TREATMENT OF NEUROENDOCRINE TUMORS WITH RADIO-LABELED SOMATOSTATIN ANALOGUES

Barbara Bober1, Martyna Zaleska2, Maciej Kołodziej1, Łukasz Kowalski1, Marek Saracyn1

1KLINIKA ENDOKRYNOLOGII I TERAPII IZOTOPOWEJ WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

2I KATEDRA I KLINIKA KARDIOLOGII, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, WARSZAWA, POLSKA

 

Streszczenie

Liczba zachorowań na nowotwory neuroendokrynne ciągle rośnie. Mimo iż coraz więcej wiemy o biologii tych guzów, to rozpoznawane są one nadal zwykle w stadium zaawansowanym, uniemożliwiającym całkowite wyleczenie przy pomocy metod chirurgicznych. Jedną z metod leczenia dostępnych w tej grupie chorych jest terapia przy pomocy znakowanych radioizotopowo analogów somatostatyny. Leczenie to zwykle jest dobrze tolerowane, jednak wiąże się z pewnym ryzykiem występowania takich powikłań jak uszkodzenie szpiku czy niewydolność nerek.

Abstract

There is a steady increase in the number of neuroendocrine tumors. Although the knowledge about this tumors’ biology is increasing, they are still diagnosed in advanced stadium, when surgical treatment is not an option. One of the treatment methods which are available in this group of patients is peptide receptor radionuclide therapy, which should be considered in selected patients. This treatment is usually well tolerated by patients, though severe adverse events may occur, such as myelosuppression or renal failure.

Wiad Lek 2018, 71, 9, 1770-1773

WSTĘP

Zachorowalność na nowotwory neuroendokrynne (NEN − neuroendocrine neoplasms) oceniana jest na 5,85/100 000/rok, a w ciągu ostatnich 30 lat obserwowany jest stały wzrost liczby zachorowań. Są to zwykle zmiany wolno rozwijające się, często wykrywane w stadium zaawansowanym. Całkowite wyleczenie umożliwia w chwili obecnej jedynie resekcja chirurgiczna zmiany. W przypadku choroby zaawansowanej, dającej przerzuty odległe, konieczny jest wybór innych metod leczenia. Wykorzystywane są wtedy m. in. terapie z użyciem analogów somatostatyny (SSA – somatostatin analogue), leczenie celowane bądź chemioterapia [1]. Jedną z metod jest również terapia znakowanymi radioizotopowo analogami somatostatyny (PRRT −peptide receptor radionuclide therapy).

Głównym wskazaniem do PRRT jest progresja choroby w trakcie leczenia analogami somatostatyny. W niektórych przypadkach (np. choroby bardzo zaawansowanej, grożącej niewydolnością narządową) PRRT może być rozważane jako leczenie I rzutu. Do leczenia kwalifikowani są chorzy z potwierdzoną w badaniach obrazowych progresją choroby oraz wysoką ekspresją receptorów somatostatynowych. Należy podkreślić, że w piśmiennictwie brak jest obecnie badań opartych na dowodach naukowych oceniających, na którym etapie leczenia NEN należy włączyć lub dołączyć PRRT, a także w jakiej kolejności stosować inne formy terapii − chemioterapię czy terapię celowaną [1, 2].

ZNAKOWANE RADIOIZOTOPOWO ANALOGI SOMATOSTATYNY

Terapia znakowanymi radioizotopowo analogami somatostatyny jest metodą leczenia NEN opierającą się na wykorzystaniu peptydów, połączonych z radionuklidami emitującymi promieniowanie beta [3]. Część peptydową stanowią SSA, które wiążą się z receptorami dla somatostatyny (SSR − somatostatin receptor) eksponowanymi na komórkach guza. Do tego typu leczenia kwalifikowani są chorzy z wysoko- lub średnio-zróżnicowanymi nieresekcyjnymi lub rozsianymi NEN, z dobra ekspresją SSR [3]. Celem wykorzystania PRRT jest dostarczenie jak największej dawki promieniowania do komórek nowotworu, wykazujących ekspresję SSR oraz znajdujących się w pobliżu komórek guza, które tych receptorów nie posiadają, przy jak najmniejszym narażeniu tkanek zdrowych [3]. Skuteczność tej terapii zależy nie tylko od rodzaju użytego radionuklidu, jego aktywności, ale również od masy czy biologii samego nowotworu [4, 5]. Uważa się, że w przypadku zmian mniejszych wyższe są szanse na zmniejszenie masy NEN, z uwagi na wyższą dawkę pochłoniętą w guzie. Należy pamiętać, że wybór radionuklidu ma wpływ na powodzenie stosowanego leczenia. W polskich ośrodkach do tej terapii wykorzystywane są dwa emitery promieniowania beta: itr-90 i lutet-177. Elektrony emitowane przez izotop itru-90 są wysokoenergetyczne i lepiej przenikają przez guz, co ma znaczenie w przypadku zmian większych, o heterogennym rozmieszczeniu receptorów. Krótki okres półtrwania tego izotopu pozwala również na zastosowanie wyższych jego aktywności [4, 5]. Lutet-177 natomiast, cechuje się niższą energią promieniowania i mniejszą penetracją przez guz, co znajduje zastosowanie w przypadku mniejszych guzów oraz pozwala na ograniczenie mielo- i nefrotoksyczności [4, 5]. Obecnie wykorzystywane są głównie DOTA-Tyr3-okreotyd i DOTA-Tyr3-okreotate znakowane przy pomocy 177Lu i 90Y lub mieszanki tych radioizotopów [1].

KWALIFIKACJA DO LECZENIA ZNAKOWANYMI RADIOIZOTOPOWO ANALOGAMI SOMATOSTATYNY

Dobrymi kandydatami do leczenia PRRT są chorzy z potwierdzonym w badaniu czynnościowym intensywnym gromadzeniem radioznacznika we wszystkich ogniskach nowotworowych [1]. Warto podkreślić, że w przypadku guzów z dużymi obszarami martwicy lub gdy stwierdzane są ogniska nowotworu, które nie gromadzą znacznika, to terapia ta uważana jest za leczenie paliatywne, mające na celu wydłużenie czasu do progresji choroby oraz zmniejszenie nasilenia jej objawów, m.in. objawów zespołu rakowiaka [1].

Chorzy powinni mieć wykonane czynnościowe obrazowanie SSR, tj. badanie SRI (somatostatin receptor imaging) w technice scyntygraficznej lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET − positron emission tomography). Odpowiednia dla PRRT ekspresja receptorów somatostatynowych to wychwyt znacznika przynajmniej taki, jak w miąższu zdrowej wątroby [3]. W piśmiennictwie znajdujemy dane sugerujące, że najlepsze efekty terapii uzyskiwane są w przypadku zmian przerzutowych cechujących się wychwytem radioznacznika przynajmniej 2,2 raza wyższym niż wychwyt w miąższu zdrowej wątroby w przypadku badania scyntygraficznego lub wartości wskaźnika SUV max (standardized uptake value) powyżej 16,4, jeśli wykorzystywane jest badanie PET/CT z analogami somatostatyny znakowanymi galem [6]. Należy pamiętać, że badanie SRI jest badaniem nieinwazyjnym i pozwala na jednoczasową ocenę wszystkich zmian u danego pacjenta. Przy ocenie wyników tego badania rozważyć trzeba możliwość występowania wyników fałszywie dodatnich, związanych m.in. ze stanem zapalnym (np. w pęcherzyku żółciowym lub świeżych ranach pooperacyjnych), występowaniem śledzion dodatkowych lub ognisk sarkoidozy [4, 5], a także fałszywie ujemnych, kiedy mamy do czynienia ze zmianami małymi, znajdującymi się poza zdolnościami rozdzielczymi dostępnych obecnie metod oraz guzami niskozróżnicowanymi, o niskiej ekspresji lub braku ekspresji receptorów somatostatynowych [7].

Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych z 2017 roku w ramach kwalifikacji do PRRT wymagane jest, aby rozpoznanie NEN potwierdzone zostało w badaniu histopatologicznym. Konieczny jest również dodatni wynik badania SRI przeprowadzonego w ciągu ostatnich 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia [1]. Przed pierwszym cyklem leczenia powinno zostać wykonane także wielofazowe badanie tomografii komputerowej lub dynamiczne badanie rezonansu magnetycznego. Takie postępowanie ma na celu ocenę stopnia rozległości choroby i korelacji wyników z wynikami badania SRI. Ponadto, wykonany powinien zostać panel badań laboratoryjnych (morfologia krwi z rozmazem, oznaczenie stężenia mocznika, kwasu moczowego, kreatyniny, wskaźnika filtracji kłębuszkowej, oznaczenie aktywności transaminaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny oraz chromograniny A). W celu oceny złośliwości biologicznej NEN jako czynnik prognostyczny zalecane jest także wykonanie badania PET/CT ze znakowaną fluorodeoksyglukozą (FDG) [1].

Wyżej wymienione rekomendacje podają również szereg kryteriów wykluczających chorego z wykorzystania z omawianej terapii. Poza brakiem zgody pacjenta, ciążą i okresem laktacji, to także ogólna sprawność chorego poniżej 60 w skali Karnofsky’ego lub status 3 lub 4 w klasyfikacji WHO/ECOG. Ponadto, do leczenia nie są kwalifikowani chorzy, u których nie wykazano wychwytu znacznika w badaniu SRI, chorzy z cechami niewydolności szpiku kostnego w badaniu morfologii krwi obwodowej, z niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby [1]. Indywidualnie do leczenia PRRT powinni być kwalifikowani pacjenci pediatryczni, gdyż w piśmiennictwie dostępne są nieliczne dane dotyczące skuteczności tej terapii w wyżej wymienionej grupie wiekowej [1].

SCHEMATY LECZENIA RADIOIZOTOPOWEGO

Obecnie leczenie PRRT przeprowadzane jest zwykle jako 4-krotne podanie wybranego izotopu, o określonej aktywności, w ośmio- do dwunastotygodniowych odstępach pomiędzy nimi. Stosowanie dawek frakcjonowanych umożliwia skuteczniejsze napromieniowanie guza, bez przekraczania dawki progowej 25−27 Gy dla nerek, które są narządem ograniczającym zwiększanie dawki [3]. Stosowane pomiędzy podaniami odstępy podyktowane są czasem uważanym za niezbędny do ograniczenia potencjalnej mielotoksyczności i umożliwiającym regenerację szpiku kostnego [3].

W celu ochrony nerek w trakcie PRRT konieczny jest wlew roztworu dodatnio naładowanych aminokwasów – lizyny i argininy, rozpoczynany na jedną do trzech godzin przed rozpoczęciem infuzji radionuklidu i kontynuowany przez cztery do sześciu godzin po jego zakończeniu [4, 5, 8, 9]. Radioizotopy podawane są zwykle jako wolny, trwający 20−30 min wlew dożylny [3, 10].

W piśmiennictwie znajdujemy dane mówiące o bezpieczeństwie ponownego zastosowania PRRT w grupie chorych z progresją choroby, w przypadku dobrej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie radioizotopowe, przy braku innych metod terapeutycznych. Opisywany okres przeżycia bez progresji choroby w tym przypadku wynosił około 13 miesięcy, przy czym nie obserwowano istotnej nefro- lub mielotoksyczności [11].

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Już w trakcie podawania dożylnego wlewu radioizotopu u chorych mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak nudności czy wymioty zwykle o lekkim nasileniu. Objawy te najczęściej związane są z wlewem aminokwasów. Zapobiegać im można podając środki przeciwwymiotne [4, 5]. Późne działania niepożądane to uszkodzenie nerek oraz mielosupresja, jednak obecnie stwierdzane są one u około 1,4% chorych leczonych przy pomocy PRRT. Biorąc pod uwagę przeżycie chorych, mielosupresja jest poważniejszym działaniem niepożądanym, a występuje częściej wśród osób z wyjściową cytopenią [10−12]. Ponadto, opisywane były uczucie zmęczenia oraz nasilenie objawów klinicznych zespołu rakowiaka, do wystąpienia przełomu zespołu rakowiaka włącznie [1, 3].

OCENA EFEKTÓW LECZENIA RADIOIZOTOPOWEGO

Obecnie poszukiwane są optymalne metody pozwalające na ocenę odpowiedzi na PRRT. Wykorzystywana jest ocena kliniczna z oceną stopnia nasilenia objawów choroby i stanu ogólnego chorego (np. WHO/ECOG) [3]. Wykonywane powinny być również badania anatomiczne, takie jak tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny. Chorzy poddawani są również ponownemu badaniu SRI. Należy podkreślić, że badanie to w okresie obserwacji po leczeniu powinno być wykonywane taką samą techniką, jak badanie w trakcie kwalifikacji chorego [13, 14]. Badanie SRI zwykle wykonywane jest około 3 miesiące po zakończeniu leczenia, a następnie co pół roku przez 2 lata. Schemat dalszego postępowania ustalany jest indywidualnie, w zależności od przebiegu klinicznego choroby [13, 14]. Całkowity odsetek odpowiedzi oceniany jest według klasyfikacji RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumots) [1]. Jednakże, nie zawsze możliwa jest ocena wyłącznie z wykorzystaniem wyżej wymienionych kryteriów. Czasem dochodzi do zahamowania wzrostu guza i apoptozy komórek nowotworowych. Wtedy możemy zastosować tzw. kryteria Choi, kiedy to obserwujemy zmniejszenie gęstości zmian w tomografii komputerowej lub zanik metabolicznie aktywnych regionów w badaniu czynnościowym metodą PET/CT [15].

BADANIA KLINICZNE

Dostępne w piśmiennictwie dane pochodzące z badań klinicznych bez randomizacji mówią, że częściowe lub całkowite remisje można uzyskać u 8-46% chorych otrzymujących PRRT, a mediana czasu wolnego od wystąpienia progresji wynosi 25-36 miesięcy [1]. W 2017 roku opublikowano wyniki badania NETTER-1. Jest to jedyne dotychczas badanie z randomizacją. Było to badanie 3-ciej fazy dotyczące stosowania znakowanych radioizotopowo analogów somatostatyny (177Lu-Dotatate) o aktywności 7,4 GBq w grupie chorych z NEN wywodzących się ze środkowego odcinka prajelita. Do analizy włączono 221 chorych z zaawansowanymi NEN, u których zaobserwowano progresję choroby podczas terapii SSA i zrandomizowano ich do 2 grup: grupy otrzymującej co 8 tygodni wyżej wymieniony znakowany izotopowo analog somatostatyny (wraz z oktreotydem w dawce 30 mg co 4 tygodnie) lub grupy otrzymującej sam oktreotyd w wysokich dawkach (60 mg co 4 tygodnie). Badacze donoszą, że w ciągu 20-miesięcznej obserwacji zaobserwowano brak progresji choroby u 65,2% chorych w grupie otrzymującej radioizotop, w porównaniu do 10,8% osób z grupy kontrolnej. Odsetek odpowiedzi wynosił 18% w grupie badanej, w porównaniu do 3% w grupie kontrolnej (p<0,001). Co więcej, korzyści z PRRT utrzymywały się niezależenie od występowania czynników prognostycznych, takich jak: wiek, płeć, stopień zaawansowania nowotworu i stężenie markerów nowotworowych. Ponadto, mielosupresja wystąpiła u mniej niż 10% chorych. Autorzy w podsumowaniu swojej pracy podkreślają istotne korzyści płynące z włączenia ocenianej terapii [16].

PODSUMOWANIE

Metodą z wyrobu leczenia chorych z NEN jest zabieg operacyjny. Niestety, większość przypadków wykrywana jest już w momencie znacznego zaawansowania choroby, kiedy to całkowita resekcja nowotworu jest niemożliwa. W tej grupie chorych wykorzystywane są inne metody terapii, np. PRRT. Znajduje ona zastosowanie zwłaszcza w grupie pacjentów z zaawansowanymi, wysokozróżnicowanymi NEN o potwierdzonej nadekspresji SSR. Jest to zwykle terapia dobrze tolerowana przez pacjentów, jednak należy pamiętać, że wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań, takich jak mielosupresja czy niewydolność nerek. Ostatnie obserwacje z pierwszego dużego wieloośrodkowego randomizowanego badania NETTER-1 podkreślają skuteczność PRRT w leczeniu NEN.

Piśmiennictwo

1. Kos-Kudla B, Blicharz-Dorniak J, Strzelczyk J et al. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68(2):79-110.

2. Kunikowska J, Królicki L, Sowa-Staszczak A et al. Polish experience in Peptide receptor radionuclide therapy. Recent Results Cancer Res. 2013;194:467-478.

3. Kolasińska-Ćwikła A, Łowczak A, Maciejkiewicz K, Ćwikła JB. Peptide Receptor Radionuclide Therapy for Advanced Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors-from oncology perspective. Nucl Med Rev. 2018;21(2).

4. Bodei L, Mueller-Brand J, Baum RP. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imag. 2013;40(5):800-816.

5. Bodei, L, Cremonesi M, Grana CM et al. Yttrium-labelled peptides for therapy of NET. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012;39(Suppl 1):S93-102.

6. Kratochwil C, Stefanova M, Mavriopoulou E et al. SUV of [68Ga]DOTATOC-PET/CT Predicts Response Probability of PRRT in Neuroendocrine Tumors. Mol Imaging Biol. 2015;17(3):313-318.

7. Bodei, L, Cremonesi M, Kidd M et al. Peptide receptor radionuclide therapy for advanced neuroendocrine tumors. Thorac Surg Clin. 2014;24(3):333-349.

8. Kwekkeboom DJ, Mueller-Brand J, Paganelli G et al. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs. J Nucl Med, 2005. 46 Suppl 1: p. 62S-6S.

9. Kwekkeboom DJ, Kam BL, van Essen M et al. Somatostatin-receptor-based imaging and therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2010;17(1):R53-73.

10. Bodei L, Kidd M, Paganelli G et al. Long-term tolerability of PRRT in 807 patients with neuroendocrine tumours: the value and limitations of clinical factors. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42(1):5-19.

11. Sabet A, Haslerud T, Pape UF et al. Outcome and toxicity of salvage therapy with 177Lu-octreotate in patients with metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41(2):205-210.

12. Sabet A, Ezziddin K, Pape UF et al. Long-term hematotoxicity after peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate. J Nucl Med. 2013;54(11):1857-61.

13. Garcia-Carbonero R, Garcia-Figueiras R, Carmona-Bayonas A et al. Imaging approaches to assess the therapeutic response of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs): current perspectives and future trends of an exciting field in development. Cancer Metastasis Rev. 2015;34(4):823-42.

14. Sansovini M, Severi S, Ianniello A et al. Long-term follow-up and role of FDG PET in advanced pancreatic neuroendocrine patients treated with (177)Lu-D OTATATE. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44(3):490-499.

15. Choi H, Charnsangavej C, de Castro Faria S et al. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment: a quantitative analysis correlated with FDG PET findings. AJR Am J Roentgenol. 2004;183(6):1619-1628.

16. Strosberg J, El-Haddad G, Wolin et al. Phase 3 Trial of (177)Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017;376(2):125-135.

Konflikt interesów

Wszyscy autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Barbara Bober

Klinika Endokrynologii i Terapii Izotopowej

Wojskowy Instytut Medyczny

ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa

tel: +48 261816110

e-mail: barbara.bober@o2.pl

Nadesłano: 06.12.2018

Zaakceptowano: 22.12.2018