PRACA POGLĄDOWA

REVIEW ARTICLE

WITAMINA D A PRAWIDŁOWA I ZMIENIONA PATOLOGICZNIE BŁONA ŚLUZOWA JAMY MACICY

VITAMIN D IN NORMAL AND PATHOLOGICALLY CHANGED ENDOMETRIUM

Magdalena Duda-Wiewiórka, Kazimierz Pityński

KLINIKA GINEKOLOGII I ONKOLOGII COLLEGIUM MEDIUM, UNIWERSYTET JAGIELOŃSKI, KRAKÓW, POLSKA

STRESZCZENIE

Istnieje coraz więcej naukowych dowodów na znaczącą rolę witaminy D (VD) w rozwoju stanów patologicznych endometrium. VD ma wpływ nie tylko na homeostazę wapnia, ale moduluje także działanie wielu genów zaangażowanych w podział komórkowy, reakcje immunologiczne i syntezę białek. Najnowsze odkrycia dowodzą, że VD działa wielokierunkowo, a jej powszechny niedobór ma związek przyczynowy z patogenezą wielu chorób ginekologicznych, także nowotworowych. Istnieje klika mechanizmów oddziaływania VD na endometrium. Odkrycie, iż większość tkanek posiada receptory dla VD, było przełomowe w zrozumieniu jej roli w wielu chorobach, także w mechanizmie rozwoju nowotworu, ale nie wyjaśniono do tej pory, w jakim stopniu zaburzony jest, prowadzący do rozwoju zmian patologicznych, metabolizm VD w eutopowym endometrium.

Słowa kluczowe: witamina D, VDR, endometrium, rak endometrium

ABSTRACT

More and more evidence from research confirms the significance of vitamin D (VD) in the development of endometrial pathologies. Apart from the well known role of VD in regulation of calcium levels, VD acts as modulator to many genes involved in cell growth, immunological functions and protein synthesis. The newest research shows that VD acts multidirectionally and its common deficiency has a causal link to the pathogenesis of many gynecological and cancerous conditions. It is postulated that VD affects the endometrium via various mechanisms. The discovery that most tissues have VD receptors was ground-breaking in understanding its role in various medical conditions, including the neoplasmal development mechanism, but the degree, to which the VD metabolism in the eutopic endometrium during pathological conditions is impaired, has not yet been explained.

Key words: vitamin D, VDR, endometrium; endometrial cancer

Wiad Lek 2019, 72, 3, 452-456

WSTĘP

Witamina D została odkryta w latach dwudziestych ubiegłego stulecia przez McColuma. Aktualnie znajduje się w centrum zainteresowania specjalistów i naukowców z wielu dziedzin medycyny. Ostatnie lata przyniosły wręcz eksplozję liczby publikacji dotyczących witaminy D oraz jej roli w patogenezie wielu chorób, m.in. ginekologicznych, położniczych i nowotworowych. Jest to szczególnie istotne w kontekście jej powszechnego niedoboru u kobiet w różnych grupach wiekowych. Ta grupa rozpuszczalnych w tłuszczach, steroidowych związków organicznych, przez dziesięciolecia klasyfikowana była jako witamina, jednak obecnie uważa się, że jest aktywnym hormonem, ważnym czynnikiem transkrypcyjnym, regulującym ekspresję wielu genów. Oprócz dobrze poznanej roli witaminy w procesie regulacji wapnia, najnowsze odkrycia dowodzą, że działa wielokierunkowo, potwierdzają również istotny jej wpływ na zachowanie prawidłowych funkcji endometrium. Badania molekularne dotyczące nieprawidłowych rozrostów endometrium nie były do tej pory prowadzone i zakres wiedzy na ten temat jest bardzo ograniczony.

BIOSYNTEZA I METABOLIZM WITAMINY D

Odpowiedź biologiczna na podanie witaminy D jest odroczona w czasie. Wynika to z faktu, że jest ona nieaktywna i w pierwszej kolejności musi ulec metabolizmowi, aby powstały jej aktywne metabolity. Witamina D3 (cholekalcyferol), powstaje z 7-dehydrocholesterolu obecnego w skórze pod wpływem promieniowania UVB, jest również przyswajalna z pożywieniem w postaci witaminy D2 (ergokarcyferolu) lub witaminy D3. Obie postacie ulegają dwustopniowej aktywacji do 25-hydroksywitaminy D3 (kalcydiol, 25(OH)D), z udziałem 25-hydroksylaz, CYP2R1 i CYP 27A1 – enzymów wątrobowych zawierających cytochrom P450 i kolejno do 1α, 25(OH)D2, z udziałem CYP27B1 i 1α-hydroksylazy – enzymu występującego w nerkach, ale także w innych tkankach [1]. W biologicznych działaniach witaminy D pośredniczy głównie receptor VD (VDR). Odkrycie, iż większość tkanek posiada receptory dla VD, było przełomowe zrozumieniu jej roli w wielu chorobach, także mechanizmie rozwoju nowotworu [2]. Po związaniu VD z VDR powstaje heterodimeryczny kompleks z receptorem retinoidu X (RXR), który oddziałuje z regionami DNA zwanymi elementami odpowiedzi VD. Elementy te aktywują koaktywatory zdolne do regulowania transkrypcji docelowych genów zaangażowanych nie tylko w homeostazę wapniowo-fosforanową, ale także w proliferację, różnicowanie i odpowiedź immunologiczną komórek [3, 4]. Co więcej, najnowsze badania sugerują, że działanie VD może odbywać się również poprzez szlaki niezależne od regionów genomowych [5]. VDR ulega ekspresji w różnych narządach i tkankach, w tym w szkielecie, układzie odpornościowym, przytarczycach i tkankach układu rozrodczego [2]. Badania pokazały, że w endometrium podczas cyklu menstruacyjnego zróżnicowanej ekspresji oprócz VDR ulegają również liczne enzymy uczestniczące w metabolizmie VD [6].

KRYTERIA I PRZYCZYNY NIEDOBORU WITAMINY D U KOBIET

Za docelowe stężenie uznano stężenie kalcydiolu (25(OH)D) w surowicy wynoszące 30−50 ng/ml (75−125nmol/l). Chociaż kalcytriol stanowi aktywną biologicznie formę witaminy D, jego stężenie we krwi nie koreluje ze stanem rzeczywistego zaopatrzenia organizmu w tę witaminę i stanowi jedynie 0,1% stężenia kalcydiolu. Dlatego też to kalcydiol (25(OH)D) został uznany za najlepszy wskaźnik zasobów witaminy D w organizmie, ze względu na długi okres półtrwania, stabilność, duże stężenie w surowicy i zwiększone powinowactwo do białek wiążących we krwi [7]. Niedobór witaminy D jest powszechny, a Polska należy do krajów, w których nasłonecznienie, szczególnie w okresie jesienno-zimowym, jest niewystarczające do utrzymania prawidłowego jej stężenia.

Przyczyny niedoboru witaminy D:

obniżona synteza w skórze (szerokość geograficzna, stopień zachmurzenia i zanieczyszczenia powietrza, stosowanie kremów z filtrami UVB, wiek, kolor skóry);

zmniejszona podaż w diecie lub zwiększone zapotrzebowanie (dieta uboga w nabiał i tłuste ryby, stosowanie diet redukcyjnych, okresy zwiększonego zapotrzebowania – intensywny wzrost u dzieci, ciąża, okres karmienia piersią);

upośledzone wchłanianie z przewodu pokarmowego w przebiegu zespołów złego wchłaniania, mukowiscydozy, po operacjach bariatrycznych i w stanach zapalnych jelit;

choroby towarzyszące: otyłość, cukrzyca, choroby układu sercowo-naczyniowego, sarkoidoza, gruźlica, choroby autoimmunologiczne, choroby przytarczyc, przewlekłe choroby wątroby i nerek;

choroby dziedziczne: krzywica hipofosfatemiczna oraz krzywica typu 1;

przewlekłe stosowanie niektórych leków (przeciwdrgawkowe, izoniazyd, rimfapicyna, leki antyretrowirusowe, steroidy, barbiturany) [7].

Zasady suplementacji i leczenia witaminą D przedstawiono w tabeli I.

WITAMINA D W PRAWIDŁOWYM ENDOMETRIUM

Podczas cyklu menstruacyjnego endometrium ulega proliferacji, różnicowaniu i ostatecznie złuszczaniu. Wszystkie te zdarzenia są regulowane przez zmiany w poziomie hormonów steroidowych, głównie estrogenu i progesteronu. VD jako hormon steroidowy, może odgrywać bezpośrednią rolę podczas modyfikacji, którym endometrium podlega przez cały cykl menstruacyjny [8]. Po raz pierwszy obecność receptora VDR w błonie śluzowej macicy potwierdzili Vienonen i wsp. [9]. Używając metody real-time PCR badali oni wzorzec różnych jądrowych czynników transkrypcyjnych, także ekspresję VDR, w prawidłowej błonie śluzowej macicy. Próbki zostały pobrane od trzech kobiet przed menopauzą (38−50 lat), u których przeprowadzono histerektomię. Stwierdzili znaczne różnice w poziomach ekspresji receptora u poszczególnych osób, ale nie wykazali różnić w zależności od fazy cyklu [9]. Kolejne badania przynosiły różne rezultaty oceny ekspresji VDR w fizjologicznym endometrium w fazie proliferacyjnej i sekrecyjnej, czego przyczyn należy upatrywać w różnych modelach i technikach badań, różnorodności dobieranych pacjentek [10−12]. Jedną z głównych funkcji endometrium jest zapewnienie odpowiednich warunków do utrzymania ciąży, a zmiany w endometrium są w tym procesie niezbędne. Proces decydualizacji wiąże się z przekształceniem komórek zrębowych endometrium w wyspecjalizowane komórki wydzielnicze, które zapewniają odżywczą i ochronną matrycę niezbędną do implantacji zarodka i prawidłowego rozwoju łożyska [13]. Badania pokazały, że w endometrium podczas cyklu menstruacyjnego zróżnicowanej ekspresji oprócz VDR ulegają również liczne enzymy uczestniczące w metabolizmie VD [6, 11]. Co więcej odnotowano, że ekspresja zarówno VDR, jak i enzymów uczestniczących w metabolizmie VD ulegała zwiększeniu podczas ciąży, co niewątpliwie związane było z zapewnieniem większego zapotrzebowania na wapń w tym okresie [14]. Szczególną uwagę zwraca się na błonę śluzową macicy u kobiet z problemem niepłodności, a także poddawanych technikom wspomaganego rozrodu (ARTassisted reproductive technology). W zespole policystycznych jajników (PCOS) suplementacja witaminą D była związana z poprawą grubości endometrium, ale nie prawdopodobieństwem ciąży. Niestety nie zaproponowano molekularnego mechanizmu wyjaśniającego to zjawisko [15]. Chociaż wykazano, że różne szlaki hormonalne, takie jak szlaki sygnałowe insuliny i hormonu tarczycy są rozregulowane w endometrium u pacjentek poddawanych ART, to hormonalna stymulacja nie wydaje się zmieniać szlaku hormonalnego witaminy D, przynajmniej pod względem ekspresji jej receptora (VDR) [16]. Od kilku lat niedobór witaminy D jest obiektem zainteresowania specjalistów od IVF i nadal niewyjaśnione pozostaje, na który element – czy endometrium, czy oocyt – niedobór ten ma większy wpływ. W jednym z pierwszych badań próbujących rozstrzygnąć tę kwestię został potwierdzony związek pomiędzy stężeniem witaminy D w surowicy krwi, u pacjentek po zapłodnieniu in vitro a wynikami tego zapłodnienia. Wskaźnik ciąż, w których urodziły się żywe dzieci, był niższy u kobiet z niedoborem witaminy D w porównaniu z pacjentkami z suplementacją nią [17]. W innych badaniach nie potwierdzono tej zależności [18, 19]. Na tym etapie nie ma więc wystarczających dowodów, aby potwierdzić, że poziom witaminy D ma istotny wpływ na błonę śluzową macicy u kobiet po przebytym IVF, natomiast wyniki badań niewątpliwie pokazują istotny związek VD z zachowaniem prawidłowych funkcji endometrium.

WITAMINA D A ENDOMETRIOZA

Gruczolistność zewnętrzna, czyli obecność komórek gruczołowych i zrębu endometrium poza jamą macicy, nadal sprawia wiele problemów diagnostyczno-terapeutycznych. Od lat poszukuje się mechanizmów, które zapobiegają implantacji „zagubionych komórek”. Odporność komórkowa i humoralna wydaje się mieć decydujące znaczenie w tej chorobie. Ektopowe endometrium wykazuje funkcjonalnie podobieństwo do eutopowej błony śluzowej macicy [20]. Ekspresja receptora VDR i enzymów uczestniczących w metabolizmie witaminy D, w endometriozie, po raz pierwszy została wykazana w 2007 r. przez Agic i wsp [21]. Porównali oni endometrium pobrane od kobiet z endometriozą z grupą zdrowych pacjentek. Zauważyli zwiększoną ekspresję VDR i enzymów (24-hydroksylazy, 25-hydroksylazy i 1α-hydroksylazy) w tkance pobranej od pacjentek z endometriozą, w stosunku do grupy kontrolnej. Niestety autorzy nie badali ekspresji VDR w ektopowym endometrium [21]. Kwestia wymaga dalszych szczegółowych wyjaśnień. Dowody genetyczne sugerują, że polimorfizmy w genie VDR, mogą być związane z większą wrażliwością na choroby, takie jak rak czy zapalenie kości i stawów [22]. Możliwość tę zaczęto rozważać również w endometriozie. Badaniu poddano kobiety z niepłodnością powiązaną z endometriozą, niepłodnością idiopatyczną oraz kobiety zdrowe, jednak nie wykazano żadnej różnicy w występowaniu różnych polimorfizmów genu receptora witaminy D, badanych pod kątem RFLP (restriction fragment gene polymorphisms) [23, 24]. Biorąc pod uwagę odwrotną korelację pomiędzy poziomami witaminy D a rozwojem nowotworu[21, 25] oraz fakt, że endometrioza jest chorobą o „podobnych” komórkowych i cechach złośliwości, w ostatnich latach zbadano potencjalny antyproliferacyjny i przeciwzapalny wpływ witaminy D na leczenie endometriozy. W badania przeprowadzonych głównie na komórkach zrębu, potwierdzono te mechanizmy, stwierdzając obniżenie poziomów mRNA dla interleukin − IL-1B, IL-8, czynnika martwicy nowotworu TNF-α, metaloprotrinazy MMP-2 i MMP-9, a także zmniejszenie syntezy DNA, ale bez wpływu na apoptozę [26, 27]. Do tej pory regresję ognisk endometriozy, po leczeniu witaminą D i agonistami VDR, opisywano głównie przy użyciu modeli zwierzęcych 28, 29]. Badania dotyczyły tylko kilku funkcji komórkowych, leżących u podstawy rozwoju endometriozy, a bardzo niewiele danych dotyczy wpływu na inwazję, adhezję, apoptozę oraz procesy zapalne w tej właśnie chorobie. W celu wyjaśnienia rzeczywistego mechanizmu działania witaminy D w endometriozie konieczne są dalsze badania, przeprowadzone przy użyciu różnych modeli, a próby kliniczne z zastosowaniem witaminy i jej agonistów byłyby pomocne w ocenie możliwych korzyści terapeutycznych.

WITAMINA D A ROZROSTY ENDOMETRIUM I RAK ENDOMETRIUM

Rozrosty endometrium należą do najczęstszych zmian patologicznych występujących w jamie macicy. Mogą współistnieć lub prowadzić do rozwoju raka endometrium. Rak ten jest piątym co do częstości występowania złośliwym nowotworem u kobiet. Szacuje się, że nieleczony rozrost atypowy w około 25−39% ulega progresji do raka, a kobiety z niskim poziomem witaminy D są czterokrotnie bardziej narażone na jego rozwój. Do czynników ryzyka raka endometrium należą m.in. starszy wiek, otyłość, cukrzyca, niepłodność i jej leczenie, brak potomstwa, a na uwagę zasługuje fakt, że czynniki te, same w sobie związane są z niedoborem witaminy D [7, 30, 31]. Zauważono, że witamina D działa antykancerogennie i znacznie zmniejsza częstość występowania chorób nowotworowych u osób, u których jej poziom w surowicy krwi jest nie mniejszy niż 30 ng/ml [32]. W kontekście raka endometrialnego badania pokazały kilka istotnych faktów świadczących o znaczeniu VD. Przykładowo, w badaniach tkanek ludzkich objętych rakiem endometrium wykazano podwyższony poziom ekspresji mRNA 24-hydroksylazy. Enzym 24-hydroksylazy jest odpowiedzialny za katabolizm VD i, hipotetycznie, jego wzrost może zmniejszyć działanie komórkowe kalcytriolu [21]. Ponadto, wykazano również związek pomiędzy zwiększonym poziomem mRNA 24-hydroksylazy i złym rokowaniem w zaawansowanych stadiach raka trzonu macicy [33, 34]. W innych badaniach, prowadzonych na hodowlach komórkowych z rakiem endometrium zaobserwowano, że VD działa jako czynnik antyproliferacyjny i antyapoptotyczny [35, 36]. Leczenie kalcytriolem powodowało zatrzymanie cyklu komórkowego w komórkach raka trzonu macicy, hamując niektóre regulatory progresji cyklu komórkowego, takie jak cyklina D1 i D3 i zwiększając ekspresję p27, dobrze znanego inhibitora cyklu komórkowego [37]. W jeszcze innych badaniach wykazano, że VD może indukować programowaną śmierć komórki w komórkach raka trzonu macicy poprzez aktywację kluczowych czynników wewnętrznej ścieżki apoptotycznej (takich jak kaspaza-3 i kaspaza-9) oraz poprzez zaburzenie równowagi między czynnikami proapoptotycznymi i czynnikami związanymi z przeżyciem komórek (takimi jak BAX, BCL-xL i Bcl2) [36, 37]. Wreszcie, VD jest równie uznawana za czynnik o właściwościach przeciwzapalnych, a zapalenie jest powszechnie uważane za czynnik ryzyka rozwoju raka [38]. W kilku badaniach wykazano zmniejszenie ryzyka raka trzonu macicy związane ze stosowaniem leków przeciwzapalnych [39, 40]. Dowodów na temat przeciwzapalnego działania VD dostarczono dzięki badaniom raka endometrium, w których zaobserwowano, że VD powodowała supresję NF-κB, kluczowego czynnika transkrypcyjnego biorącego udział w odpowiedziach zapalnych i wrodzonej odpowiedzi obronnej organizmu. Supresja NF-κB była związana ze zmniejszoną ekspresją cytokin i chemokin zapalnych (takich jak CXCL1 i CXCL2k) zaangażowanych w procesy związane z przerzutami [41]. Wyniki wyżej opisanych badań dowodzą plejotropowego działania VD w raku błony śluzowej macicy, a także możliwości terapeutycznych z zastosowaniem VD. Przypuszcza się również, że witamina ta uwrażliwia komórki nowotworowe na cytotoksyczne działanie cytostatyków i dzięki temu leczenie raka tradycyjnymi metodami w połączeniu z suplementacją kalcitriolem skutkuje lepszymi efektami terapeutycznymi, w porównaniu z podawaniem pacjentowi samej chemioterapii [42]. Jak wynika z badań, VD może modyfikować ekspresję licznych białek (do tej pory oszacowano 300 różnych białek, których ekspresja była modyfikowana przez VD) zaangażowanych w różnicowanie komórek, w regulację transkrypcji oraz naprawę DNA [37]. Chociaż wyniki badań mocno podkreślają rolę VD jako inhibitora progresji raka endometrium, to należy uwzględnić fakt, że są to póki co badania prowadzone głównie na unieśmiertelnionych liniach komórkowych raka endometrium. Co więcej, brakuje szczegółowych danych na temat roli VD w rozwoju nieprawidłowego rozrostu endometrium prowadzącego do powstania raka endometrium, zwłaszcza brak danych na temat dokładnych mechanizmów molekularnych. Biorąc pod uwagę wspomnianą już wcześniej, odwrotną korelację między poziomami VD a rozwojem raka oraz fakt, że stany przedrakowe związane z zaburzonym rozrostem endometrium są stanami patologicznymi, ważne jest dokładne poznanie mechanizmów antyproliferacyjnego i przeciwzapalnego działanie VD w leczeniu nieprawidłowych rozrostów endometrium.

PODSUMOWANIE

Najnowsze doniesienia naukowe podkreślają plejotropowe działanie witaminy D i ugruntowują jej ważną pozycję w patomechanizmie licznych stanów chorobowych. Rola witaminy D w płodności została dokładnie poznana, jednak wiedza na temat skutków niedoboru VD w fizjologii endometrium jest na dzień dzisiejszy jeszcze bardzo ograniczona. Nie wyjaśniono do tej pory, w jakim stopniu zaburzony jest metabolizm VD w eutopowym endometrium w przebiegu stanów patologicznych. Brakującym elementem są przede wszystkim mechanizmy molekularne, które powinny być szczegółowo poznane, aby w pełni móc wnioskować o udziale VD w stanach patologicznych endometrium. Postuluje się, że VD oddziałuje na endometrium poprzez kilka mechanizmów. Jednakże postawienie ostatecznych wniosków na temat wpływu VD jest bardzo ograniczone z uwagi na brakujące dane na temat wpływu VD na apoptozę, adhezję i inwazję na różnych etapach rozwoju endometrium. Ponad to, dotychczasowe badania koncentrowały się również głównie na jednym metabolicie witaminy D, 25-hydroksywitaminie D, a jak wiadomo istnieją liczne metabolity, określane wręcz jako metabolom VD. Na podstawie dotychczas przedstawionych wyników badań wydaje się, że szlaki sygnałowe, w których pośredniczy VDR, są zaburzone w stanach patologicznych endometrium; niemniej jednak wyniki są niejednoznaczne. Dlatego potrzebne są dalsze badania potwierdzające znaczenie VD w patologii endometrium, w kontekście przede wszystkim profilaktyki i leczenia endometriozy, stanów przedrakowych czy raka endometrium.

Piśmiennictwo

1. Bikle DD. Vitamin D Metabolism, Mechanism of Action, and Clinical Applications. Chem Biol. 2014;21(3):319-329. doi:10.1016/j.chembiol.2013.12.016

2. Grzechocinska B, Dabrowski FA, Cyganek A, Wielgos M. The role of vitamin D in impaired fertility treatment. Neuro Endocrinol Lett. 2013;34(8):756-762.

3. Hansen CM, Binderup L, Hamberg KJ, Carlberg C. Vitamin D and cancer: effects of 1,25(OH)2D3 and its analogs on growth control and tumorigenesis. Front Biosci. 2001;6:D820-48.

4. Cantorna MT, Mahon BD. D-hormone and the immune system. J Rheumatol Suppl. 2005;76:11-20.

5. Hii C, Ferrante A. The Non-Genomic Actions of Vitamin D. Nutrients. 2016;8(3):135. doi:10.3390/nu8030135

6. Becker S, Cordes T, Diesing D, Diedrich K, Friedrich M. Expression of 25 hydroxyvitamin D3-1α-hydroxylase in human endometrial tissue. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103(3-5):771-775. doi:10.1016/j.jsbmb.2006.12.075

7. Strawa-Zakościelna K, Lenart-Lipińska M, Szafraniec A et al. Niedobór witaminy D w świetle najnowszych zaleceń. Forum Poloż Ginekol. 2014;17.

8. Yoshizawa T, Handa Y, Uematsu Y et al. Mice lacking the vitamin D receptor exhibit impaired bone formation, uterine hypoplasia and growth retardation after weaning. Nat Genet. 1997;16(4):391-396. doi:10.1038/ng0897-391

9. Vienonen A, Miettinen S, Bläuer M et al. Expression of Nuclear Receptors and Cofacotrs in Human Endometrium and Myometrium. J Soc Gynecol Investig. 2004;11(2):104-112. doi:10.1016/j.jsgi.2003.09.003

10. Zelenko Z, Aghajanova L, Irwin JC, Giudice LC. Nuclear Receptor, Coregulator Signaling, and Chromatin Remodeling Pathways Suggest Involvement of the Epigenome in the Steroid Hormone Response of Endometrium and Abnormalities in Endometriosis. Reprod Sci. 2012;19(2):152-162. doi:10.1177/1933719111415546

11. Vigano P, Lattuada D, Mangioni S et al. Cycling and early pregnant endometrium as a site of regulated expression of the vitamin D system. J Mol Endocrinol.2006;36(3):415-424. doi:10.1677/jme.1.01946.

12. Bergadà L, Pallares J, Arcidiacono MV et al. Role of local bioactivation of vitamin D by CYP27A1 and CYP2R1 in the control of cell growth in normal endometrium and endometrial carcinoma. Lab Investig. 2014;94(6):608-622. doi:10.1038/labinvest.2014.57

13. Gellersen B, Brosens JJ. Cyclic Decidualization of the Human Endometrium in Reproductive Health and Failure. Endocr Rev. 2014;35(6):851-905. doi:10.1210/er.2014-1045.

14. Salazar-Martinez E, Lazcano-Ponce E, Sanchez-Zamorano LM, Gonzalez-Lira G, Escudero-de los Rios P, Hernandez-Avila M. Dietary factors and endometrial cancer risk. Results of a case-control study in Mexico. Int J Gynecol Cancer. 2005;15(5):938-945. doi:10.1111/j.1525-1438.2005.00253.x.

15. Asadi M, Matin N, Frootan M, Mohamadpour J, Qorbani M, Tanha FD. Vitamin D improves endometrial thickness in PCOS women who need intrauterine insemination: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Arch Gynecol Obstet. 2014;289(4):865-870. doi:10.1007/s00404-013-3055-x.

16. Detti L, Uhlmann RA, Fletcher NM, Diamond MP, Saed GM. Endometrial signaling pathways during ovarian stimulation for assisted reproduction technology. Fertil Steril. 2013;100(3):889-894. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.05.027

17. Rudick BJ, Ingles SA, Chung K, Stanczyk FZ, Paulson RJ, Bendikson KA. Influence of vitamin D levels on in vitro fertilization outcomes in donor-recipient cycles. Fertil Steril. 2014;101(2):447-452. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.10.008

18. Fabris A, Pacheco A, Cruz M, Puente JM, Fatemi H, Garcia-Velasco JA. Impact of circulating levels of total and bioavailable serum vitamin D on pregnancy rate in egg donation recipients. Fertil Steril. 2014;102(6):1608-1612. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.08.030

19. Franasiak JM, Molinaro TA, Dubell EK et al. Vitamin D levels do not affect IVF outcomes following the transfer of euploid blastocysts. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(3):315.e1-315.e6. doi:10.1016/j.ajog.2014.09.029

20. Radowicki S, Szyłło K. Endometrioza Diagnostyka i Leczenie. Wrocław: Elservier, Urban & Partner, 2013.

21. Agic A, Hong Xu H, Altgassen C et al. Relative Expression of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Receptor, Vitamin D 1α-Hydroxylase, Vitamin D 24-Hydroxylase, and Vitamin D 25-Hydroxylase in Endometriosis and Gynecologic Cancers. Reprod Sci. 2007;14(5):486-497. doi:10.1177/1933719107304565

22. Valdivielso JM, Fernandez E. Vitamin D receptor polymorphisms and diseases. Clin Chim Acta. 2006;371(1-2):1-12. doi:10.1016/j.cca.2006.02.016

23. Szczepańska M, Mostowska A,Wirstlein P, Skrzypczak J, Misztal M, Jagodziński PP. Polymorphic variants in vitamin D signaling pathway genes and the risk of endometriosis-associated infertility. Mol Med Rep. 2015;12(5):7109-7115. doi:10.3892/mmr.2015.4309

24. Vilarino FL, Bianco B, Lerner TG et al. Analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms in women with and without endometriosis. Hum Immunol. 2011;72(4):359-363. doi:10.1016/j.humimm.2011.01.006

25. Guyton KZ, Kensler TW, Posner GH. Vitamin D and vitamin D analogs as cancer chemopreventive agents. Nutr Rev. 2003;61(7):227-238.

26. Miyashita M, Koga K, Izumi G et al. Effects of 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 on Endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2371-2379. doi:10.1210/jc.2016-1515

27. Delbandi AA, Mahmoudi M, Shervin A, Zarnani AH. 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 Modulates Endometriosis-Related Features of Human Endometriotic Stromal Cells. Am J Reprod Immunol. 2016;75(4):461-473. doi:10.1111/aji.12463

28. Abbas MA, Taha MO, Disi AM, Shomaf M. Regression of endometrial implants treated with vitamin D3 in a rat model of endometriosis. Eur J Pharmacol. 2013;715(1-3):72-75. doi:10.1016/j.ejphar.2013.06.016

29. Mariani M, Vigan P, Gentilini D et al. The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in a mouse model by inhibiting peritoneal inflammation. Hum Reprod. 2012;27(7):2010-2019. doi:10.1093/humrep/des150

30. Sobstyl M, Tkaczuk-Wach J, Jakiel G. Krwawienia z dróg rodnych w okresie pomenopauzalnym. Przegl Menopauz. 2010;5:349-352.

31. Morice P, Leary A, Creutzberg C, Abu-Rustum N, Darai E. Endometrial cancer. Lancet. 2016;387(10023):1094-1108. doi:10.1016/S0140-6736(15)00130-0

32. Garland CF, Garland FC, Gorham ED et al. The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health. 2006;96(2):252-261. doi:10.2105/AJPH.2004.045260

33. Cross HS, Bises G, Lechner D, Manhardt T, Kállay E. The Vitamin D endocrine system of the gut—Its possible role in colorectal cancer prevention. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97(1-2):121-128. doi:10.1016/J.JSBMB.2005.06.005

34. Anderson MG, Nakane M, Ruan X, Kroeger PE, Wu-Wong JR. Expression of VDR and CYP24A1 mRNA in human tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2006;57(2):234-240. doi:10.1007/s00280-005-0059-7

35. Nguyen H, Ivanova VS, Kavandi L, Rodriguez GC, Maxwell GL, Syed V. Progesterone and 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Inhibit Endometrial Cancer Cell Growth by Upregulating Semaphorin 3B and Semaphorin 3F. Mol Cancer Res. 2011;9(11):1479-1492. doi:10.1158/1541-7786.MCR-11-0213

36. Kim TH, Park J, Lee JS, Lee HH. Effects of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D 3 on programmed cell death of Ishikawa endometrial cancer cells through ezrin phosphorylation. J Obstet Gynaecol. 2017;37(4):503-509. doi:10.1080/01443615.2016.1271777

37. Lee LR, Teng P-N, Nguyen H et al. Progesterone Enhances Calcitriol Antitumor Activity by Upregulating Vitamin D Receptor Expression and Promoting Apoptosis in Endometrial Cancer Cells. Cancer Prev Res. 2013;6(7):731-743. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-12-0493

38. Modugno F, Ness RB, Chen C, Weiss NS. Inflammation and Endometrial Cancer: A Hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(12):2840-2847. doi:10.1158/1055-9965.EPI-05-0493

39. Verdoodt F, Friis S, Dehlendorff C, Albieri V, Kjaer SK. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of endometrial cancer: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Gynecol Oncol. 2016;140(2):352-358. doi:10.1016/j.ygyno.2015.12.009

40. Neill AS, Nagle CM, Protani MM, et al. Aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, paracetamol and risk of endometrial cancer: A case-control study, systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2013;132(5):1146-1155. doi:10.1002/ijc.27717

41. Kavandi L, Collier MA, Nguyen H, Syed V. Progesterone and calcitriol attenuate inflammatory cytokines CXCL1 and CXCL2 in ovarian and endometrial cancer cells. J Cell Biochem. 2012;113(10):3143-3152. doi:10.1002/jcb.24191

42. Trump DL. Calcitriol and cancer therapy: A missed opportunity. Bone Reports. 2018;9:110-119. doi:10.1016/j.bonr.2018.06.002

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Magdalena Duda-Wiewiórka

Klinika Ginekologii i Onkologii

Collegium Medium,

Uniwersytet Jagieloński, Kraków, Polska

e-mail: kundzi@poczta.onet.pl

Nadesłano: 12.02.2019

Zaakceptowano: 03.03.2019

Tabela I. Zasady suplementacji i leczenia witaminą D – nowelizacja 2018 r.

Zapotrzebowanie

Stężenie witaminy D (ng/ml)

Niedobór ciężki

10−20

Niedobór znaczny

>10−20

Stężenie suboptymalne

>20−30

Stężenie optymalne

>30−50