PRACA POGLĄDOWA

REVIEW ARTICLE

DYSFUNKCJA AUTONOMICZNEGO UKŁADU NERWOWEGO W PADACZCE

DYSFUNCTION OF THE AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM IN EPILEPSY

Beata Łabuz-Roszak1, 2, Iwona Mańka-Gaca3

1KATEDRA I ZAKŁAD PODSTAWOWYCH NAUK MEDYCZNYCH, WYDZIAŁ ZDROWIA PUBLICZNEGO W BYTOMIU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, BYTOM, POLSKA

2ODZIAŁ NEUROLOGII I ODDZIAŁ UDAROWY, WOJEWÓDZKI SZPITAL SPECJALISTYCZNY W OPOLU, OPOLE, POLSKA

3ODDZIAŁ NEUROLOGICZNY, SZPITAL MIEJSKI W ZABRZU, ZABRZE, POLSKA

Streszczenie

Zaburzenia funkcji autonomicznych mogą towarzyszyć uogólnionym lub częściowym napadom padaczkowym; mogą również przybierać formę samodzielnych napadów lub występować w okresie międzynapadowym. Natomiast arytmia, powodując zaburzenia hemodynamiczne w układzie krążenia i przedłużające się niedotlenienie ośrodkowego układu nerwowego, może prowokować wtórnie epizody o morfologii napadu padaczkowego. Diagnozując chorych z napadami o symptomatologii padaczkowej, należy zawsze mieć na uwadze możliwość ewentualnego występowania zaburzeń natury kardiogennej. U wszystkich chorych z padaczką, u których dodatkowo stwierdzono zaburzenia rytmu serca, należy rozważyć wpływ wyładowań padaczkowych na struktury autonomicznego układu nerwowego, efekt stosowanych leków, a także możliwość występowania mutacji w obrębie kanałów jonowych.

Słowa kluczowe: padaczka, autonomiczny układ nerwowy, dyzautonomia, zaburzenia rytmu serca

Abstract

Generalized or partial epileptic seizures may be accompanied by autonomic dysfunction. They may also take the form of self-inflicted seizures or be present during interictal period. Arrhythmias, resulting in haemodynamic disturbances in the circulatory system and prolonged hypoxia of the central nervous system, may itself provoke secondary episodes of seizure morphology. The doctor when diagnosing patients with epileptic seizures should always be aware of the potential for cardiogenic disorders. Consideration should be given to the effect of epilepsy on the structure of the autonomic nervous system, the effect of antiepileptic drugs, and the potential for mutations within the ion channels.

Key words: epilepsy, autonomic nervous system, dysautonomia, arrhythmias

Wiad Lek 2019, 72, 1, 120-123

WSTĘP

Padaczka jest stanem chorobowym charakteryzującym się napadowo nawracającymi zaburzeniami czynności mózgu, zazwyczaj z towarzyszącymi zaburzeniami świadomości lub zaburzeniami ruchowymi, czuciowymi czy też wegetatywnymi. Napadowe zaburzenia czynności mózgu w padaczce są uwarunkowane zmianami strukturalnymi lub funkcjonalnymi mózgu. Zaburzenia funkcji autonomicznych mogą towarzyszyć uogólnionym lub częściowym napadom padaczkowym; mogą również przybierać formę samodzielnych napadów lub występować w okresie międzynapadowym [1−4]. Uważa się, że zaburzenia autonomiczne, prowadzące do zaburzeń sercowo-naczyniowych, mogą mieć związek z występowaniem nagłych nieoczekiwanych zgonów (SUDEP − sudden unexpected death in people with epilepsy,) u niektórych chorych na padaczkę [5−7].

Istnieje wiele doniesień, w których autorzy próbują ustalić związek przyczynowo-skutkowy między padaczką a zaburzeniami rytmu serca, jednakże jak do tej pory brak jednoznacznych wniosków.

Napady padaczkowe mogą mieć różny obraz kliniczny, w zależności od okolicy anatomiczno-czynnościowej mózgu zaangażowanej w wyładowania. Jeśli towarzyszy im pobudzenie ośrodkowych struktur autonomicznych, mogą być błędnie rozpoznawane jako pierwotne zaburzenia kardiologiczne, gastryczne lub hormonalne.

Z drugiej strony arytmia, powodując zaburzenia hemodynamiczne w układzie krążenia i przedłużające się niedotlenienie ośrodkowego układu nerwowego, może prowokować wtórnie epizody o morfologii napadu padaczkowego [8−10].

BUDOWA I FUNKCJA UKŁADU AUTONOMICZNEGO

Układ autonomiczny wraz z układem dokrewnym odpowiada za utrzymanie stałości środowiska wewnętrznego organizmu, niezależnie od zmieniających się warunków i działania czynników zewnętrznych. Jest dodatkowo czułym wskaźnikiem stanu emocjonalnego, jak również może podlegać w pewnym stopniu działaniu zależnym od naszej woli.

Wyróżniamy dwie części układu autonomicznego o przeciwstawnym do siebie działaniu: współczulną (sympatyczną) i przywspółczulną (parasympatyczną). Autonomiczny układ nerwowy składa się z części ośrodkowej i obwodowej. Do najważniejszych mózgowych ośrodków autonomicznych należą: kora wyspy, jądro migdałowate i boczna część podwzgórza. Poza tym można jeszcze wymienić przednią część zakrętu obręczy, brzuszno-przyśrodkową korę czołową, jądro łożyskowe prążka krańcowego, istotę szarą okołowodociągową, jądro okołokonarowe, jądro pasma samotnego i brzuszno-boczną część rdzenia przedłużonego [11, 12].

Włókna układu autonomicznego biegnące odśrodkowo przedzielone są zwojami nerwowymi na część przed- i zazwojową. Włókna przedzwojowe mają osłonki mielinowe, zazwojowe są zaś pozbawione mieliny. Mediatorem we wszystkich włóknach przedzwojowych, zarówno przywspółczulnych, jak i współczulnych, jest acetylocholina. Z kolei we włóknach zazwojowych, w części przywspółczulnej transmiterem jest acetylocholina, a w części współczulnej − noradrenalina. Tylko niektóre zazwojowe włókna współczulne, a mianowicie biegnące do gruczołów potowych i tętniczek mięśni szkieletowych, są cholinergiczne [13, 14].

Nieprawidłowa funkcja układu autonomicznego (dyzautonomia) wyraża się głównie zaburzeniami w zakresie układu sercowo-naczyniowego, pokarmowego, moczowo-płciowego, regulacji oddychania, szerokości źrenic oraz termoregulacji [13, 15].

Pobudzenie części współczulnej powoduje przyspieszenie akcji serca, natomiast części przywspółczulnej jej zwolnienie. Unerwienie przywspółczulne układu bodźcoprzewodzącego serca przez nerw błędny (X) jest asymetryczne. Prawy nerw zaopatruje węzeł zatokowy, natomiast lewy węzeł przedsionkowo-komorowy. Ze względu na nadrzędną funkcję węzła zatokowego, leczenie padaczki za pomocą stymulacji nerwu błędnego przeprowadza się prawie zawsze po stronie lewej, żeby zmniejszyć możliwość powikłań sercowych. Jednocześnie można przypuszczać, że lewostronne uszkodzenie ośrodkowe obejmujące ten nerw ma mniejszy wpływ na generowanie groźnych zaburzeń rytmu [13].

DYZAUTONOMIA W PADACZCE

Uważa się, że objawy wegetatywne w padaczce są związane z obecnością ogniska padaczkowego w obrębie ośrodkowych struktur autonomicznych, wtórnym szerzeniem się wyładowań padaczkowych na te okolice oraz dodatkowo z efektem ubocznym stosowanych leków przeciwpadaczkowych [16].

Większość prac oceniających zaburzenia autonomiczne u chorych z padaczką dotyczy zaburzeń w trakcie napadu, jednak ostatnio zwraca się uwagę również na występowanie zmian międzynapadowych [4].

Wyniki wielu badań, choć niejednoznaczne, sugerują półkulową asymetrię czynności układu autonomicznego. Po stronie prawej istnieje przewaga części współczulnej, a po lewej przywspółczulnej. Co za tym idzie pobudzenie w wyniku wyładowań padaczkowych prawej półkuli − lub uszkodzenie lewej półkuli − związane jest z nadmierną impulsacją współczulną i objawia się tachykardią oraz wzrostem ciśnienia tętniczego. Odwrotna sytuacja manifestuje się bradykardią i spadkiem ciśnienia tętniczego w wyniku przewagi przywspółczulnej części układu autonomicznego [17]. Podobny efekt uzyskał Oppenheimer przy stymulacji kory wyspy [18].

Niektórzy autorzy uważają, że zaburzenia autonomiczne w padaczce występują najczęściej w napadach z ogniskiem w prawym płacie skroniowym [19, 20], co może mieć związek z dominującą rolą prawej półkuli w regulacji sercowo-naczyniowej [21].

WPŁYW LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH NA CZYNNOŚĆ SERCA

Odrębnym zagadnieniem jest wpływ leków przeciwpadaczkowych na układ autonomiczny. Wpływ leków przeciwpadaczkowych na czynność serca stanowi przedmiot wielu badań, lecz ich wyniki ciągle bywają sprzeczne. Mechanizm generowania zaburzeń choć nie został do końca poznany, może wynikać z wpływu na układ autonomiczny (zarówno leku, jak i wyładowań padaczkowych) oraz bezpośredniego blokowania kanałów jonowych, co wpływa na zaburzenia depolaryzacji (kanały sodowe) i repolaryzacji (potasowe) komórki mięśnia sercowego oraz układu bodźcoprzewodzącego, manifestując się arytmią.

Najczęściej wymieniana jest karbamazepina (CBZ), która według niektórych autorów powoduje wzrost aktywności współczulnej i wywołuje większą zmienność akcji serca (HRV − heart rate variability) podczas badań oceniających układ autonomiczny [22]. Tomson i wsp. oraz Persson i wsp. ujawnili, że obniżenie napięcia części współczulnej oraz zmniejszenie modulacji przywspółczulnej u chorych z padaczką, jak również zmniejszenie HRV, jest częstsze u osób leczonych tym lekiem [16, 23]. CBZ wpływa na węzeł zatokowy oraz przewodnictwo przedsionkowo-komorowe, powodując wydłużenie odstępu PQ. U predysponowanych pacjentów może ujawnić chorobę węzła zatokowego. Efektem ubocznym po leczeniu karbamazepiną może być blok przedsionkowo-komorowy oraz asystolia, które wtórnie mogą wywołać napad padaczkowy, spowodować uogólnienie napadu częściowego, lub indukować objawy podobne do padaczkowych. Mogą wystąpić również zaburzenia przewodzenia śródkomorowego. SUDEP częściej występuje u pacjentów leczonych tym lekiem, być może częściowo również w wyniku wydłużenia odstępu QT. To zaburzenie obserwowano również po zażyciu dużych dawek CBZ [24−28].

Fenytoina (PTH), obecnie rzadko stosowana w przewlekłym leczeniu padaczki, ma również antyarytmiczne, a drugiej strony proarytmogenne działanie. Jej inotropowo ujemny wpływ na mięsień sercowy może wywoływać bradyarytmię prowadzącą do asystolii a nawet zgonu, jednak zdecydowanie częściej przy podawaniu pozajelitowym [29, 30].

Fenobarbital (PB), obecnie również rzadko stosowany, podany w dużych dawkach powoduje tachykardię.

W badaniach na zarodkach myszy wszystkie te leki (PTH, PB, CBZ), szczególnie w politerapii, wywoływały bradykardię oraz nieregularną akcję serca, zwiększające się z czasem trwania terapii [31].

W innym badaniu oceniającym nowe LPP – lamotryginę, topiramat i gabapentynę − sugerowano proarytmogenne ich działanie − głównie pierwszego z nich przy towarzyszących innych niekorzystnych czynnikach [32]. Lamotrygina w dużej dawce, z toksycznym poziomem we krwi może w EKG wywoływać zmiany o morfologii zespołu Brugada, predysponujące do groźnych arytmii komorowych [33].

Lacosamid (LCM), nowy lek przeciwpadaczkowy, predysponuje do wystąpienia migotania przedsionków również u osób bez czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [34]. Przeciwwskazaniem do LCM jest blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia. Wśród działań niepożądanych zarejestrowano ponadto bradykardię i omdlenia.

Kwon i wsp., mimo że zauważyli wpływ leków przeciwpadaczkowych na odstęp QT, nie znaleźli różnic istotnych statystycznie w grupach monoterapii kwasem walproinowym, (VPA), CBZ/OXC, topiramatem (TPM) oraz między poli- i monoterapią [35].

Na międzynarodowej liście leków o możliwym działaniu wydłużającym odstęp QT i zwiększającym ryzyko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes z leków przeciwpadaczkowych wymieniono felbamat i fosfenytoinę [36]. Poza tym u pacjentów z zespołem Brugadów, oprócz propofolu (środka anestetycznego stosowanego również w leczeniu stanu padaczkowego), niekorzystne działanie ma także fenytoina i karbamazepina [37].

Trzeba jednak pamiętać, że jednoznaczne ustalenie, czy zmiany zarejestrowane w badaniu elektrokardiograficznym są efektem padaczki, stosowanych leków, czy może występują niezależnie od tej choroby, często bywa trudne.

PADACZKA A ZABURZENIA RYTMU SERCA

Niezależnie od wpływu leków, większość autorów sugeruje, że u chorych na padaczkę dochodzi do upośledzenia autonomicznej regulacji serca i zmniejszenia HRV [2, 38−42], co wiąże się z wyższym ryzykiem niekorzystnych incydentów zarówno u pacjentów z obecną, jak i nieobecną chorobą tego narządu.

Zaburzenia autonomiczne mogą być wtórne do defektu zależnych od napięcia kanałów potasowych w wyniku mutacji genu KCNA1, które głównie znajdują się w mózgu, a w bardzo niewielkiej ilości w sercu. W badaniach na myszach stwierdzono, że ich niedobór prowadzi wystąpienia napadów padaczkowych i wtórnie do upośledzenia kontroli rytmu serca (głównie wystąpienia bradyarytmii), ze względu na nieprawidłowe napięcie układu przywspółczulnego. Czyni to gen KCNA1, który jest kandydatem do uznania za czynnik ryzyka nagłej niespodziewanej śmierci u chorych na padaczkę [43]. Z drugiej strony mutacja genu KCNQ1 kodującego sercowe kanały potasowe prowadząca do powstania pierwszego typu wrodzonego zespołu QT może wywoływać zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego w postaci napadów padaczkowych oraz dysregulacji autonomicznej, gdyż kanały potasowe kodowane przez KCNQ1 znajdują się także w mózgu [44].

PODSUMOWANIE

Diagnozując chorych z napadami o symptomatologii padaczkowej należy zawsze mieć na uwadze możliwość ewentualnego występowania zaburzeń natury kardiogennej. U wszystkich chorych z padaczką, u których dodatkowo stwierdzono zaburzenia rytmu serca, należy rozważyć wpływ wyładowań padaczkowych na struktury autonomicznego układu nerwowego, efekt stosowanych leków, a także możliwość występowania mutacji w obrębie kanałów jonowych.

Piśmiennictwo

1. Abraira L, Grau-López L, Jiménez M, Becerra JL. Psychiatric manifestations and dysautonomia at the onset of focal epilepsy in adults: Clinical signs indicating autoimmune origin. Neurologia. 2016 Jun 13. pii: S0213-4853(16)30048-2.

2. Rangel I, Freitas J, Correia AS et al. The usefulness of the head-up tilt test in patients with suspected epilepsy. Seizure. 2014;23(5):367-370.

3. Desai R, Rupareliya C, Patel U et al. Burden of arrhythmias in epilepsy patients: a nationwide inpatient analysis of 1.4 million hospitalizations in the United States. Cureus. 2017;9(8):e1550.

4. Łabuz-Roszak B, Pierzchała K. Ocena autonomicznego układu nerwowego u chorych na padaczkę w okresie międzynapadowym. Badanie pilotażowe. Neurol Neurochir Pol. 2009;43:330-336.

5. Walczak TS. Do antiepileptic drugs play a role in sudden unexpected death in epilepsy? Drug Safety. 2003;26:673-683.

6. Duble SN, Thomas SV. Sudden unexpected death in epilepsy. Indian J Med Res. 2017;145(6):738-745.

7. Allen LA, Harper RM, Kumar R et al. Dysfunctional brain networking among autonomic regulatory structures in temporal lobe epilepsy patients at high risk of Sudden Unexpected Death in Epilepsy. Front Neurol. 2017;8:544.

8. Kouakam C, Daems C, Guédon-Moreau L et al. Recurrent unexplained syncope may have a cerebral origin: report of 10 cases of arrhythmogenic epilepsy. Arch Cardiovasc Dis. 2009;102:397-407.

9. Wan Y, Zou J, Shi Y et al. How to avoid sudden cardiac death. Eur J Prev Cardiol. 2017;24:1790.

10. Maguire MJ, Jackson CF, Marson AG, Nolan SJ. Treatments for the prevention of Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP). Cochrane Database Syst Rev. 2016;7:CD011792.

11. Benarroch EE. The central autonomic network: functional organization, dysfunction, and perspective. Mayo Clin Proc. 1993;68(10):988-1001.

12. Mariańska K. Zaburzenia czynności układu autonomicznego u chorych na padaczkę. Pol Przegl Neurol. 2008;4(2):71-77.

13. Mathias ChJ, Bannister R (eds). Autonomic Failure. A textbook of clinical disorders of the autonomic nervous system. New York: Oxford University Press, 1999.

14. Narkiewicz O, Moryś J. Neuroanatomia czynnościowa i kliniczna. Warszawa: PZWL, 2001.

15. Goldstein DS, Robertson D, Esler M, Straus SE, Eisenhofer J. Dysautonomias: Clinical disorders of the autonomic nervous system. Ann Intern Med. 2002;137:753-763.

16. Tomson T, Ericson M, Ihrman C, Lindblad LE. Heart rate variability in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 1998;30(1):77-83.

17. Hilz MJ, Dütsch M, Perine K, Nelson PK, Rauhut U, Devinsky O. Hemispheric influence on autonomic modulation and baroreflex sensitivity. Ann Neurol. 2001;49:575-584.

18. Oppenheimer S. Forebrain lateralization and the cardiovascular correlates of epilepsy. Brain 2001;124:2345-2346.

19. Kowalik A, Bauer J, Elger CE. Asystolic seizures. Nervenarzt 1998;69(2):151-157.

20. Saleh Y, Kirchner A, Pauli E, Hilz MJ, Neundorfer B, Stefan H. Temporal lobe epilepsy: effect of focus side on the autonomic regulation of heart rate? Nervenarzt 2000;71(6):477-480.

21. Hilz MJ, Dütsch M, Perine K, Nelson PK, Rauhut U, Devinsky O. Hemispheric influence on autonomic modulation and baroreflex sensitivity. Ann Neurol. 2001;49:575-584.

22. Devinsky O, Perrine K, Theodore WH. Interictal autonomic nervous system function in patients with epilepsy. Epilepsia 1994;35:199-204.

23. Persson H, Ericson M, Tomson T. Carbamazepine affects autonomic cardiac control in patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res. 2003;57(1):69-75.

24. Takayangi K, Hisauchi I, Watanabe J et al. Carbamazepine-induced sinus node dysfunction and atrioventricular block in elderly woman. Jpn Heart. 1998;39(4):469-479.

25. Opeskin K, Burke MP, Cordner SM, Berkovic SF. Comparison of antiepileptic drug levels in sudden unexpected deaths in epilepsy with deaths from other causes. Epilepsia. 1999;40:1795-1798.

26. Gelvan A, Pallisgaard G. Carbamazepine induced right bundle branch block in a Greenlandic patient. Int J Circumpolar. Health. 2001;60(3):407-410.

27. Langan Y, Nashelf L, Sander J. Case control study of SUDEP. Neurology. 2005;64:1131-1133.

28. Timmings PL. Sudden unexpected death in epilepsy: is carbamazepine implicated? Seizure. 1998;7(4):289-291.

29. Tomson T, Kennebäck G. Arrhythmia, heart rate variability, and antiepileptic drugs. Epilepsia. 1997;38(11):S48-S51.

30. Durelli L, Mutani R, Sechi GP et al. Cardiac side effects of phenytoin and carbamazepine. Arch Neurol. 1985;42:1067-1068.

31. Danielsson C, Azarbayjani F, Sköld AC, Sjögren N, Danielsson BR. Polytherapy with hERG-blocking antiepileptic drugs: increased risk for embryonic cardiac arrhythmia and teratogenicity. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007;79(8):595-603.

32. Danielsson BR, Lansdell K, Patmore ., Tomson T. Effects of the antiepileptic drugs lamotrigine, topiramate and gabapentin on hERG potassium currents. Epilepsy Res. 2005;63(1):17-25.

33. Strimel WJ, Woodruff A, Cheung P, Kirmani BF, Stephen Huang SK. Brugada-like electrocardiographic pattern induced by lamotrigine toxicity. Clin Neuropharmacol. 2010;33(5):265-267.

34. Degiorgio CM. Atrial flutter/atrial fibrillation associated with lacosamide for partial seizures. Epilepsy Behav. 2010;18(3):322-324.

35. Kwon S, Lee S, Hyun M. The potential for QT prolongation by antiepileptic drugs in children. Pediatr Neurol. 2004;30(2):99-101.

36. http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm

37. http://www.brugadadrugs.org

38. Berilgen MS, Sari T, Bulut S, Mungen B. Effects of epilepsy on autonomic nervous system and respiratory function tests. Epilepsy Behav. 2004;5(4):513-516.

39. Ansakorpi H, Korpelainen JT, Suominen K, Tolonen U, Myllylä VV, Isojärvi JI. Interictal cardiovascular autonomic responses in patients with temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2000;4(1):42-47.

40. Galli A, Lombardi F. Heart rate variability regression and risk of sudden unexpected death in epilepsy. Med Hypotheses. 2017;99:49-52.

41. Nayak CS, Sinha S, Nagappa M, Thennarasu K, Taly AB. Lack of heart rate variability during sleep-related apnea in patients with temporal lobe epilepsy (TLE)-an indirect marker of SUDEP? Sleep Breath. 2017;21(1):163-172.

42. Jaychandran R, Chaitanya G, Satishchandra P, Bharath RD, Thennarasu K, Sinha S. Monitoring peri-ictal changes in heart rate variability, oxygen saturation and blood pressure in epilepsy monitoring unit. Epilepsy Res. 2016;125:10-18.

43. Glasscock E, Yoo JW, Chen TT, Klassen TL, Noebels JL, Kv1.1 potassium channel deficiency reveals brain-driven cardiac dysfunction as a candidate mechanism for sudden unexplained death in epilepsy. J Neurosc. 2010;30(15):5167-5175.

44. Goldman AM, Glasscock E, Yoo J, Chen TT, Klassen TL, Noebels JL Arrhythmia in heart and brain: KCNQ1 mutations link epilepsy and sudden unexplained death. Sci Transl Med. 2009;1(2):2-6.

Konflikt interesów:

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Beata Łabuz-Roszak

Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych,

Wydział Zdrowia Publicznego,

Śląski Uniwersytet Medyczny

ul. Piekarska 18, 41-902 Bytom, Polska

tel: +48 605097110

e-mail: broszak@sum.edu.pl

Nadesłano: 20.12.2018

Zaakceptowano: 09.01.2019