsze nowotwory ośrodkowego układu nerwowego powstające przemianie neoplazmatycznej komórek glejowych, które stanowią zrąb tkanki nerwowej. Około 75% glejaków to nowotwory szeregu gwiaździstego (astrocytoma), według stopnia złośliwości o małej (ang. low grade) dysplazji i dużej (ang. high grade) dysplazji – gwiaździak wielopostaciowy (glioblastoma) [46].

Raido i wsp. [47] oceniali lokalizację białek KT i receptorów kinin w guzach mózgu szeregu astrocytarnego stosując metody immunochistochemiczne. W niezmienionej tkance mózgu immunoreaktywne RB2 stwierdzono w neuronach kory, lecz nie w komórkach gleju. W nowotworach szeregu astrocytarnego wykazano zarówno immunoreaktywne RB2, jak również RB1; przy czym receptory B2 były zlokalizowane bliżej obwodu guza, a B1 wewnątrz komórkowo. Obecność receptorów B2 i B1 stwiedzono również w komórkach śródbłonka naczyń. niedawno opublikowanych wynikach badań Nicoletti i wsp. [48] stosując metody immunochistochemiczne, wykazali większą ekspresję RB1 niż RB2 glejakach o małej dysplazji. W ocenie in vitro na liniach korkowych U- 373 ludzkiego glioblastoma, wykazano obecność zarówno KT i kininogenu, jak również ekspresję receptorów kinin [49]. W innych badaniach in vitro Pillat i wsp [50] stosując linię komórkową glioblastoma U87-MG i linię komórek mezenchymalnych, wykazali za pomocą cytometrii przepływowej, że stymulacja w tym układzie bradykiną powoduje zmniejszenie ekspresji RB1 i BR2 w komórkach mezenchymalnych z jednoczesnym wzrostem ekspresji obu receptorów kinin w komórkach glioblastoma. Wyniki tych badań sugerują udział bradykininy w progresji i inwazji nowotworu.

W nowotworach OUN kininy promują wzrost guza i powstanie przerzutów poprzez stymulowanie proliferacji [48] i angiogenezy [51]. Można więc sądzić, że wykazanie zależności molekularnych receptorów kinin, może okazać się pomocne w określeniu rokowania różnych nowotworów wywodzących się z gleju. Kininy poprzez stymulacje RB1 RB2, jak również przez uwalniane ze śródbłonka naczyń tlenku azotu i prostaglandyny zwiększają przepuszczalność naczyń krwionośnych, ułatwiając w ten sposób przerzuty oraz stymulują angiogenezę przyspieszają transport substancji odżywczych do komórek guza. Stąd zachodzi możliwość, że zastosowanie selektywnych antagonistów receptorów kinin może mieć korzystne działanie terapeutyczne. Z drugiej strony, możliwość kontrolowanego ograniczonego zwiększenia przepuszczalności naczyń w barierze krew- mózg indukowanej przez kininy jest przedmiotem badań eksperymentalnych w aspekcie poszukiwania nowych metod leczenia guzów nowotworowych [52]. Należy podkreślić, że po części mała skuteczność chemioterapii w przypadkach glejaków zależy od trudności penetracji poszczególnych leków przez barierę krew–mózg. Biorąc pod uwagę, że kininy istotnie zwiększają przepuszczalność naczyń, już kilkanaście lat temu, podjęto próbę stymulacji receptorów kinin przez agonistę − cereport w doświadczalnie wywołanym nowotworze mózgu u szczurów, co ułatwiało penetrację jednocześnie aplikowanych chemioterapeutyków skutkowało znamiennie zwiększonym przeżyciem zwierzęcia [53]. Późniejsze badania [54] wykorzystaniem modelu wywołanego glejaka u szczurów szczepu Fisher udokumentowały, że zastosowanie jednoczesnego agonisty RB1 i RB2 ułatwia przenikanie leku karboplatyny do guza i tkanki otaczającej, a tym samym zwiększa czas przeżycia zwierząt doświadczalnych. Ocenę działania selektywnych agonistów i antagonistów kinin przeprowadzono w badaniach doświadczalnych u myszy po aplikacji komórek glejaka – GL-261 do struktur ciała prążkowatego (striatum), oraz tego samego szczepu myszy z delecją RB1 i RB2. Jednoczesne podanie selektywnego antagonisty RB1 (SSR240612) i RB2 (HOE-40) powodowało znamienne zmniejszenie rozmiarów indukowanego guza z normalizacją ekspresji RB1. Przeciwnie, zastosowanie jedynie antagonisty RB1 nie redukowało wzrostu nowotworu, co następowało dopiero po blokadzie RB2 (HOE-40). Nadzieja na leczenie wspomagające nowotworów szeregu astrocytarnego wiąże się z zastosowaniem jednoczesnego antagonisty RB1 i RB2, co może hamować proliferację guza i angiogenezę. drugiej strony jednoczesne zastosowanie agonisty RB1 i RB2 ułatwia przenikanie niektórych leków chemioterapeutycznych do guza i tkanki otaczającej, co ma może mieć znaczenie lecznicze.

Podsumowując, w ostatnich kilkunastu latach nastąpił znaczący wzrost badań doświadczalnych na modelach zwierzęcych i w układach in vitro na modelach komórkowych, dotyczących udziału kinin i receptorów kinin w patogenezie chorób OUN. Wyniki badań doświadczalnych skłaniają do podjęcia dalszych badań przed klinicznych, również z nadzieją efektu terapeutycznego o ocenach klinicznych.

Piśmiennictwo:

1. Bhoola KD, Figueroa CD, Worthy K. Bioregulation of kinins: kallikreins, kininogens, and kininases. Pharmacol Rev. 1992;44:1-80.

2. Joseph K, Kaplan AP. Formation of bradykinin: a major contribution to the innate inflammatory response. Adv Immunol. 2005;86:159-208.

3. Colman RW. Contact activation (kallikrein – kinin) pathway: multiple physiologic and pathophysiologic activities. In: Colman RW, Marder VJ, Cloves. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice.Philadelphia: Lippincott Wiliams&Wilkins; 2006, 103 – 121.

4. Colman RW. Regulation of angiogenesis by the kallikrein-kinin system. Cur Pharmaceut Des. 2006;12:599-607.

5. Stadnicki A. Intestinal tissue killikrein – kinin system in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2011;17:545-654.

6. Żelawski W, Machnik G, Nowaczyk G et al. Expression and localization of kinin receptors in colorectal polyps. International Immunopharmacol. 2006; 6: 997 – 1002.

7. Stadnicka I, Plewka A, Klimacka-Nawrot E et al. Localization and protein levels of intestinal tissue kallikrein (ITK), kallistatn, and kinin receptors in colorectal cancer. IX Gastro-Conference, Berlin; 2017, Abs. p. 125.

8. Guevara-Lora I. Kinin-mediated inflammation in neurodegenerative disorders. Neurochem Int. 2012;61:72-78.

9. Fraser PA. The role of free radical generation in increasing cerebrovascular permeability. Free Radic Biol Med. 2011;51:967-977.

10. Abbott NJ, Ronnback L, Hansson, E. Astrocyte–endothelial interactions at the blood–brain barrier. Nat Rev Neurosci. 2006;7:41-53.

11. Schulze-Topphoff U, Prat A, Bader M et al. Roles of the kallikrein/kinin system in the adaptive immune system. Int Immunopharmacol. 2008;8:155-160.

12. Calixto JB, Cabrini DA, Ferreira J et al. Kinins in pain and inflammation. Pain 2000;87:1-5.

13. Marceau F, Regoli D. Bradykinin receptor ligands: therapeutic perspectives. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3: 845-852.

14. Costa R, Motta EM, Dutra RC et al. Anti-nociceptive effect of kinin B(1) and B(2) receptor antagonists on peripheral neuropathy induced by paclitaxel in mice. Br J Pharmacol. 2011;164:681-693.

15. Mahabeer R. Naidoo S. Raidoo DM. Detection of tissue kallikrein and kinin B1 and B2 receptor mRNAs in human brain by in situ RT-PCR. Metabol Brain Dis. 2000;15:325-35.

16. Bergamaschini L, Parnetti L, Pareyson D et al. Activation of the contact system in cerebro-spinal fluid of patients with Alzheimer’s disease. Alzheimer Dis Assoc Disord.1998;12:102-108.

17. Prat A, Biernacki K., Pouly S et al. Kinin B1 receptor expression and function on human brain endothelial cells. J Neuropathol Exp Neurol. 2000;59:896-906.

18. Klasner B, Lumenta DB, Pruneau D et al. Therapeutic window of bradykinin B2 receptor inhibition after focal cerebral ischemia in rats. Neurochem Int. 2006;49:442-447.

19. Kunz M, Nussberger J, Holtmannspötter M et al. Bradykinin in blood and cerebrospinal fluid after acute cerebral lesions: correlations with cerebral edema and intracranial pressure. J Neurotrauma 2013;30:1638-1644.

20. Su J, Cui M, Tang Y et al. Blockade of bradykinin B2 receptor more effectively reduces postischemic blood–brain barrier disruption and cytokines release than B1 receptor inhibition. Biochem Biophys Res Commun. 2009;388:205-211.

21. Langhauser F, Göb E, Kraft P. Kininogen deficiency protects from ischemic neurodegeneration in mice by reducing thrombosis, blood-brain barrier damage, and inflammation. Blood 2012;120:4082-4092.

22. Albert-Weißenberger C, Sirén AL, Kleinschnitz C. Ischemic stroke and traumatic brain injury: the role of the kallikrein-kinin system. Prog Neurobiol. 2013;101-102:65-82.

23. Dutra RC. Kinin receptors: Key regulators of autoimmunity. Autoimmun Rev. 2017;16: 192-207.

24. Dutra RC, Bento AF, Leite DF et al. The role of kinin B1 and B2 receptors in the persistent pain induced by experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in mice: evidence for the involvement of astrocytes. Neurobiol Dis. 2013;54:82-93.

25. Raidoo DM, Bhoola KD. Pathophysiology of the kallikrein-kinin system in mammalian nervous tissues. Pharmacol Ther. 1998;79:105-127.

26. Gobel K, Pankratz S, Schneider-Hohendorf T et al. Blockade of the kinin receptor B1 protects from autoimmune CNS disease by reducing leukocyte trafficking. J Autoimmun. 2011;36:106-114.

27. Dutra RC, Leite DF, Bento AF et al. The role of kinin receptors in preventing neuroinflammation and its clinical severity during experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. PLoS One 2011, 6:e27875.

28. Prat A, Weinrib L, Becher B, Poirier J et al. Bradykinin B1 receptor expression and function on T lymphocytes in active multiple sclerosis. Neurology 1999; 53: 2087–2092.

29. Schulze-Topphoff U, Prat A, Bader M et al. Roles of the kallikrein/kinin system in the adaptive immune system. Int Immunopharmacol. 2008;8:155-160.

30. Prat A, Biernacki K, Saroli T et al. Kinin B1 receptor expression on multiple sclerosis mononuclear cells: correlation with magnetic resonance imaging T2-weighted lesion volume and clinical disability. Arch Neurol. 2005;62:795-800.

31. Farrall AJ, Wardlaw JM. Blood-brain barrier: ageing and microvascular disease–systematic review and meta-analysis. Neurobiol Aging. 2009; 30: 337–352.

32. Ashby EL , Love S, Kehoe PG. Assessment of activation of the plasma kallikrein-kinin system in frontal and temporal cortex in Alzheimer’s disease and vascular dementia. Neurobiol Aging. 2012;33:1345-1355.

33. Haass C, Selkoe DJ. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer’s amyloid b-peptide. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8: 101–112.

34. Khandelwal PJ, Herman AM, Moussa CE. Inflammation in the early stages of neurodegenerative pathology. J. Neuroimmunol. 2011;238:1-11.

35. Viel TA, Lima Caetano A, Nasello CL et al. Increases of kinin B1 and B2 receptors binding sited after brain infusion of amyloid-beta 1-40 peptide in rats. Neurobiol Aging 2008; 29: 1805-1814.

36. Zamolodchikov D, Chen ZL, Conti BA et al. Activation of the factor XII-driven contact system in Alzheimer’s disease patient and mouse model plasma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:4068-4073.

37. Lacoste B, Tong XK, Lahjouji K et al. Cognitive and cerebrovascular improvements following kinin B1 receptor blockade in Alzheimer’s disease mice. J Neuroinflammation. 2013;doi: 10.1186/1742-2094-10-57.

38. Lemos MT, Amaral FA, Dong KE et al. Role of kinin B1 and B2 receptors in memory consolidation during the aging process of mice. Neuropeptides 2010;44:163-168.

39. Borlongan CV, Emerich DF, Hoffer BJ et al. Bradykinin receptor agonist facilitates low-dose Cyclosporine-A protection against 6-hydroxydopamine neurotoxicity. Brain Res. 2002;956:211-220.

40. Kleen JK, Holmes GL. Brain inflammation initiates seizures. Nat Med. 2008;14:1309-1310.

41. Bregola G, Varani K, Gessi S et al. Changes in hippocampal and cortical B1 bradykinin receptor biological activity in two experimental models of epilepsy. Neuroscience 1999; 92: 1043–1049.

42. Argañaraz GA, Silva JA, Perosa SR et al. The synthesis and distribution of the kinin B1 and B2 receptors are modified in the hippocampus of rats submitted to pilocarpine model of epilepsy. Brain Res. 2004;1006:114-125.

43. Argañaraz AG, Perosa RS, Lencioni CE et al. Role of kinin B1 and B2 receptors in the development of pilocarpine model of epilepsy. Brain Res. 2004;1013:30-39.

44. Rodi D, Buzzi A, Barbieri M et al. Bradykinin B2 receptors increase hippocampal excitability and susceptibility to seizures in mice. Neuroscience 2013; 248C:392-402.

45. Perosa SR, Argañaraz GA, Goto EM et al. Kinin B1 and B2 receptors are overexpressed in the hippocampus of humans with temporal lobe epilepsy. Hippocampus 2007;17:26-33.

46. Szopa W. Burley WT, Kramer-Marek G, et al. Diagnostic and Therapeutic Biomarkers in Glioblastoma: Current Status and Future Perspectives. 2017, Article ID 8013575, 13 pageshttps://doi.org/10.1155/2017/8013575.

47. Raidoo DM. Sawant S. Mahabeer R et al, Kinin receptors are expressed in human astrocytic tumour cells. Immunopharmacology 1999;43:255-263.

48. Nicoletti NF, Sénécal J, da Silva VD et al. Primary Role for Kinin B1 and B2 Receptors in Glioma Proliferation. Mol Neurobiol. 2017;54:7869-7882.

49. Guevara-Lora I, Blonska B, Faussner A, Kozik A. Kinin-generating cellular model obtained from human glioblastoma cell line U-373. Acta Biochim Pol. 2013;60:299-305.

50. Harford-Wright E, Lewis KM, Vink R. Towards drug discovery for brain tumours: interaction of kinins and tumours at the blood brain barrier interface. Recent Pat CNS Drug Discov. 2011;6:31-40.

51. Pillat MM, Oliveira MN, Motaln H et al. Glioblastoma-mesenchymal stem cell communication modulates expression patterns of kinin receptors: Possible involvement of bradykinin in information flow. Cytometry A. 2016;89:365- 375.

52. Xie Z, Shen Q, Xie C et al. Retro-inverso bradykinin opens the door of blood-brain tumor barrier for nanocarriers in glioma treatment. Cancer Lett. 2015;369:144-151.

53. Emerich DF, Dean RL, Marsh J et al. Intravenous cereport (RMP-7) enhances delivery of hydrophilic chemotherapeutics and increases survival in rats with metastatic tumors in the brain. Pharm Res. 2000;17:1212-1219.

54. Côté J, Savard, M, Neugebauer W et al. Dual kinin B1 and B2 receptor activation provides enhanced blood–brain barrier permeability and anticancer drug delivery into brain tumors. Cancer Biol Ther. 2013;14:806–811.

Konflikt interesów:

Wszyscy Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Antoni Stadnicki

Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Biomedycznych

ul. Kasztanowa 3, 41-205 Sosnowiec,

tel.32 2699830

e-mail: astadnic@wp.pl

Nadesłano: 04.10.2018

Zaakceptowano: 20.11.2018

Ryc. 1. Schemat możliwego udziału tkankowego układu kalikreina – kininy w stanach degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego. KT- kalikreina tkankowa, NO- tlenek azotu, bariera k-m – bariera krew- mózg.