WSTĘP

Ochrobactrum anthropi jest tlenową, Gram-ujemną pałeczką, szeroko rozpowszechnioną środowisku, w różnych niszach ekologicznych: roślinnych i zwierzęcych oraz w glebie. Zakażenia pałeczką O. anthropi dotyczą głównie osób z upośledzoną odpornością, w tym dzieci i noworodków, pacjentów dializowanych czy pacjentów z mukowiscydozą oraz zazwyczaj są związane ze stosowaniem linii donaczyniowych – szczególnie cewnika centralnego [1−3]. Pałeczka ta należy do rodziny Brucellacae i rodzaju Ochrobacterium, dotychczas potwierdzono, że przyczyną zakażeń u ludzi, oprócz O. anthropi, są jeszcze O. intermedium O. pseudointermedium [4].

Obraz kliniczny O. anthropi może być bardzo różny, powoduje ciężkie zakażenia, jak ropne martwicze zapalenie powięzi, septyczne zapalenie stawów, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, zapalenie kości, gałki ocznej czy zakażenia krwi związane z cewnikiem (catheter-related bloodstream infections) [5−14]. O. anthropi ma bardzo szerokie spektrum oporności na antybiotyki, w tym na antybiotyki β-laktamowe, co sprawia, że zakażenia wywołane przez ten drobnoustrój są trudne do leczenia [2, 3, 11].

OPIS PRZYPADKU

13-letnie dziecko płci żeńskiej z chorobą neurodegeneracyjną – postępujące porażenie nadjądrowe, związaną z zanikiem komórek nerwowych, zostało przyjęte w dniu 20.07.2018 r. do Społecznego Towarzystwa Hospicjum Cordis w Katowicach. W leczeniu steroidy były stosowane sporadycznie, najczęściej w postaci nebulizacji w trakcie infekcji występującą dusznością oddechową (ostatnio w marcu 2018 r). Ze względu na obraz kliniczny w zakresie rozpoznania infekcji podano również antybiotyk ceftriakson.

Powodem przyjęcia były występujące od dnia 18.07.2018 r. objawy infekcji, tj.: temperatura ciała powyżej 39,5°C, trudności w oddawaniu moczu, obrzęki stóp, luźne stolce, znaczne osłabienie i apatia, a wyniki badań z dnia 19.07.2018 r. wskazywały na poważny stan kliniczny: leukocytoza wynosiła 11,11 (10*/3uL), hemoglobina 9,5 g/dL, CRP 91,91 mg/l, Ca 8,4 (mg/dl).

W dniu przyjęcia pobrano m.in mocz na posiew oraz rozpoczęto dożylną terapię ceftriaksonem i leczenie wspomagające: leki przeciwgorączkowe, przeciwbiegunkowe Smekta, Hidrasec, Furosemid, dożylne uzupełnienie zaburzeń gospodarki wodnej i kwasowo-zasadowej.

Pacjentka była przyjęta z założonym cewnikiem centralnym CVC (central venous catheters), który ani w chwili przyjęcia, ani w trakcie pobytu nie został usunięty w związku z klinicznymi wskazanymi do do stosowania CVC, nie był też wymieniany – codzienna kontrola nie wykazywała zmian miejscowych. Sylikonowy cewnik do pęcherza moczowego wymieniano regularnie, co 21 dni. W trakcie hospitalizacji u pacjentki stosowano również okresowo tlenoterapię z zastosowaniem koncentratora tlenu w celu zmniejszenia duszności po rozważeniu i wykluczeniu zaburzeń nerwicowych i adaptacyjnych.

W dniu 24 lipca 2018 r. poziom CRP (C Reactive Protein) wynosił 56,93 mg/l, leukocytoza 11,29 (10*/3uL), a hemoglobina 10,00 (g/dL), a z posiewu moczu uzyskano znamienną bakteriurię o etiologii Pseudomonas aeruginosa i wdrożono terapię celowaną zastosowaniem piperacyliny z tazobaktamem do dnia 07.08.2018 roku.

W dniu 30.07.2018 roku stwierdzono spadek poziomu CRP do 25,6 mg/l, leukocytozy 8,93(10*/3uL) oraz hemoglobiny 9,6 g/dL, podwyższeniu uległ poziom Ca całk. 9,3 mg/dl oraz zaobserwowano stopniowe ustępowanie objawów klinicznych, tj. normalizację temperatury, stolców, poprawę diurezy, stopniowe ustępowanie obrzęków. W dniu 03.08.2018 roku poziom CRP wyniósł 22,2 mg/l.

Niestety w dniu 6.08.2018 r. nastąpiło pogorszenie i obserwowano zmianę obrazu klinicznego choroby, u dziecka wystąpiły wymioty, dwukrotnie luźne stolce, stan podgorączkowy. Wyniki przeprowadzonych badań: leukocytoza 9,8 (10*/3uL), hemoglobina 9,3 (g/dL), Ca całk. 8,9 (mg/dl), a CRP 52,44 (mg/l). Pobrano krew na posiew, z której izolowano pałeczki Klebsiella pneumoniae o fenotypie oporności typu ESBL (Extended-Spectrum Beta-lactamases) wrażliwe na piperacylinę z tazobaktamem, ale oporną na ceftazydym. Równolegle wykonano posiew moczu, który dał identyczny wynik jak wykonany wcześniej, tj. w dniu 24.07.2018 i był to ponownie Pseudomonas aeruginosa wrażliwy na piperacylinę tazobactamem, ceftazydym, tobramycynę, a oporny na gentamycynę.

Wbrew wynikowi uzyskanemu z krwi podjęto decyzję o kontynuacji leczenia w kierunku zakażenia układu moczowego i w dniu 07.08.2018 r. zmieniono antybiotyk na ceftazydym, terapię kontynuowano do 15.08.2018 r. Uzyskano poprawę stanu klinicznego pacjentki potwierdzoną wynikami badań analitycznych, w dniu 13.08.2018 r. poziom CRP wyniósł 8,67 mg/l, leukocytoza 7,3 (10*/3uL), hemoglobina 10,3 g/dL, Ca całk 10,4mg/dl, kreatynina 0,32 mg/dl.

Z powodu podwyższonego CRP oraz utrzymujących się stanów podgorączkowych, w dniu 13.08.18 r. pobrano krew na posiew. Nie dokonano oznaczenia prokalcytoniny z powodu braku odczynnika. Z krwi pobranej na posiew izolowano pałeczki O. anthropi oporne na piperacylinę z tazobactamem (minimalne stężenie hamujące wzrost drobnoustroju, MIC 64 µg/ml) i ceftazydym (MIC 64 µg/ml) oraz wszystkie pozostałe testowane antybiotyki, z wyjątkiem imipenemu (MIC 0,25 µg/ml) i meropenemu (MIC 0,12 µg/ml). Ze względu na to, że pacjentka nie miała gorączki (powyżej 38°C, dreszczy oraz hipotencji) nie wdrożono celowanej antybiotykoterapii, pomimo dodatniego posiewu krwi. W tym przypadku należało dążyć do poszerzenia diagnostyki mikrobiologicznej o badanie cewnika naczyniowego celem potwierdzenia obecności drobnoustroju w cewniku i jego okresowego wysiewu do łożyska naczyniowego, co skutkowałoby ewentualną zmianą zastosowanego schematu leczenia przeciwdrobnoustrojowego.

W dniu wypisu 15.08.2018 r. na życzenie opiekunów, pacjentka została wypisana z hospicjum do domu w stanie ogólnym dobrym, stabilnym. Domowa opieka długoterminowa była kontynuowana pod nadzorem lekarza rodzinnego w odległości około 60 km i nie była powiązana z pierwotnym miejscem hospitalizacji.

W dniu 19.08.2018 r. lekarz rodzinny opiekujący się pacjentką stwierdził u dziecka stany podgorączkowe, wymioty i biegunki. W dniu 22.08.2018 r. bez pobrania materiałów do badań mikrobiologicznych wdrożono empiryczną terapię amikacyną 15mg/kg 1 x dziennie iv, zmienioną w dniu 29.08.2018 na tobramycynę 3 mg/kg 1 x dziennie iv. W drugiej połowie września i w pierwszej połowie października 2018 r., a następnie w drugiej połowie października 2018 r. przy stabilnym stanie klinicznym dziecko było ponownie poddane empirycznej dożylnej antybiotykoterapii aminoglikozydami realizowanej do końca listopada 2018 roku, kiedy też usunięto cewnik centralny, który nie został przesłany do badania mikrobiologicznego, z powodu brak zmian zapalnych w miejscu wkłucia. Jednak pomimo braku zmian miejscowych, w przypadku izolacji z krwi rzadkiego czynnika etiologicznego, należałoby również wykluczyć kontaminację cewnika.

Należy w tym miejscu zauważyć, że aminoglikozydy stosowane w monoterapii innych zakażeniach niż zakażenia układu moczowego są mniej skuteczne niż antybiotyki β-laktamowe i ich stosowanie w dłuższym okresie czasowym może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, jak i wyższej śmiertelności. Stosowanie tych antybiotyków nie zwalnia lekarza od wykonywania badań mikrobiologicznych jako konsultacji medycznej. W tym przypadku takiej konsultacji medycznej nie przeprowadzono. Terapię antybiotykami aminoglikozydowymi należy przerywać po uzyskaniu poprawy klinicznej lub po otrzymaniu wyniku badania mikrobiologicznego. Jednak dłuższe stosowanie antybiotyków aminoglikozydowych jest zalecane w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia. Autorzy pracy nie potrafią powiedzieć, czy lekarz rodzinny takie rozpoznanie postawił, można jedynie przypuszczać po długości stosowanie tych preparatów, że takie rozpoznacie było brane pod uwagę. Infekcyjne zapalenie wsierdzia jest bowiem schorzeniem o zróżnicowanym obrazie klinicznym i uzewnętrznia się szeregiem nieswoistych objawów.

Identyfikację wszystkich izolowanych szczepów wykonano z zastosowaniem systemu automatycznego Phoenix 100 (Becton Dickinson). Identyfikację O.anthropi potwierdzono techniką MALDI-TOF MS-Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight Mass Spektrometry (Bruker Daltonik, Germany). Do identyfikacji i określania lekowrażliwości zastosowano panele combo NMIC/ID-204. Testy lekowrażliwości interpretowano zgodnie z zaleceniami EUCAST, http://www.eucast.org/.

OMÓWIENIE

Chociaż przypadki patogeniczności O. anthropi są rzadkie, istnieje kilka udokumentowanych przypadków pokazujących, że zakażenia o tej etiologii dotyczą głównie osób z obniżoną odpornością, z wyniszczającymi chorobami lub nowotworami złośliwymi, chociaż Rastogi opisał zapalenie opon mózgowych O. anthropi u immunokompetentnego pacjenta chirurgicznego [15]. Zakażenia O. anthropi były opisywane przez autorów z różnych części świata [3, 16, 17], ale najwięcej doniesień dotyczących zakażeń krwi pochodzi z Indii i były to sepsy noworodkowe [2, 11] oraz u osób dorosłych [9, 10, 18]. Większość opisanych przypadków zakażeń była związana ze stosowaniem cewników naczyniowych, co wskazuje że prawdopodobnie podstawowym patomechanizmem tych zakażeń jest wcześniejsza kontaminacja cewnika donaczyniowego [3, 5, 6, 8, 10, 11].

W przypadku opisanej pacjentki najważniejszym czynnikiem rozwoju zakażenia o tak rzadkiej etiologii była choroba podstawowa, stosowanie steroidów, antybiotyków wpływających na upośledzenie układu immunologicznego oraz na pewno unieruchomienie dziecka i nie doleczone infekcje, a także brak stałej kontroli mikrobiologicznej związanej z ordynowanymi antybiotykami.

Ochrobactrum anthropi może stanowić wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne, głównie z powodu trudności w identyfikacji, np. opisywano mylne oznaczenie jako wielooporny niefermentujący oksydazododatni szczep Pseudomonas, Burkholderia, Sphingomonas, Sphingobacterium, Elizabethkingia, Alcaligenes, Agrobacterium czy Empedobacter [9, 10]. Trudność w różnicowaniu Ochrobactrum spp. jest związana również z brakiem jednoznacznego obrazu klinicznego zakażenia przebiegającego z bakteriemią O. anthropi [4]. Dlatego w ocenie autorów identyfikacja zakażenia O. anthropi na podstawie posiewu krwi u pacjenta z obniżoną odpornością była możliwa nawet przy braku pełnoobjawowego zakażenia krwi, tj. ze skąpymi objawami klinicznymi ze względu na wyciszoną odpowiedź immunologiczną i trudnością w klinicznej interpretacji reakcji zapalnych monitorowanych za pomocą np. nieswoistego białka CRP [2−4, 18, 19].

Oporność pałeczek O. anthropi na antybiotyki β-laktamowe, w tym oporność na inhibitory β-laktamazy z wyjątkiem karbapenemów, związana jest z wytwarzaniem β-laktamaz typu AmpC, OCH-1 [9, 10, 14]. W naszym przypadku izolowany szczep O. anthropi był wrażliwy tylko na karbapenemy, tj. imipenem i meropenem, co znalazło potwierdzenie w innych doniesieniach [2, 9, 10].

W opisywanym przypadku dziecko było leczone początkowo piperacyliną z tazobaktamem, a następnie ceftazydymem, chociaż O. anthropi in vivo wykazywał oporność na te antybiotyki. Pacjentka jednak dobrze zareagowała na leczenie, a antybiotyk nie wymagał zmiany, co ma głównie związek z prawdopodobną stosunkową niską jego wirulencję. Potwierdzają to wcześniejsze doniesienia, które wskazują na dobre rokowania, zarówno u pacjentów immunokompetentnych [17, 19], jak i w neutropenii (biorców przeszczepów), u których opisuje się ustąpienie bakteriemii nawet bez podawania antybiotyków [20].

Przypisywanie patogeniczności pojawiającemu się oportunistycznemu patogenowi, jakim jest O. anthropi pozostaje zagadką kliniczną, ponieważ z jednej strony może on nie pasować do objawów klinicznych, stosowanej terapii drobnoustrojowej i rokowania pacjenta, chociaż z drugiej strony może odgrywać rolę w zaostrzeniu innych chorób współistniejących. Powyższy problem dotyczy szczególnie pacjentów nieimmunokompetentnych, bez względu na wiek i chorobę podstawową.

PODSUMOWANIE

Leczenie każdego przypadku zakażenia wymaga staranności, szczególnie w zakresie korzystania ze źródeł informacji: wywiad, dane kliniczne, wyniki badań analitycznych równolegle, kiedy wymaga tego sytuacja, również badań mikrobiologicznych. Badania mikrobiologiczne są rodzajem specyficznej konsultacji medycznej mającej na celu ustalenie czynnika etiologicznego zakażenia, jak i jego wzoru oporności, a następnie współpracy w zakresie stosowanej antybiotykoterapii. Nie każdy pacjent wymaga leczenia przeciwdrobnoustrojowego, ale każde leczenie przeciwdrobnoustrojowe wymaga rzetelnej analizy danych: klinicznych dotyczących przede wszystkim stanu pacjenta i jego obciążeń oraz mikrobiologicznych dotyczących wyników badań różnych materiałów pobranych różnym czasie, w tym cewnika donaczyniowego w celu wykluczenia jego kontaminacji przy braku cech zakażenia odecewnikowego. Prezentowany przypadek pokazuje, że pomimo obrazu klinicznego wykonanych badań diagnostycznych, w tym mikrobiologicznych, stosowano preparaty przeciwbakteryjne niezgodnie z otrzymanymi wynikami badań mikrobiologicznych. Należy również zauważyć, że podanie antybiotyków w terapii empirycznej nie zwalnia lekarza obowiązku wykonywania badań mikrobiologicznych, jak i też oceny farmakodynamicznej farmakokinetycznej stosowanych antybiotyków. Stosowanie aminoglikozydów monoterapii, oprócz zakażeń układu moczowego, nie jest zalecane. Zalecane jest w przypadku podejrzenia lub rozpoznania infekcyjnego zapalenia wsierdzia. Równocześnie przy stosowaniu tego typu antybiotyków wymagane jest określanie stężenia leku w surowicy.