PRACA POGLĄDOWA

REVIEW ARTICLE

Biomarkery wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania płodu

Biomarkers of intrauterine growth restriction

Ewa Gulczyńska2, Ewa Peterson1, Tomasz Radzik1, Ludmiła Żylińska1

1 Zakład Neurochemii Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź, Polska

2 Klinika Neonatologii, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi, Łódź, Polska

Streszczenie

Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu (IUGR – intrauterine growth restriction) jest poważnym problemem klinicznym dotykającym około 10% wszystkich ciąż, a także do 15% ciąż bliźniaczych jednokosmówkowych. Jest to schorzenie, któremu towarzyszy zdecydowanie podwyższona umieralność okołoporodowa oraz zwiększona śmiertelność płodów. Przyczyny IUGR są bardzo liczne, a obejmują etiologię matczyną, płodową oraz środowiskową. Wielce istotnym jest fakt, że IUGR niesie za sobą liczne negatywne następstwa zarówno zaraz po urodzeniu, jak i w późniejszym okresie życia. Mimo prowadzonych od wielu lat badań klinicznych, brak jest miarodajnego algorytmu pozwalającego na rozpoznanie choroby we wczesnym stadium, zaś brak odpowiedniej terapii zwiększa ryzyko nieprawidłowości w rozwoju płodu. W niniejszej pracy przedstawiono najnowsze dane dotyczące poszukiwania potencjalnych biomarkerów, których oznaczanie w trakcie trwania ciąży oraz po urodzeniu we krwi pępowinowej zwiększyłoby precyzję diagnostyki, profilaktykę i skuteczność leczenia.

Słowa kluczowe: wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu (IUGR), ciąża, biomarkery, miRNA

Abstract

Intrauterine growth restriction (IUGR) is a serious clinical problem affecting about 10% of all pregnancies, and even up to 15% of all monochorionic twin pregnancies. This disorder is accompanied by strongly increased perinatal mortality. IUGR has multiple causes including maternal, fetal, placental, and environmental factors. Importantly, IUGR is associated with a number of negative effects exerted just after the birth, as well as during the later years of life. Despite multiple clinical trials conducted for many years, there is no reliable algorithm to diagnose the disease at an early stage, and lack of efficient therapy increases the risk of abnormal fetus development. In this short review, we present recent progress on potential IUGR biomarkers that could be determined during pregnancy and in the umbilical blood after delivery to provide more accurate diagnosis, prophylaxis and efficient treatment.

Keywords: intrauterine growth restriction (IUGR), pregnancy, biomarkers, miRNA

Wiad Lek 2019, 72, 3, 436-441

Wstęp

Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu (IUGR intrauterine growth restriction) jest istotnym problemem klinicznym i społecznym, dotyka bowiem około 10-15% ciąż [1, 2]. Śmiertelność okołoporodowa noworodków z IUGR jest około 12-krotnie wyższa w porównaniu do dzieci z prawidłową masą urodzeniową. Ten patologiczny stan występuje, gdy płód nie wykorzystuje genetycznie uwarunkowanego potencjału wzrastania. Rozwój płodu jest procesem kompleksowym, kontrolowanym przez wiele czynników pochodzących od matki, łożyska oraz płodu [3]. Z klinicznego punktu widzenia IUGR można podzielić na proporcjonalny, gdy wszystkie wymiary noworodka są równomiernie zmniejszone oraz nieproporcjonalny, gdy obwód głowy i długość płodu odpowiada wiekowi ciąży, natomiast masa ciała jest znacznie obniżona. Powszechnie stosowaną metodą diagnostyczną IUGR są badania ultrasonograficzne przeprowadzane w trakcie ciąży. Istotną wskazówką są badania wykonane w 11-14 tygodniu ciąży, bowiem pomiar długości ciemieniowo-siedzeniowej (CRL – crown rump lenght) pozwala oszacować wiek płodu z dokładnością do 4-7 dni [4]. W kolejnych badaniach USG w II i III trymestrze ciąży można ocenić tempo wzrastania płodu, bazując na wieku płodu określonym w pierwszym badaniu ultrasonograficznym. Przydatnym także jest pomiar obwodu brzucha płodu (AC – abdominal circumference), gdyż koreluje on z wielkością wątroby, której wzrost w przypadku IUGR jest upośledzony [2].

Wieloletnie obserwacje wskazują, że występowanie IUGR w życiu płodowym niesie za sobą konsekwencje w późniejszych latach życia. Zaobserwowano, że u dzieci urodzonych z IUGR częściej występuje otyłość, nadciśnienie, cukrzyca typu II, choroby układu sercowo-naczyniowego i osteoporoza. Jedną z przyczyn jest działanie heterogennych czynników na DNA płodu, zaś zaburzenia metabolizmu na tym etapie rozwoju powodują w następstwie nieprawidłowe działanie i rozwój narządów wewnętrznych [4]. Standardowo stosowane prenatalne procedury diagnostyczne IUGR zostały wyczerpująco opisane w publikacjach z 2010 r i 2015 r [5, 6]. Niewątpliwym utrudnieniem w diagnostyce IUGR jest wieloczynnikowość jego przyczyn [3, 7-9], stąd, wraz z rozwojem coraz nowocześniejszych technik badawczych, rośnie liczba nowych narzędzi diagnostycznych. Niniejsza praca przedstawia zaktualizowane informacje obejmujące identyfikację potencjalnie użytecznych biomarkerów IUGR.

Biomarkery łożyskowe

W mechanizmie powstawania IUGR często istotną rolę odgrywa nieprawidłowa czynność łożyska, związana z takimi czynnikami, jak hipoinsulinemia, kwasica metaboliczna czy niedotlenienie prowadzące do stresu oksydacyjnego. Jego skutkiem jest wzrost w łożysku i krwi pępowinowej stężenia malondialdehydu (MDA) oraz aktywności oksydazy ksantynowej [10]. W IUGR obserwuje się także zwiększoną aktywność enzymów, takich jak deaminaza adenozynowa, dysmutaza ponadtlenkowa, peroksydaza glutationowa, natomiast spada aktywność katalazy oraz poziom antyoksydantów [11]. Bezpośrednim skutkiem niedotlenienia jest wzrost poziomu leptyny w łożysku, związany ze zwiększoną ekspresją genu leptyny oraz intensywnej syntezy tego białka w komórkach trofoblastu. Leptyna stymuluje syntezę transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ – transforming growth factor β), pełniącego kluczową rolę w procesach proliferacji, różnicowana, migracji, a także w apoptozie [12]. Zaburzenia w sygnalizacji indukowanej przez TGF prowadzą do nieprawidłowego metabolizmu sfingolipidów, co wiąże się ze zwiększoną śmiercią komórek trofoblastu, charakterystyczną dla IUGR [13].

W 2015 roku opublikowano badania, w których dowiedziono, że jakość budowy łożyska związana jest z funkcjonowaniem jednego z ważniejszych szlaków sygnalizacyjnych JAK-STAT [14]. Jest to ścieżka sygnałowa, za pomocą której wiele receptorów błonowych przekazuje swoje sygnały do wnętrza komórek. Szlak ten działa poprzez aktywację kaskady kinaz MAP.W jego skład wchodzą kinazy z rodziny JAK (JAK1, JAK2, JAK3 i Tyk2) oraz fosforylowane przez nie białka STAT, będące funkcjonalnymi czynnikami transkrypcyjnymi (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b i STAT6). Ekspresja STAT3, STAT2 i STAT5b w przypadku występowania wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania płodu była znacząco niższa niż w ciąży niepowikłanej. Najistotniejsze różnice odnotowano względem ekspresji STAT3. Genowi temu przypisuje się także ważną rolę w prawidłowym rozwoju łożyska. Zbyt mała ekspresja STAT3 może powodować hamowanie proliferacji, przedwczesne różnicowanie i apoptozę komórek łożyska. Dodatkową interesującą obserwacją było następcze upośledzenie transportu aminokwasów do płodu związane z aktywnością SNAT2 (sodium-dependent neutral aminoacid transporter-2). Białko to transportuje glutaminę, glicynę, prolinę i alaninę, zatem jego dysfunkcja może znacząco zmieniać całkowitą pulę (zarówno ilość, jak i skład) dostępnych aminokwasów, niezbędnych do rozwoju komórek płodu.

W wielu ciążach powikłanych IUGR wykazano wzmożoną ekspresję łożyskowego genu PHLDA2 (pleckstrin homology-like domain family A member 2) odpowiedzialnego za wzrost łożyska [15]. W badaniu przeprowadzonym na grupie ciężarnych ze stwierdzonym IUGR wykryto korelację między wzmożoną ekspresją PHLDA2 a częstością występowania tego schorzenia. Ponadto najwyższa ekspresja genu PHLDA2 występowała w najcięższych przypadkach IUGR. Drugim istotnym odkryciem było stwierdzenie, że w surowicy krwi ciężarnej stężenie ludzkiego laktogenu łożyskowego było odwrotnie proporcjonalne do stopnia ekspresji PHLDA2. Choć po skontrolowaniu masy urodzeniowej noworodków zależność ta nie osiągała istotności statystycznej, autorzy sugerują, że wzmożona ekspresja PHLDA2 może prowadzić zarówno do IUGR, jak i do zmniejszenia wydzielania laktogenu łożyskowego.

Krytycznym etapem rozwoju płodu jest proces angiogenezy, natomiast ciąże powikłane IUGR często charakteryzują się nieprawidłowym przebiegiem tworzenia naczyń. Zaburzona równowaga między czynnikami pro- i anty-angiogennymi oraz ich receptorami skutkuje nieprawidłowym rozwojem łożyska. W związku z tym dochodzi do zmiany poziomów czynników antyangiogennych, między innymi takich jak rozpuszczalna fms-podobna kinaza tyrozynowa-1 (sFlt1 – soluble fms-like tyrosine kinase-1), która wiąże czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego oraz łożyskowy czynnik wzrostu, tym samym modyfikując intensywność wzrostu naczyń krwionośnych [16]. Obniżeniu ulegają natomiast ilości czynników pro-angiogennych, takich jak neuropilina-1. Jest to transbłonowa glikoproteina, pełniącą funkcję koreceptora dla semaforyn, które z kolei odgrywają istotną rolę w rozwoju układu nerwowego. Obserwuje się także niską aktywność łożyskowego czynnika wzrostu (PlGF – placental growth factor), który w sposób nierozerwalny łączony jest z procesem angiogenezy, w szczególności w okresie rozwoju embrionalnego [17]. Biomarkery łożyskowe, takie jak PIGF obecny w krążeniu matczynym, mogą stać się dodatkowym narzędziem do identyfikacji IUGR. Prace pilotażowe prowadzone do tej pory sugerują, że niskie poziomy PlGF mogą charakteryzować ciąże powikłane IUGR związane ze znaczną patologią łożyska.

Ważną ścieżkę sygnalizacyjną w angiogenezie stanowi rodzina czynników wzrostu i receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor) [18]. Jest on również silnym czynnikiem mitotycznym i chemotaktycznym dla komórek śródbłonka, stymulując tworzenie nowych naczyń, zwiększając przepuszczalność już istniejących, a także biorąc udział w przebudowie macierzy zewnątrzkomórkowej [19]. Zwiększona aktywność genu VEGF-A w ludzkim łożysku wiąże się z wczesnym początkiem IUGR i jest uważana za wtórną odpowiedź na stan hipoksji w macicy, powszechny w niewydolności łożyska [20].

Kolejnym potencjalnym markerem łożyskowym wydaje się być czynnik transkrypcyjny p45 NF-E2 (nuclear factor erythroid derived 2), którego aktywność drastycznie spada w ciążach powikłanych IUGR [21]. Analizę mechanizmu tej regulacji przeprowadzono na modelu mysim, w którym całkowicie wyłączono gen p45 NF-E2, co spowodowało znaczne zmiany niedokrwienne łożyska. W efekcie, dużo częściej występowało zahamowanie wzrastania płodu. Wydaje się więc, że oznaczanie p45 NF-E2 mogłoby stanowić bardzo ważny element wczesnego wykrywania IUGR.

Istotną rolę w prawidłowym rozwoju łożyska pełnią także białka szoku cieplnego (HSP – heat shock proteins), funkcjonujące jako białka opiekuńcze regulujące prawidłowe formowanie białek [10, 22]. Zmniejszona ekspresja dwóch z nich, HSP-27 oraz HSP-70 skutkuje aktywacją enzymu kaspazy-3, prowadząc do apoptozy komórek łożyska.

Biomarkery matczyne

Identyfikacja biomarkerów, które byłyby charakterystyczne jedynie dla IUGR jest zadaniem dość trudnym, bowiem jak wykazało wiele badań, etiologia schorzeń, takich jak wczesny lub późny stan przedrzucawkowy i IUGR wydaje się mieć wspólne podłoże i wiele parametrów ulega takim samym zmianom. Zaobserwowano m. in., że we krwi matek wzrastało stężenie sFlt1, a także markerów stanów zapalnych – wysoce wrażliwego białka C-reaktywnego (hsCRP – high-sensitivity C-reactive protein) i interleukiny 6 (Il-6), natomiast stężenie PlGF było niższe niż w grupie kontrolnej [23]. Znacząco wyższy był także stosunek sFlt-1 do PIGF. Oznaczanie tych parametrów może więc stanowić ważne kryterium przesiewowe, pomocne podczas wstępnego diagnozowania IUGR.

Jednym z powszechnie stosowanych badań jest oznaczanie poziomu podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) we krwi ciężarnej. Jej stężenie poza zakresem normy dla wieku ciążowego może świadczyć o komplikacjach w późniejszym okresie rozwoju płodu. Obniżone stężenie β-hCG między 11 a 14 tygodniem trwania ciąży wiąże się z większym ryzykiem poronienia. Z kolei wartości powyżej normy obserwowane w drugim trymestrze zwiększają ryzyko wystąpienia nieprawidłowości u płodu, w tym IUGR [24].

Kolejnym genem, którego przydatność diagnostyczną analizowano jest DLK1 (delta like non-canonical notch ligand 1), kodujący białko regulujące procesy różnicowania niektórych komórek, w tym adipocytów. U kobiet w zaawansowanej ciąży wzrasta ekspresja genu DLK1, zaś białko to osiąga wysokie stężenie w krążeniu matki podczas późnej ciąży. Więcej światła na funkcję DLK1 rzuciły badania przeprowadzone w 2016 roku na mysim modelu z usuniętym genem pokazując, że to płód jest źródłem matczynego krążącego DLK1 [25].Wzrost zapotrzebowania metabolicznego matki z uwagi na rozwijający się płód nasila utlenianie kwasów tłuszczowych i występuje zdecydowanie szybsza reakcja na stany deficytu kalorycznego, natomiast w przypadku braku DLK1 matczyna odpowiedź na stan głodzenia była upośledzona. Stwierdzono także, że poziom DLK1 w krążeniu matczynym koreluje z rozwojem masy embrionalnej u myszy. Dlatego też pomiar stężenia DLK1 we krwi matki mógłby być cennym wskaźnikiem przy diagnozowaniu zaburzeń związanych z predykcją słabego wzrastania wewnątrzmacicznego.

Do zestawu markerów IUGR może dołączyć pentraksyna 3 (PTX3) odgrywająca zasadniczą rolę w regulacji płodności, odporności wrodzonej i przede wszystkim w procesach zapalnych [26]. Mechanizm działania tego białka ostrej fazy nie jest do końca poznany, jednak stwierdzono znaczny wzrost stężenia PTX3 we krwi u kobiet w III trymestrze ciąży powikłanej IUGR. PTX3 produkowane jest przez wiele komórek, w tym komórki nabłonka i śródbłonka, fibroblasty, monocyty, leukocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne, co zwiększa jego przydatność w ocenie progresji IUGR.

Biomarkery u noworodków z IUGR

W prawidłowym rozwoju tkanek płodu ważną funkcję pełnią insulinopodobne czynniki wzrostu IGF-I i IGF-II (IGF insulin-like growth factor) [27]. Zaobserwowano, że delecja ludzkiego genu IFG-I wiązała się z silnym upośledzeniem wewnątrzmacicznego wzrastania, zatem oznaczanie jego poziomu we krwi mogłoby być przydatnym, wspomagającym kryterium diagnostycznym. IGF mogą wiązać się z 6 specyficznymi białkami (IGFBP – IGF binding protein), które funkcjonują jako inhibitory aktywności IGF. Za zniesienie tej inhibicji odpowiadają m. in. dwie proteazy ADAM 12 degradująca IGFBP-3 i IGFBP-5 oraz PAPP-A degradująca IGFBP-3 i IGFBP-4, co skutkuje odblokowaniem aktywności IGF. Oba enzymy produkowane przez komórki trofoblastu podczas ciąży uwalniane są do krwi płodowej, przechodzą do łożyska, a następnie do krążenia matki. Ich stężenie we krwi matki wydaje się odzwierciedlać wartości obecne we krwi płodu [28]. Obniżone ilości ADAM12 i PAPP-A mogą wskazywać na upośledzenie wzrastania płodu. Interesującą obserwacją było stwierdzenie, że jeśli redukcja ilości ADAM12 lub PAPP-A występowała między 10 a 14 tygodniem ciąży, niższa była także masa urodzeniowa. To sugeruje, że właśnie te tygodnie ciąży decydują o prawidłowej lub nie masie urodzeniowej.

IUGR wiąże się z ogólnym ryzykiem opóźnienia neurorozwojowego [29]. Ciekawym potencjalnym kandydatem diagnostycznym jest białko S100B należące do bogatej rodziny kwaśnych białek S100 wiążących wapń [30]. Występuje w cytoplazmie komórek wyściółki splotu naczyniówkowego astrocytów i oligodendrocytów, z których jest aktywnie uwalniane. S100B bierze udział w regulacji metabolizmu komórek centralnego układu nerwowego, ich proliferacji oraz w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnałów [31]. W stężeniach nanomolarnych pobudza wzrost i różnicowanie neuronów i astrocytów, zmniejszając uszkodzenia wywołane stresem, natomiast w stężeniach mikromolarnych działa już niekorzystnie, stymulując apoptozę neuronów, produkcję czynników prozapalnych oraz wydzielanie czynnika martwicy guza TNF-α (tumor necrosis factor α) przez komórki mikrogleju. Wykazano, że ilość białka S100B wzrasta u noworodków z IUGR, u których zdiagnozowano nieprawidłowe przepływy w badaniu ultrasonograficznym metodą Dopplera bądź krwawienie dokomorowe. Ponadto, zaobserwowano także zwiększony poziom enolazy specyficznej dla tkanki nerwowej (NSE – neuron-specific enolase) [32, 33]. Badania prospektywne wykazały obecność podwyższonych stężeń białka S100B oraz neuronalnej enolazy u pacjentów z IUGR w wieku 2 lat, co korelowało z gorszymi wynikami rozwoju układu nerwowego [34]. Choć oba parametry znalazły już zastosowanie w biochemicznej diagnostyce poudarowych uszkodzeń mózgu, mogą także być wysoce skuteczne w rozpoznawaniu IUGR.

MikroRNA jako nowe narzędzie w diagnostyce IUGR

Jednym z najnowszych, obiecujących narzędzi w diagnostyce IUGR wydaje się być oznaczanie mikroRNA, małych, 18-25 nukleotydowych niekodujących cząsteczek, które pełnią ważną rolę pozytywnych lub negatywnych regulatorów procesów posttranskrypcyjnych, w tym modyfikacji epigenetycznych. Odkrycie miRNA w 1993 r. zapoczątkowało nowy etap poznawania regulacji ekspresji genów [35]. Dotychczas opisano około 1900 różnych miRNA, z czego duża część występuje w łożysku [36]. Poprzez zwiększoną degradację mRNA lub blokowanie translacji zmieniają poziom ekspresji białek i w warunkach fizjologicznych kontrolują prawidłowy rozwój i funkcjonowanie komórek i tkanek (Ryc.1) [37]. Szczególnie dynamicznie te procesy zachodzą w czasie ciąży, natomiast wiele badań wykazało, że nieprawidłowa ekspresja miRNA wiąże się z ciążą patologiczną.

Charakterystyczny dla miRNA jest fakt, że w pierwszym trymestrze ciąży zwiększona jest ekspresja tej grupy cząsteczek, które związane są z kancerogenezą, angiogenezą oraz z procesami antyapoptycznymi, natomiast w trzecim trymestrze ciąży najbardziej aktywna jest ta grupa, która reguluje procesy różnicowania i antynowotworowe. Interesującą z punktu klinicznego jest obserwacja, że w surowicy matki występują znaczne ilości miRNA związanych z łożyskiem, których profil zmienia się w trakcie trwania ciąży, a co szczególnie istotne, ich poziom wykazuje wysoką stabilność [38]. Stąd też pojawia się coraz większa liczba prac oraz duże nadzieje wiązane z opracowaniem wieloelementowych zestawów testowych identyfikujących te grupy miRNA, które pozwolą na wczesną diagnostykę IUGR. Dodatkowym atrybutem miRNA jest występowanie ich we wszystkich płynach ustrojowych (m.in. osocze, płyn mózgowo-rdzeniowy, ślina, siara, mleko, mocz), co szczególnie istotne może być podczas badań prowadzonych na noworodkach z małą masą urodzeniową.

Interesujących danych dostarczyło retrospektywne badanie we krwi matczynej zależności między profilem ekspresji grupy miRNA związanej z chorobami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi a IUGR [39]. I tak, wykazano, że następował statystycznie istotny spadek 6 rodzajów miRNA (100-5p, 125b-5p, 146a-5p, 199a-5p, 221-3p, 574-3p), a kolejne trzy wykazywały tendencję spadkową (17-5p, 103-3p, 195-5p). Przy zastosowaniu mikromacierzy stwierdzono, że miRNA-10b, miRNA-363 oraz miRNA-149 zaangażowane są w proces rozwoju łożyska, zaś ich wysoka ekspresja występuje w IUGR [40]. Zablokowanie tych cząsteczek z zastosowaniem sekwencji antysensowych spowodowało znaczący wzrost ekspresji genów kodujących czynnik transkrypcyjny regulujący angiogenezę (KLF-4), transportery neutralnych aminokwasów (SNAT1 i SNAT2) oraz transporter leucyny (LAT2). Zmiany te bezpośrednio związane są z odpowiednim przepływem krwi w łożysku oraz dostarczaniem niezbędnych substancji odżywczych dla płodu.

Podsumowanie

Bieżąca diagnostyka na podstawie oceny ogólnoklinicznej jest niewystarczająca, przede wszystkim ze względu na wieloczynnikowe podłoże IUGR. Brak prostych testów diagnostycznych krwi jest największą przeszkodą w rozwijaniu skutecznej terapii tego schorzenia. Na przestrzeni ostatnich lat ukazało się szereg prac, w których poszukiwano specyficznych markerów mogących wzbogacić paletę czynników diagnostycznych IUGR [41-43]. Co ciekawe, niektóre z nich oznaczane są podczas diagnozowania wielu innych chorób, zaś dopiero niedawno wykazano ich potencjalną przydatność także w ocenie IUGR.

Próby identyfikacji wczesnych biomarkerów oznaczanych we krwi kobiet z podejrzeniem IUGR, jak również dalsza analiza wybranych parametrów w łożysku, krwi matki oraz krwi pępowinowej zwiększyłaby istotnie zarówno precyzję diagnostyki, profilaktykę, jak i skuteczność leczenia. Równie ważnym wydaje się możliwość uzyskania narzędzi prognostycznych dla ewentualnych późniejszych następstw u pacjentów z IUGR. Rozwój nowych technik analitycznych, wykorzystujących także metody biologii molekularnej, stwarza realną możliwość wczesnego wykrywania stanów patologicznych, jednocześnie znacznie ograniczając inwazyjność czy bolesność badania, a zwiększając efektywność diagnostyczną.

Praca powstała w trakcie re­alizacji tematów nr 502-03/6-086-02/502-64-112 oraz 503/6-086-02/503-01 Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Piśmiennictwo

1. Groom KM, Poppe KK, North RA, McCowan LM. Small-for-gestational-age infants classified by customized or population birth weight centiles: impact of gestational age at delivery. Am J Obstet Gynecol. 2007;197(3):239.e1-5.

2. Dall’Asta A, Brunelli V, Prefumo F, Frusca T, Lees CC. Early onset fetal growth restriction. Matern Health Neonatol Perinatol. 2017;18;3:2.

3. Rodriguez A, Tuuli MG, Odibo AO.First-, Second-, and Third-Trimester Screening for Preeclampsia and Intrauterine Growth Restriction. Clin Lab Med. 2016;36(2):331-51.

4. Barker DJP. Adult consequences of fetal growth restriction. Clin Obstet Gynecol. 2006;49:270 -283.

5. Jasińska EA, Wasiluk A. Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR) jako problem kliniczny. Perinat Neonat Gin. 2010;3(4): 255-261.

6. Radon-Pokracka M, Huras H, Jach R. Intrauterine growth restriction – diagnosis and treatment. Przegl Lek. 2015;72:376–382.

7. Sharma D, Shastri S, Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. Clin Med Insights Pediatr. 2016;10:67-83.

8. Roifman M, Choufani S, Turinsky AL et al. Genome-wide placental DNA methylation analysis of severely growth-discordant monochorionic twins reveals novel epigenetic targets for intrauterine growth restriction. Clin Epigenetics. 2016;8:70.

9. Bernstein IM, Horbar JD, Badger GJ et al. Morbidity and mortality among very-low-birth-weight neonates with intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2000;182:198–206.

10. Gurugubelli Krishna R, Vishnu Bhat B. Molecular mechanisms of intrauterine growth restriction. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31(19): 2634-2640.

11. Biri A, Bozkurt N, Turp A, Kavutcu M, Himmetoglu O, Durak I. Role of oxidative stress in intrauterine growth restriction. Gynecol Obstet Invest. 2007;64(4):187-92.

12. Tzschoppe A, Struwe E, Rascher W et al. Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with increased leptin synthesis and binding capability in neonates. Clin Endocrinol (Oxf). 2011;74(4):459–466.

13. Chauvin S, Yinon Y, Xu J et al. Aberrant TGFβ signalling contributes to dysregulation of sphingolipid metabolism in intrauterine growth restriction. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(7): E986–E996.

14. Borg AJ, Yong HEJ, Lappas M et al. Decreased STAT3 in human idiopathic fetal growth restriction contributes to trophoblast dysfunction. Reproduction. 2015;149:523–532.

15. Janssen AB, Tunster SJ, Heazell AEP et al. Placental PHLDA2 expression is increased in cases of fetal growth restriction following reduced fetal movements. BMC Med Genet. 2016;17.

16. Palmer KR, Kaitu’u-Lino TJ, Cannon P et al. Maternal plasma concentrations of the placental specific sFLT-1 variant, sFLT-1 e15a, in fetal growth restriction and preeclampsia. J Matern Neonatal Med. 2017;30:635–639.

17. Benton SJ, McCowan LM, Heazell AEP et al. Placental growth factor as a marker of fetal growth restriction caused by placental dysfunction. Placenta. 2016;42:1–8.

18. Koczy-Baron E, Kasperska-Zając A. The role of vascular endothelial growth factor in inflammatory processes. Postepy Hig Med Dosw. 2014;68:57–65.

19. Zamarian ACP, Araujo Júnior E, Daher S et al. Evaluation of biochemical markers combined with uterine artery Doppler parameters in fetuses with growth restriction: a case–control study. Arch Gynecol Obstet. 2016;294:715–723.

20. Szentpeteri I, Rab A, Kornya L et al. Gene expression patterns of vascular endothelial growth factor (VEGF-A) in human placenta from pregnancies with intrauterine growth restriction. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26:984–989.

21. Kohli S, Hoffmann J, Lochmann F et al. p45 NF-E2 regulates syncytiotrophoblast differentiation by post-translational GCM1 modifications in human intrauterine growth restriction. Cell Death Dis. 2017;8.

22. Hromadnikova I, Dvorakova L, Kotlabova K et al. Circulating heat shock protein mRNA profile in gestational hypertension, pre-eclampsia & foetal growth restriction. Indian J Med Res. 2016;144(2):229-237.

23. Kwiatkowski S, Dołęgowska B, Kwiatkowska E, Rzepka R, Torbè A, Bednarek-Jędrzejek M. A Common Profile of Disordered Angiogenic Factor Production and the Exacerbation of Inflammation in Early Preeclampsia, Late Preeclampsia, and Intrauterine Growth Restriction. PLoS One. 2016;11(10): e0165060.

24. Sirikunalai P, Wanapirak C, Sirichotiyakul S et al. Associations between maternal serum free beta human chorionic gonadotropin (β-hCG) levels and adverse pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol. 2016;36(2):178-182.

25. Cleaton MAM, Dent CL, Howard M et al. Fetus-derived DLK1 is required for maternal metabolic adaptations to pregnancy and is associated with fetal growth restriction. Nat Genet. 2016;48:1473–1480.

26. Ibrahim MI, Ammar EM, Ramy A et al. The association between pentraxin 3 in maternal circulation and pathological intrauterine fetal growth restriction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015;185:1–8.

27. Cowans NJ, Spencer K. First-trimester ADAM12 and PAPP-A as markers for intrauterine fetal growth restriction through their roles in the insulin-like growth factor system. Prenat Diagn. 2007;27(3):264-71.

28. Kasimis C, Evangelinakis N, Rotas M, Georgitsi M, Pelekanos N, Kassanos D. Predictive value of biochemical marker ADAM-12 at first trimester of pregnancy for hypertension and intrauterine growth restriction. Clin Exp Obstet Gynecol. 2016;43(1):43-47.

29. Najjar S, Pearlman DM, Alper K et al. Neuroinflammation and psychiatric illness. J Neuroinflammation. 2013;10(1).

30. Schroeter ML, Sacher J, Steiner J et al. Serum S100B represents a new biomarker for mood disorders. Curr Drug Targets. 2013;14:1237–1248.

31. Steiner J, Bogerts B, Schroeter ML et al. S100B protein in neurodegenerative disorders. Clin Chem Lab Med. 2011;49:409–424.

32. Velipaşaoğlu M, Yurdakök M, Özyüncü Ö, Portakal O, Deren Ö. Neural injury markers to predict neonatal complications in intrauterine growth restriction. J Obstet Gynaecol. (Lahore) 2015;35:555–560.

33. Mazarico E, Llurba E, Cumplido R et al. Neural injury markers in intrauterine growth restriction and their relation to perinatal outcomes. Pediatr Res. 2017;82:452–457.

34. Mazarico E, Llurba E, Cabero L et al. Associations between neural injury markers of intrauterine growth-restricted infants and neurodevelopmentat 2 years of age. J Matern Neonatal Med. 2018:1–11.

35. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14.Cell. 1993;3;75(5):843-854.

36. Chiofalo B, Laganà AS, Vaiarelli A et al. Do miRNAs Play a Role in Fetal Growth Restriction? A Fresh Look to a Busy Corner. Biomed Res Int. 2017;2017:6073167.

37. O’Brien J, Hayder H, Zayed Y, Peng C. Overview of MicroRNA Biogenesis, Mechanisms of Actions, and Circulation. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;3;9:402.

38. Cai M, Kolluru GK, Ahmed A. Small Molecule, Big Prospects: MicroRNA in Pregnancy and Its Complications. J Pregnancy. 2017;2017:6972732.

39. Hromadnikova I, Kotlabova K, Hympanova L, Krofta L. Gestational hypertension, preeclampsia and intrauterine growth restriction induce dysregulation of cardiovascular and cerebrovascular disease associated microRNAs in maternal whole peripheral blood. Thromb Res. 2016;137:126-40.

40. Thamotharan S, Chu A, Kempf K et al. Differential microRNA expression in human placentas of term intra-uterine growth restriction that regulates target genes mediating angiogenesis and amino acid transport. PLoS One. 2017;12.

41. Cetin I, Mandò C, Calabrese S. Maternal predictors of intrauterine growth restriction. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(3):310-9.

42. Sotiriadis A, Figueras F, Eleftheriades M et al. First-trimester and combined first- and second-trimester prediction of small-for-gestational age and late fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;53(1):55-61.

43. Spencer R, Ambler G, Brodszki J et al. EVERREST prospective study: a 6-year prospective study to define the clinical and biological characteristics of pregnancies affected by severe early onset fetal growth restriction. BMC Pregnancy Childbirth. 2017;23;17(1):43.

Konflikt interesów:

Autorzy deklarują brak konfliktu intresów

Autor korespondujący

Ludmiła Żylińska

Zakład Neurochemii Molekularnej

Uniwersytet Medyczny

ul Mazowiecka 6/8, 92-215 Łódź, Polska

tel: 42 272 5680

faks: 42 272 5679

e-mail: ludmila.zylinska@umed.lodz.pl

Nadesłano: 23.07.2018

Zaakceptowano: 20.02.2019

Ryc. 1. Schemat działania mikroRNA.

MikroRNA (miRNA) powstają w jądrze komórkowym w procesie transkrypcji przeprowadzanej przez polimerazę RNA II (lub III), a następnie na skutek szeregu modyfikacji tworzy się pre-miRNA. Po przetransportowaniu do cytoplazmy i kolejnych modyfikacjach powstają dwuniciowe struktury posiadające 18−25 nukleotydów. Jedna nić (antysensowa) ulega degradacji, natomiast druga nić (wiodąca) tworzy tzw. kompleks RISC (RNA-induced silencig complex). Dalsze działanie, w zależności od stopnia komplementarności kompleksu miRNA/RISC i docelowych transkryptów, może zachodzić poprzez dwie drogi: 1. przy wysokim stopniu komplementarności następuje degradacja transkryptu, 2. częściowa komplementarność powoduje blokowanie funkcji rybosomów. W obu przypadkach zahamowany jest proces translacji.