PRACA POGLĄDOWA

REVIEW ARTICLE

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW U LUDZI STARSZYCH

RHEUMATOID ARTHRITIS IN ELDERLY PEOPLE

Bożena Targońska-Stępniak

KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, układową chorobą tkanki łącznej, która charakteryzuje się postępującym, destrukcyjnym zapaleniem wielostawowym oraz zajęciem narządów wewnętrznych w wyniku aktywnego, ogólnoustrojowego procesu zapalnego. Początek choroby obserwuje się zwykle w 4. lub 5. dekadzie życia. Jednak w związku ze starzeniem się populacji coraz częściej notuje się nowe zachorowania w starszym wieku. Określenie RZS o początku w wieku starszym (EORA − elderly-onset rheumatoid arthritis) jest definiowane najczęściej jako choroba, która rozpoczęła się powyżej 60. roku życia. Badania obserwacyjne u chorych na EORA wskazują, że proporcja zachorowań jest wyrównana u obu płci. Przebieg kliniczny charakteryzuje się ostrym początkiem z objawami ogólnoustrojowymi, dużą aktywnością choroby i wysokimi parametrami zapalnymi. Częściej obserwuje się zajęcie dużych stawów, szczególnie barkowych. Rzadziej występują przeciwciała typowe dla RZS (czynnik reumatoidalny, antycytrulinowe). U chorych na EORA zwykle opisywane są bardziej zaawansowane zmiany destrukcyjne stawów oraz większa niewydolność czynnościowa. W praktyce klinicznej u chorych na EORA rzadziej jest stosowany metotreksat i leki biologiczne, ale częściej glukokortykosteroidy.

W związku z dużą aktywnością RZS, chorzy na EORA powinni być leczeni w taki sam sposób jak chorzy z początkiem w młodszym wieku, jednak z zachowaniem zasad uważnej kontroli i monitorowania chorych, biorąc pod uwagę większe ryzyko potencjalnych działań niepożądanych stosowanej terapii.

Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, wiek podeszły, późny początek, późne następstwa, reumatoidalne zapalenie stawów o późnym początku

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic connective tissue disease, characterized by progressive, destructive polyarthritis with internal organs involvement due to active, systemic inflammation. The onset of disease occurs usually in 4th or 5th decade of life. Since the general population is ageing, beginning of RA in older age is more and more common. The term elderly onset of rheumatoid arthritis (EORA) describes the disease with onset at age over 60. Several observational studies indicated, that proportion of women and men is comparable in EORA. Clinical course of the disease is characterized by sudden onset with general constitutional symptoms, high disease activity and inflammatory parameters. Involvement of large joints is more common, specially shoulder joints. Antibodies typical for RA (rheumatoid factor, anti-citrullinated peptide) are usually negative. More advanced destructive changes of joints and functional impairment are also characteristic for EORA patients in comparison with younger onset of RA (YORA). In clinical practice the use of methotrexate and biological drugs is less common, and glucocorticosteroids more common in EORA. Due to high RA activity, patients with EORA should be treated in the same way as YORA, with careful monitoring due to higher risk of adverse events associated with treatment.

Key words: rheumatoid arthritis, old age, late onset, late consequences, EORA

Wiad Lek 2019, 72, 9 cz I, 1676-1682

WSTĘP

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest układową chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunizacyjnym, charakteryzującą się zapaleniem błony maziowej (synovitis) wielu symetrycznych stawów, które prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia tkanek tworzących stawy. Jest chorobą przewlekłą, postępującą, powoduje istotne ograniczenie wydolności czynnościowej i pogorszenie jakości życia chorych, nieleczona nieuchronnie doprowadza do inwalidztwa chorych. W wyniku skutecznej terapii można uzyskać kontrolę aktywności choroby (remisję lub małą aktywność), jednak niemożliwe jest całkowite wyleczenia RZS. Efektem choroby mogą być nie tylko destrukcje i deformacje stawów, ale również powikłania związane z uszkodzeniem różnych narządów wewnętrznych w przebiegu przewlekłego procesu zapalnego, co powoduje istotne skrócenie czasu życia chorych.

Wobec stale wydłużającego się czasu życia ludzi, coraz częściej obserwuje się chorych w starszym wieku z zaawansowanym, kilkudziesięcioletnim procesem reumatoidalnym bądź notuje się nowe zachorowania na RZS u ludzi starszych. W wielu obserwacjach klinicznych podejmowano próby określenia, czy prezentacja kliniczna RZS w wieku starszym różni się od klasycznego obrazu choroby z początkiem w młodszym wieku.

EPIDEMIOLOGIA RZS O POCZĄTKU W WIEKU MŁODSZYM I STARSZYM

Ocenia się, że RZS występuje u 0,5−1% ludzi dorosłych na całym świecie, pojawia się z częstością 20−50 nowych przypadków na 100 000 na rok, głównie u kobiet, po 40. roku życia. Kobiety chorują na RZS około 3 razy częściej niż mężczyźni [1−2]. Największą liczbę nowych zachorowań notuje się w czwartej i piątej dekadzie życia, a dane z piśmennictwa wskazują, że u 80% chorych RZS rozwija się pomiędzy 35. a 50. rokiem życia [2]. Postać choroby z typowym początkiem (do 60. roku życia), określa się jako RZS o początku w młodszym wieku (YORA − younger-onset rheumatoid arthritis) [3−5].

Określenie RZS o początku w wieku starszym (EORA − elderly-onset rheumatoid arthritis), opisywane również jako RZS o późnym początku (LORA − late-onset rheumatoid arthritis) jest definiowane w piśmiennictwie według różnych autorów jako choroba, która rozpoczęła się powyżej 60. roku życia (najczęstsza interpretacja) lub 65. roku życia [2−7]. Częstość występowania RZS zwiększa się z wiekiem i ocenia się, że osiąga około 2% w populacji >55. roku życia, co stanowi około 1/5−1/3 przypadków chorych na RZS [8−10]. Częstość zachorowań na EORA u obu płci staje się porównywalna, a proporcja kobiet i mężczyzn w starszym wieku zbliża do wartości 1:1 [2, 4].

Do niedawna EORA był traktowany jako odrębna jednostka kliniczna, różniąca się pod względem demograficznym, klinicznym i immunologicznym od YORA [10].

ODMIENNOŚCI W PATOGENEZIE EORA

Różnice pomiędzy EORA i YORA mogą być związane z odrębnościami genetycznymi oraz zależnymi od wieku zmianami hormonalnymi i immunologicznymi [4].

Czynniki genetyczne

Wielu badaczy stwierdza, że EORA jest związane z innymi uwarunkowaniami genetycznymi niż YORA [7]. Ogólnie przyjmuje się, że podatność na rozwój RZS oraz ciężkość przebiegu choroby jest związana z obecnością wspólnego epitopu (SE − shared epitope), czyli tej samej sekwencji aminokwasów w pozycji 70−74 (QKRAA/QRRAA) w trzecim hiperzmiennym regionie genu HLA-DRB1. Allelami zawierającymi SE są allele należące do grup: HLA-DRB1*04 (0401, 0404, 0405, 0408, 0410), HLA-DR*01 (0101, 0102), HLA-DR*10 (1001) oraz HLA-DRB1*14 (1402). Dane z piśmennictwa wskazują również na związek HLA-DQ*04 i HLA-DQ*06 z podatnością na RZS [7].

Wydaje się, że istnieje związek obecności HLA-DRB1 z EORA, jednak może nie być tak silny, jak u chorych z YORA [11]. Już w 2001 roku stwierdzono, że allele z grupy HLA-DRB1*04 występowały znacząco rzadziej u chorych na EORA w porównaniu z YORA (37% vs 52%) [11]. W grupie koreańskich chorych na RZS wszystkie allele zawierające SE występowały znacząco częściej niż w grupie kontrolnej (33,8%), ale istotnie rzadziej u chorych na EORA niż YORA (odpowiednio: 47,6% vs. 66,1%, p=0,02). Jednak nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania HLA-DRB1*04 w grupach EORA i YORA. Natomiast HLA-DQ*04 występował istotnie częściej u chorych na RZS niż w grupie kontrolnej oraz częściej u chorych na YORA niż EORA (zdrowi 22,6% vs. EORA 28,6% vs. YORA 44%). Proporcja kobiet do mężczyzn wśród chorych na EORA (początek >60 r.ż.) wyniosła 2:1. [7].

W innym badaniu, u szwedzkich chorych, częstość występowania HLA-SE (HLA-DR-B1*0401, 0404 0405,0408 allele) była podobna dla chorych EORA i YORA, nie była istotnie zależna od wieku na początku choroby [8].

W populacji kolumbijskiej, allele HLA-DRB1*0403 i *1402 występowały istotnie częściej u chorych na EORA (początek ≥65 r.ż.) niż YORA, wykazano również protekcyjny efekt HLA-DRB1*0403 w odniesieniu do obecności przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytulinowanemu peptydowi (anty-CCP − anti-citrullinated peptide antibodies) u chorych na EORA (p=0,02). W grupie EORA proporcja kobiet do mężczyzn wyniosła 1,8:1 [10].

Zmiany hormonalne

Dane z obserwacji klinicznych wskazują, że hormony płciowe mogą ogrywać istotną rolę w podatności na RZS. Wyrównanie proporcji kobiet i mężczyzn chorych na EORA może być związane z małym stężeniem estrogenów i progesteronu oraz zwiększonym stężeniem androgenów u kobiet w starszym wieku [4].

Dysfunkcja układu immunologicznego

Począwszy od szóstej dekady życia, układ immunologiczny człowieka podlega radykalnym zmianom, które postępują i nieuchronnie prowadzą do stanu immunosenescencji (starzenia układu immunologicznego), co jest związane z utratą zdolności do skutecznej ochrony przez infekcjami czy nowotworami, właściwym gojeniem ran, upośledzoną odpowiedzią na szczepienia. Jednocześnie dochodzi do nasilenia intensywności i czasu trwania odpowiedzi zapalnej zależnej od mechanizmów odporności wrodzonej, co wywołuje podatność ludzi starszych na choroby zapalne i autoimmunizacyjne.

Wykazano, że przedwczesne starzenie się układu immunologicznego występuje u chorych na RZS, a zaburzenia obserwowane w tej grupie chorych wykorzystywane są w badaniach molekularnych immunosenescencji. W reumatoidalnej bonie maziowej stwierdzono obecność komórek T z unikalnym fenotypem CD4+CD28null. Utrata cząsteczki CD28 jest obecnie uznawana za pewny marker starzenia się komórek T. Kolejne badania wykazały, że w RZS w komórkach T dochodzi do skrócenia sekwencji telomerów, a utrata telomerów dotyczy także: dziewiczych komórek T, komórek wielojądrzastych oraz komórek CD34+ prekursorowych szpiku kostnego. Okazało się, że u osób zdrowych, które posiadają HLA-DR4, również szybciej dochodzi do uszkodzenia tolomerów, już w drugiej lub trzeciej dekadzie życia. Komórki T CD4+CD28null mają własności cytotoksyczne, wykazują aktywność cytolityczną w stosunku do komórek nabłonkowych i produkują duże ilości cytokin prozapalnych. Równocześnie zmniejsza się wytwarzanie komórek T. Zmiany te dotyczą nie tylko komórek CD4+, ale również CD8+. Biologiczne znaczenie zmienionych komórek T pozostaje nie do końca ustalone, ale ich obecność u ludzi starszych wiąże się z pogorszeniem funkcjonowania, zaburzeniami neurokognitywnymi, chorobami układu sercowo-naczyniowego, zwiększonym ryzykiem infekcji [12].

Podwyższone stężenia cytokin prozapalnych

Coraz więcej danych wskazuje, że zmiany stężeń cytokin prozapalnych mogą być czynnikiem patogenetycznym, jak również celem interwencji terapeutycznych w RZS. Zarówno RZS, jak starzenie się są traktowane jako przewlekłe procesy zapalne. Stężenia kluczowych dla RZS cytokin prozapalnych, czynnika martwicy nowotworu (TNF − tumor necrosis factor), interleukiny 6 (IL-6) są podwyższone również w populacji ludzi starszych, co jest znane jako inflamm-aging (zapalenie starcze). Podwyższone stężenia cytokin (TNF, IL-6) w starszym wieku mogą ułatwiać ujawnienie się zjawisk prowadzących do rozwoju objawowego RZS. Oprócz rekrutacji i aktywacji komórek układu immunologicznego, wzrost stężenia TNF może powodować zmniejszenie ekspresji CD28 i aktywności telomerazy w komórkach T. Dlatego inflamm-aging może nasilać zarówno synovitis, jak również autoimmunizację układową związaną z RZS. Z kolei nasilona autoimmunizacja związana ze starzeniem układu immunologicznego może leżeć u podstaw systemowego przełamania tolerancji, co prowadzi do rozwoju RZS i może odpowiadać za wzrost zachorowań w wieku starszym. Defekt w postaci przedwczesnego starzenia układu immunologicznego może predysponować do rozwoju RZS w młodszym wieku [13].

W jednym z badań stwierdzono u chorych na aktywne EORA w porównaniu z aktywnym YORA, istotnie wyższe stężenie w surowicy IL-6 (30,6 vs. 18,7 pg/ml, p<0,001), niższe stężenia TNF (126,8 vs. 349,3 pg/ml, p<0,05), bez różnicy stężeń IL-1β, IFN-γ i IL-8. Stężenia wszystkich cytokin były istotnie wyższe u chorych na RZS (EORA i YORA) w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych. U wszystkich chorych na EORA obserwowano zależność pomiędzy wysokim stężeniem TNF i objawami ogólnymi (gorączka, ubytek masy ciała) w przebiegu choroby. Stężenia IL-1β i TNF korelowały pozytywnie z obecnością nadżerek w obu grupach chorych na RZS (EORA i YORA) [14].

Przeciwciała typowe dla RZS

W populacji ogólnej w związku z procesem starzenia obserwuje się zmniejszenie produkcji przez komórki B przeciwciał w odpowiedzi na szczepienia, włącznie z tężcem, jak również zwiększoną wrażliwość na infekcje. Nie ustalono dotąd, czy starzenie komórek B odgrywa rolę w rozwoju RZS [15]. Według danych z piśmennictwa przeciwciała typowe dla RZS obserwowane są rzadziej u chorych na EORA. Częstość występowania u chorych na EORA czynnika reumatoidalnego (RF − rheumatoid factor) wahała się od 30% do 89%, natomiast anty-CCP wynosiła 65−77% (w YORA 69-92%) [10].

Wyniki uzyskane w oparciu o szwedzki rejestr chorych na wczesne RZS wykazały znacząco mniejszą częstość występowania przeciwciał antycytrulinowych (ACPA − anticitrullinated peptide antibodies) u chorych na EORA w porównaniu z YORA. Obserwowano stopniowe zmniejszenie częstości występowania ACPA wraz ze wzrostem wieku na początku zachorowania. Częstość występowania ACPA była największa w wieku pomiędzy 18. a 47. rokiem życia (66%), nieco mniejsza pomiędzy 48. a 58. rokiem życia (65%) i najmniejsza pomiędzy 59. a 66. rokiem życia (50%). Opisano, że obecność RF nie była związana z wiekiem początku choroby [8]. W populacji azjatyckiej w grupie EORA w porównaniu z YORA istotnie mniej było chorych z dodatnim RF (71,1% vs. 78,6%) [5]. Również w populacji kolumbijskiej częstość występowania przeciwciał RF i anty-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide) była mniejsza u chorych na EORA (prawie 50%) w porównaniu z chorymi na YORA (63%) [11].

Metaanaliza obserwacji 5 grup holenderskich chorych wykazała, że w związku ze starszym wiekiem na początku RZS, częściej występowała postać choroby ACPA (-) niż postać ACPA (+). Wykazano również, że odsetek chorych z obecnością różnych przeciwciał typowych dla RZS [np. ACPA, RF, anty-CarP (anti-carbamylated protein)] był mniejszy u chorych z początkiem RZS w starszym wieku. Nie stwierdzono natomiast związku pomiędzy poziomem ACPA i wiekiem na początku choroby. Autorzy zwracali uwagę, że w starszym wieku zmniejsza się nie tylko odsetek chorych ACPA (+), ale także odsetek chorych na RZS palących tytoń. Sugerowano, że ograniczenie palenia w wieku starszym mogło powodować zmniejszenie odsetka przypadków RZS ACPA (+) [15].

Zaobserwowano, że u wszystkich chorych na EORA z objawami polimialgii reumatycznej (PMR) obecne były anty-CCP, co sugeruje użyteczność identyfikacji tych przeciwciał dla różnicowania EORA z objawami PMR od samego PMR [14].

Odrębności w obrazie klinicznym EORA

Obserwacje kliniczne wskazują, że w przebiegu EORA w porównaniu z YORA, częściej początek choroby jest gwałtowny, ostry, z systemowymi objawami ogólnymi (gorączka, ogólne zmęczenie, utrata masy ciała), z wysokimi parametrami stanu zapalnego, dłuższym czasem trwania sztywności porannej, częstszym zajęciem stawów proksymalnych (dużych), szczególnie barkowych, co przypomina objawy PMR [8, 10]. Dodatkowo wyróżniono trzy prezentacje kliniczne EORA:

1. postać podobną do RZS, z obecnością RF, nadżerek kostnych, z gorszym rokowaniem niż YORA, która stanowi około 70% przypadków EORA

2. postać przypominającą PMR, z gwałtownym początkiem, zajęciem stawów proksymalnych i ujemnym RF, z lepszym rokowaniem, która stanowi około 25% przypadków EORA; w tej grupie wykazano istotnie większe stężenia IL-6

3. postać przypominjącą zespół RS3PE (seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema − seronegatywne, symetryczne zapalenie błony maziowej stawów ciastowatym obrzękiem).

W początkowych opisach w piśmiennictwie podkreślano wyraźnie łagodny przebieg kliniczny EORA, w odróżnieniu od YORA. Jednak w latach 80. i 90. XX wieku, wraz ze wzrastającym w populacji ogólnej odsetkiem ludzi starszych, zaczęły się pojawiać wyniki badań i obserwacji porównawczych chorych na EORA i YORA wskazujące na nie zawsze łagodny przebieg EORA. Szczególnie u chorych na EORA z dodatnim RF obserwowano dużą aktywność choroby, wyższe parametry zapalne, destrukcje stawów i znaczne ograniczenia czynnościowe układu ruchu, w stopniu podobnym lub bardziej nasilonym niż u YORA [10].

Wyniki obserwacji w populacji kolumbijskiej wykazały, że zarówno w EORA, jak YORA początek choroby najczęściej był podstępny i wielostawowy, dominował typ zajęcia stawów dystalny (stawy małe, obwodowe), następnie typ mieszany (stawy małe i duże) i rzadziej proksymalny (z zajęciem stawów dużych). Typ mieszany zajęcia stawów istotnie częściej występował w EORA, natomiast typ dystalny rzadziej w EORA niż w YORA. W EORA stwierdzono istotnie mniejszą niż w YORA liczbę stawów bolesnych, obrzękniętych oraz mniejszą wartość wskaźnika aktywności choroby w 28 stawach (DAS28 − disease activity score), pomimo że stężenie białka C-reaktywnego (CRP − C-reactive protien) było istotnie większe w EORA. Sztywność poranna była zgłaszana częściej przez chorych na YORA. Objawy pozastawowe występowały z podobną częstością w obu grupach [10].

W azjatyckiej populacji, u chorych na EORA w porównaniu z YORA stwierdzono istotnie wyższe wartości OB (szybkość opadania krwinek czerwonych) (44,3 vs. 36,9 mm/h, p=0,006), niższe stężenie hemoglobiny (11,9 vs. 12,2 g/dl, p=0,004) oraz wyższe wartości HAQ (health assessment questionnaire) (0,69 vs. 0,55, p=0,015). Aktywność choroby w obu grupach była porównywalna, nie stwierdzono różnic w zakresie liczby stawów bolesnych lub obrzękniętych oraz DAS28 [5].

Odmienne wyniki uzyskano w badaniach prowadzonych w grupie chorych z kanadyjskiego rejestru RZS. Wykazały one u chorych na EORA istotnie większe wartości w porównaniu z YORA: liczby stawów obrzękniętych (6,2 vs. 5,3), parametrów zapalnych [OB (30,6 vs. 21,5 mm/h) i CRP (17,4 vs. 11,8 mg/l)], DAS28 (4,6 vs. 4,3), HAQ (1,2 vs. 1,1), jednak bez różnicy wartości wskaźnika aktywności CDAI (clinical disease activity index). W analizie statystycznej potwierdzono niezależny związek EORA z DAS28 i HAQ [16]. Wśród chorych z kanadyjskiej kohorty wczesnego zapalenia stawów (CATCH) stwierdzono istotny związek starszego wieku na początku choroby z mniejszym odsetkiem kobiet, mniejszą częstością obecności przeciwciał (RF, anty-CCP), większą wartością DAS28 i HAQ (na początku RZS i po 12 miesiącach leczenia) oraz mniejszą częstością remisji według DAS28 po roku terapii [17].

W dużej grupie chorych ze Szwecji, opisano, że początek choroby w starszym wieku (≥58 lat) był związany z większą aktywnością RZS i większym nasileniem zmian radiologicznych na początku choroby. W grupie chorych na EORA w porównaniu z YORA, na początku choroby większa była aktywność RZS oceniana parametrami zapalnymi (OB, CRP) oraz DAS28, znaczniejsze ograniczenie wydolności czynnościowej oceniane według kwestionariusza HAQ. Objawy pozastawowe występowały w obu grupach (EORA i YORA) z podobną częstością, jednak guzki reumatoidalne nieco częściej u chorych na YORA [8]. Również w trakcie obserwacji aktywność zapalna i niewydolność czynnościowa były bardziej nasilone u chorych na EORA. Pomimo wyższej wartości DAS28 na początku choroby, po 24 miesiącach leczenia redukcja DAS28 była większa u chorych na EORA niż YORA. W grupie chorych na EORA stwierdzono istotnie lepszą odpowiedź terapeutyczną po 12 miesiącach leczenia, według kryteriów EULAR. Wskazano, że chorzy na EORA mogą osiągać remisję szybciej niż chorzy na YORA [8].

W prospektywnym szwajcarskim badaniu na początku choroby obserwowano wyższe wartości DAS28 w grupie EORA w porównaniu do YORA. Wartości DAS28 zmniejszały się stopniowo w obu grupach w trakcie leczenia, prowadząc do wyrównania początkowych różnic w szóstym miesiącu obserwacji [18]. Podobne obserwacje pochodzą z japońskiej kohorty KURAMA, w której na początku choroby wśród chorych na EORA stwierdzono większą aktywność choroby niż u YORA [oceniane poprzez DAS28, CDAI, SDAI (simplified disease activity index)], jednak te różnice zniknęły po roku lub 2 latach terapii. Liczba chorych, którzy osiągnęli małą aktywność choroby lub remisję była podobna w obu grupach chorych [19].

Odmienne wyniki uzyskano w badaniach w kohorcie ESPOIR chorych z Francji, u których częstość remisji po roku leczenia, oceniana według SDAI i HAQ, była istotnie większa w grupie YORA (początek <45. roku życia) w porównaniu z chorymi na RZS o początku w późniejszym wieku (≥45. roku życia) [6].

ZABURZENIA FUNKCJI UKŁADU RUCHU

W wielu badaniach potwierdzano związek EORA z upośledzoną wydolnością czynnościową chorych, ocenianą za pomocą kwestionariusza HAQ. Wskazywano na późny początek RZS jako czynnik ryzyka niewydolności czynnościowej chorych [3]. Na początku choroby stwierdzano istotnie wyższe wartości HAQ w grupie EORA w porównaniu z YORA, co może mieć związek z pogarszającą się, wraz z postępującym wiekiem, funkcją układu ruchu [5, 8, 16]. W niektórych obserwacjach wykazano upośledzenie wydolności czynnościowej na początku choroby, jednak bez istotnych różnic wartości HAQ pomiędzy EORA i YORA [10].

ZMIANY RADIOLOGICZNE

Właściwa i wiarygodna ocena zmian destrukcyjnych stawów na zdjęciach radiologicznych u chorych na EORA może być utrudniona z powodu wcześniejszych zmian zwyrodnieniowych. Uszkodzenia stawów w przebiegu towarzyszącej choroby zwyrodnieniowej mogą przyczyniać się do powstawania bardziej nasilonych zmian destrukcyjnych u chorych na EORA, w związku z prawdopodobną szczególną wrażliwością na uszkodzenia chrząstki stawowej u ludzi w starszym wieku [8].

W populacji szwedzkiej obserwowano, że u chorych na EORA znacząco częściej niż u chorych na YORA występowały nadżerki, zarówno na początku choroby, jak po 24 miesiącach leczenia. W obu grupach w ciągu 2 lat obserwacji zwiększyła się istotnie częstość występowania nadżerek kostnych, jednak bez znaczącej różnicy między grupami. W analizie statystycznej wykazano, że progresja radiologiczna w ciągu 2 lat obserwacji była związana istotnie z obecnością ACPA oraz ze starszym wiekiem na początku choroby (czyli z EORA), a dodatkowo płeć męska była istotnie związana z większym postępem zmian destrukcyjnych stawów w trakcie leczenia. Wydaje się, że starszy wiek na początku choroby wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania nieodwracalnego uszkodzenia stawów w postaci nadżerek w ciągu pierwszych lat trwania choroby, pomimo stosowanego leczenia [8].

W prospektywnym badaniu obserwacyjnym chorych na wczesne zapalenie stawów we Francji (ESPOIR) zaawansowanie zmian radiologicznych stawów było istotnie mniejsze u chorych <45. roku życia w porównaniu z grupami starszych chorych. W starszych grupach wiekowych, w ciągu 3 lat obserwacji częściej pojawiała się przynajmniej jedna nowa nadżerka, co było niezależnie związane z wiekiem na początku choroby. Bardziej nasilone uszkodzenia stawów u starszych chorych wiązano nie tylko z większym zaawansowaniem zmian zwyrodnieniowych, ponieważ były to nieodwracalne zmiany destrukcyjne (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) [6].

W populacji chorych na RZS ze szwajcarskiego rejestru, nasilenie destrukcji stawów (według punktacji Ratingen) na początku choroby było istotnie bardziej nasilone u chorych na EORA niż YORA (12,7 vs.5,6, p<0,0001). Postęp progresji radiologicznej w ciągu 5 lat obserwacji był podobny w grupach EORA i YORA, wykazywał liniowy wzrost [18].

Również w populacji japońskiej (KURAMA) obecność nadżerek kostnych stwierdzano u większego odsetka chorych na EORA niż na YORA, zarówno na początku choroby, jak po 2 latach leczenia, pomimo porównywalnej aktywności choroby w obu grupach. Aktywność choroby oceniana według DAS28 była istotnie większa w grupie chorych na EORA z nadżerkami niż bez nadżerek. U ponad 25% chorych na EORA ACPA (+) i bez nadżerek na początku choroby, w ciągu obserwacji rozwinęły się nadżerki, nawet jeśli uzyskano kliniczną remisję choroby po roku lub 2 latach terapii (w grupie chorych na YORA u około 10%). EORA zidentyfikowano jako czynnik ryzyka nadżerek kostnych na początku choroby i po 2 latach leczenia [19].

Natomiast w populacji koreańskich chorych na EORA w porównaniu z YORA, obserwowano mniejsze uszkodzenia na zdjęciach radiologicznych stawów. Zaawansowanie zmian oceniane w zmodyfikowanej skali Sharpa na początku choroby było istotnie mniejsze w grupie EORA niż YORA. W przebiegu choroby widoczny był postęp destrukcji stawów w obu grupach chorych, jednak znacząco większy stopień nasilenia zmian po 6 latach choroby stwierdzono w grupie YORA niż EORA [7].

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA EORA

Diagnostyka różnicowa EORA powinna być bardzo uważna i dokładna oraz powinna uwzględniać szereg zapalnych i niezapalnych schorzeń reumatycznych, często występujących w starszym wieku, takich jak: choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS), PMR, zapalenia stawów wywołane przez kryształy [na przykład dna moczanowa (DM), choroba depozytowa kryształów pirofosforanu wapnia (CPPD)], zespół RS3PE, spondyloartropatia zapalna (SpA − spondyloarthritis), inne układowe choroby tkanki łącznej, układowe zapalenie naczyń, sarkoidoza. W różnicowaniu należy również wziąć pod uwagę zespoły paranowotworowe oraz infekcyjne zapalenie stawów [3]. Właściwa diagnostyka i różnicowanie powinny uwzględniać dokładnie zebrany wywiad, badanie fizykalne chorego, przeprowadzenie badań laboratoryjnych i obrazowych.

DM przebiega pod postacią nawracających napadów ostrego zapalenia stawów, początkowo o charakterze samoograniczającym, przechodzącego z czasem w przewlekłe zapalenie powodujące trwałe uszkodzenia stawów. W tkance podskórnej mogą występować złogi moczanu sodu (guzki dnawe). Najczęściej DM zajmuje pierwsze stawy śródstopno-paliczkowe (MTP − metatarso-phalangeal), jednak choroba może dotyczyć również innych stawów kończyn dolnych (śródstopie, skokowe, kolanowe), rzadziej stawów kończyn górnych. Zmiany radiologiczne w postaci nadżerek brzeżnych, ostro odgraniczonych ubytków kostnych występują typowo w stawach MTP.

Obraz kliniczny CPPD może przypominać RZS (zapalenie stawów kilku- lub wielostawowe), dotyczy najczęściej stawów kolanowych, ale również nadgarstkowych, łokciowych, barkowych, śródręczno-paliczkowych (MCP − metacarpo-phalangeal), stawów stóp. Przebieg jest zwykle napadowy, typowy dla krystalopatii, z objawami ogólnoustrojowymi, podwyższonymi parametrami zapalnymi. Czynnikami predysponującymi do CPPD są zaburzenia metaboliczne (hemochromatoza, pierwotna nadczynność przytarczyc, hipomagnezemia), stosowanie leków moczopędnych, wcześniejsze uszkodzenia stawów (na przykład w przebiegu ChZS). „Złotym” standardem rozpoznania jest stwierdzenie obecności kryształów CPP w badaniu mikroskopowym płynu pobranego ze stawu objętego zapaleniem lub stwierdzenie złogów na zdjęciu radiologicznym stawu [3].

Początek EORA może stosunkowo często przebiegać z objawami przypominającymi PMR, częściej niż w przypadku YORA. Należy pamiętać, że asymetryczne, nienadżerkowe zapalenie wielostawowe może występować u około 25% chorych w przebiegu PMR, jednak nie stwierdza się cech charakterystycznych dla RZS, takich jak: zajęcie małych stawów obwodowych, obecność anty-CCP, guzków reumatoidalnych [3]. Przeciwciała anty-CCP są wysoce specyficzne dla RZS, dlatego występowanie anty-CCP u starszych pacjentów z objawami przypominającymi PMR sugeruje rozpoznanie RZS [14]. Pomocne w diagnostyce różnicowej są badania obrazowe, szczególnie stwierdzenie w obrazie ultrasonograficznym (USG) zmian w stawie barkowym w PMR lub nadżerek w małych stawach w EORA [3].

RS3PE jest nawracającym, seronegatywnym, symetrycznym zapaleniem błony maziowej stawów (synovitis) ciastowatym obrzękiem rąk i/lub stóp. Najczęściej zmiany zapalne dotyczą małych stawów rąk (nadgarstkowych, MCP, międzypaliczkowych bliższych) lub stawów skokowych. W okolicy grzbietowej rąk i stóp stwierdza się ciastowaty obrzęk przypominający rękawice bokserskie (boxing-glove hand). Przeciwciała RF i anty-CCP są zwykle ujemne. Zespół takich objawów może występować jako idiopatyczny lub w przebiegu choroby nowotworowej (zespół paranowotworowy), szczególnie u ludzi starszych. Obserwuje się dobrą odpowiedź terapeutyczną na małe dawki glukokortykosteroidów (GK) [3].

ChZS jest częstym schorzeniem wśród ludzi starszych. Przebiega z zajęciem małych stawów rąk (nadgarstkowo-śródręcznego, międzypaliczkowych bliższych i dalszych), stawów kolanowych, biodrowych oraz kręgosłupa. Typowe objawy obejmują krótkotrwałą sztywność poranną (do 30 minut), trzeszczenia i ból nasilający się podczas ruchu, ograniczenie ruchomości stawów. Charakterystyczne są zmiany radiologiczne: osteofity, zwężenie szpary stawowej oraz sklerotyzacja podchrzęstna kosci [3].

LECZENIE EORA

Leczenie chorych na EORA powinno być prowadzone według ogólnych zasad postępowania ustalonych dla prowadzenia chorych na RZS, w tym również YORA. Celem leczenia jest skuteczna kontrola choroby, czyli uzyskanie w wyniku terapii remisji lub przynajmniej małej aktywności choroby, co zmniejsza ryzyko niepełnosprawności i powikłań związanych z przewlekłym procesem zapalnym. Obowiązująca jest zasada szybkiego rozpoznania choroby, a następnie jak najwcześniejszego rozpoczęcia terapii lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) oraz kontroli i modyfikacji leczenia zgodnie z zasadą terapii ukierunkowanej na osiągnięcie celu (T2T − treat to target) [20]. Jednak leczenie u ludzi starszych powinno być prowadzone ze szczególną uwagą, ze względu na odmienną farmakokinetykę i farmakodynamikę leków oraz ryzyko różnych działań niepożądanych. Dodatkowy problem, szczególnie w odniesieniu do profilu potencjalnych działań niepożądanych, mogą stanowić towarzyszące choroby i ich leczenie [3].

Obserwacje chorych ze szwedzkiego rejestru wczesnego RZS wykazały, że EORA w porównaniu z YORA, był związany z mniej częstym stosowaniem LMPCh [metotreksatu (MTX) oraz biologicznych LMPCH (bLMPCh)], szczególnie we wczesnym okresie po rozpoznaniu choroby (do 3 miesięcy). Chorzy na EORA częściej byli leczeni GK, które powodowały zmniejszenie aktywności choroby w krótkim czasie. Pomimo tego, u chorych na EORA częściej obserwowano występowanie nadżerek po 2 latach terapii, czyli leczenie GK nie zapobiegało nieodwracalnemu uszkodzeniu stawów, chociaż skutecznie zmniejszało aktywność zapalną choroby [8]. Z badania wynikało, że wiek na początku choroby wpływał na wybór rodzaju leczenia farmakologicznego oraz że reumatolodzy mniej chętnie stosowali u chorych na EORA niż na YORA, LMPCh w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoznania choroby. Może to być związane z obecnością w wieku starszym, chorób towarzyszących wymagających dodatkowego leczenia oraz zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych. Wiele badań w piśmiennictwie wskazuje, że LMPCH (MTX, sulfasalazyna, leki antymalaryczne, leflunomid) są dobrze tolerowane przez chorych w starszym wieku. Podobne obserwacje dotyczą bLMPCh. Częściej i chętniej stosowane leczenie GK może wywoływać niekorzystne efekty (osteoporoza, infekcje, cukrzyca, choroba wrzodowa, zaćma, nadciśnienie tętnicze), które należy brać pod uwagę rozpoczynając terapię [8].

Podobne wyniki zanotowano w innych obserwacjach. W populacji azjatyckiej u chorych na EORA rzadziej stosowano LMPCH (MTX, hydroksychlorochina, leflunomid) i tylko u pojedynczych chorych bLMPCh [5]. W populacji kanadyjskiej u chorych na EORA rzadziej stosowano skojarzone leczenie LMPCH oraz bLMPCh, natomiast istotnie częściej GK (u >1/3 chorych). Częste stosowanie GK tłumaczono potrzebą szybkiego opanowania objawów aktywnego zapalenia stawów (duża liczba stawów obrzękniętych, wysokie parametry zapalne) lub objawów ogólnoustrojowych (niedokrwistość, gorączka), które częściej występowały w EORA [16]. GK jako pierwsza linia terapii były stosowane u 68% chorych na EORA, a tylko u 25,4% na YORA. LMPCh były stosowane od początku choroby u wszystkich chorych YORA, natomiast w EORA u 91% [18].

SCHORZENIA WSPÓŁISTNIEJĄCE W STARSZYM WIEKU

U chorych na EORA występuje istotnie większa liczba schorzeń współistniejących niż u chorych na YORA, takich jak: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, choroba niedokrwienna serca, choroba wrzodowa, osteoporoza, zaćma [5], przewlekła choroba nerek, nowotwór [16, 17]. Wskazywano, że starszy wiek chorych był związany z większą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych [9].

PODSUMOWANIE

Postać EORA charakteryzuje się, w porównaniu z YORA, bardziej wyrównaną proporcją zachorowań wśród kobiet i mężczyzn, często występującym ostrym początkiem choroby, z objawami ogólnoustrojowymi i wysokimi parametrami zapalnymi. Częściej obserwuje się zajęcie dużych stawów, rzadziej występują przeciwciała typowe dla RZS (RF i anty-CCP). U chorych na EORA zwykle opisywane są bardziej zaawansowane zmiany destrukcyjne na zdjęciach radiologicznych stawów oraz gorsza wydolność czynnościowa [3, 8]. We wcześniejszych obserwacjach opisywano EORA jako postać RZS łagodną, z korzystnym rokowaniem. Jednak ostatnie badania obserwacyjne wskazują na porównywalną lub nawet większą aktywność i ciężkość przebiegu RZS u chorych na EORA w porównaniu z YORA. Pomimo zalecanego agresywnego postępowania, w praktyce klinicznej u chorych na EORA rzadziej jest stosowany MTX oraz bLMPCh, natomiast częściej GK.

Chorzy na EORA powinni być leczeni w taki sam sposób, jak chorzy w młodszym wieku, przy zachowaniu zasad uważnej kontroli chorych i monitorowania stosowanego leczenia, biorąc pod uwagę większe ryzyko potencjalnych działań niepożądanych stosowanej terapii [8].

WNIOSKI

1. Starszy wiek chorych na początku RZS (EORA) jest związany z bardziej nasiloną niewydolnością czynnościową układu ruchu, większą aktywnością choroby oraz większymi destrukcjami na zdjęciach radiologicznych stawów, w porównaniu z chorymi na RZS o początku w młodszym wieku (YORA)

2. Chorzy na EORA wydają się odpowiadać na leczenie podobnie, jak chorzy na YORA, jednak szansa uzyskania remisji w starszym wieku jest mniejsza

3. U chorych na EORA częściej niż u YORA stosowane są GK, rzadziej LMPCh

4. Chorzy na EORA powinni być intensywnie leczeni od początku choroby, tak jak chorzy na YORA, jednak z uwzględnieniem schorzeń towarzyszących i związanych z nimi przeciwwskazań do terapii.

Piśmiennictwo

1. Carmona LCross MWilliams BLassere MMarch L. Rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24(6):733-45.

2. Majdan M, Borys O. Reumatoidalne zapalenie stawów. Red. Olesińska M. Reumatologia w gabinecie lekarza Podstawowej Opieki Zdrowotnej. PZWL Warszawa 2019:265-78.

3. Kobak SBes C. An autumn tale: geriatric rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 201810(1):3-11.

4. Filipowicz-Sosnowska A, Rupiński R. Reumatoidalne zapalenie stawów o początku w wieku późnym. Pol Arch Med. Wewn 2008;118(Suppl):36-42.

5. Tan TCGao XThong BY i wsp. Comparison of elderly- and young-onset rheumatoid arthritis in an Asian cohort. Int J Rheum Dis. 2017;20(6):737-45.

6. Krams TRuyssen-Witrand ANigon D et al. Effect of age at rheumatoid arthritis onset on clinical, radiographic, and functional outcomes: The ESPOIR cohort. Joint Bone Spine. 2016;83(5):511-5.

7. Kim EJLee JRyu YS et al. Shared epitope and radiologic progression are less prominent in elderly onset RA than young onset RA. Rheumatol Int. 2013;33(8):2135-40.

8. Innala L, Berglin E, Möller B et al. Age at onset determines severity and choice of treatment in early rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R94.

9. Horiuchi AC, Pereira LHC, Kahlow BS, Silva MB, Skare TL. Rheumatoid arthritis in elderly and young patients. Rev Bras Reumatol 2017;57(5):491–4

10. Spinel-Bejarano NQuintana GHeredia R et al. Comparative study of elderly-onset rheumatoid arthritis and young-onset rheumatoid arthritis in a Colombian population: clinical, laboratory and HLA-DRB1 findings. Clin Exp Rheumatol. 2013;31(1):40-6.

11. Hellier J, Eliaou J, Daures J, Sany J, Combe B. HLA-DRB1 genes and patients with late onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2001; 60(5): 531–533.

12. Weyand CM, Goronzy JJ. Aging of the Immune System. Mechanisms and Therapeutic Targets. Ann Am Thorac Soc 2016;13,Suppl 5:S422–S428

13. Lindstrom TM, Robinson WH. Rheumatoid Arthritis: A Role for Immunosenescence? J Am Geriatr Soc 2010;58(8):1565–75.

14. Chen DYHsieh TYChen YMHsieh CWLan JLLin FJ. Proinflammatory cytokine profiles of patients with elderly-onset rheumatoid arthritis: a comparison with younger-onset disease. Gerontology. 2009;55(3):250-8.

15. Boeters DMMangnus LAjeganova S et al. The prevalence of ACPA is lower in rheumatoid arthritis patients with an older age of onset but the composition of the ACPA response appears identical. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):115.

16. Ruban TNJacob BPope JEKeystone ECBombardier CKuriya B. The influence of age at disease onset on disease activity and disability: results from the Ontario Best Practices Research Initiative. Clin Rheumatol. 2016;35(3):759-63.

17. Arnold MBBykerk VPBoire G et al. Are there differences between young- and older-onset early inflammatory arthritis and do these impact outcomes? An analysis from the CATCH cohort. Rheumatology (Oxford). 2014;53(6):1075-86.

18. Mueller RBKaegi TFinckh AHaile SRSchulze-Koops Hvon Kempis J. Is radiographic progression of late-onset rheumatoid arthritis different from young-onset rheumatoid arthritis? Results from the Swiss prospective observational cohort. Rheumatology (Oxford). 2014;53(4):671-7.

19. Murata KIto HHashimoto M et al. Elderly onset of early rheumatoid arthritis is a risk factor for bone erosions, refractory to treatment: KURAMA cohort. Int J Rheum Dis. 2018 Nov 11. doi: 10.1111/1756-185X.13428.

20. Smolen JSLandewé RBijlsma J et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-77.

Numer ORCID autorki:

Bożena Targońska – 0000-0003-3916-4291

Konflikt interesów:

Autorka deklaruje brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Bożena Targońska-Stępniak

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej

ul. Jaczewskiego 8; 20-950 Lublin

tel: 81-7244790

e-mail: bozena.stepniak@umlub.pl

Nadesłano: 20.05.2019

Zaakceptowano: 18.07.2019