PRACA POGLĄDOWA

REVIEW ARTICLE

TWARDZINA UKŁADOWA O PÓŹNYM POCZĄTKU

LATE-AGE ONSET SYSTEMIC SCLEROSIS

Ewa Wielosz

KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Twardzina układowa jest wielonarządową chorobą tkanki łącznej, w przebiegu której dochodzi do zaburzeń funkcji i morfologii naczyń krwionośnych z nieswoistym procesem zapalnym i postępującym włóknieniem. Choroba rozpoczyna się najczęściej pomiędzy 30. a 50. rokiem życia, jednak jest wiele przypadków, kiedy diagnoza jest postawiona przed 20., a nawet po 75. roku życia. Według danych w piśmiennictwie, częstość występowania twardziny układowej o późnym początku, czyli po 60. roku życia wynosi od 10 do 15%. Przebieg twardziny układowej o późnym początku znacznie różni się od przebiegu choroby u pacjentów młodszych. W przypadku rozpoznania choroby w późniejszym wieku częściej stwierdza się ograniczoną postać twardziny układowej, obecność nadciśnienia płucnego, pierwotne zajęcie serca i obecność przeciwciał antycentromerowych. Ponadto, postawienie diagnozy twardziny układowej po 60. roku życia wiąże się z niekorzystnym rokowaniem, wyższą śmiertelnością i zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu w porównaniu z pacjentami młodszymi.

Słowa kluczowe: twardzina układowa, późny początek, nowotwory

Abstract

Systemic sclerosis is a multi-organ connective tissue disease characterised by dysfunction and impaired morphology of the blood vessels with non-specific inflammation and progressive fibrosis. In the majority of cases, the onset is observed between 30-50 years of age; in many cases, however, the diagnosis is established in patients < 20 years of age or > 75 years of age. The course of late-onset systemic sclerosis is markedly different from that in early- onset disease. In late-onset patients, limited systemic sclerosis, pulmonary hypertension, primary heart involvement, and anti-centromere antibodies are more commonly observed. Moreover, the diagnosis of systemic sclerosis in patients > 60 years of age is associated with poor prognosis, higher mortality rates, and an increased risk of neoplasms, as compared to younger patients.

Key words: systemic sclerosis, late onset, neoplastic disorders

Wiad Lek 2019, 72, 9 cz I, 1683-1686

WSTĘP

Twardzina układowa (TU) jest wielonarządową chorobą systemową charakteryzującą się zaburzeniem morfologii i funkcji drobnych naczyń krwionośnych, z nieswoistym procesem zapalnym, aktywacją układu immunologicznego oraz postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc, serca, przewodu pokarmowego i nerek. Częstość występowania TU waha się od 50-250 przypadków na milion, a roczna zachorowalność to 2,5 do 22,5 przypadków na milion. Obserwowana rozbieżność danych wynika z różnic w zależności od regionu geograficznego, częściej choroba występuje w Ameryce niż w Europie, a jeszcze rzadziej w Azji. Szacuje się, że w Polsce na TU choruje około 10 tysięcy osób. Trzykrotnie częściej chorują kobiety, natomiast w młodszym wieku stosunek kobiet do mężczyzn wzrasta ponad 7-krotnie. Szczyt zachorowań na TU przypada w wieku średnim, , pomiędzy 30. a 50. rokiem życia (r.ż), jednak około 20% przypadków, zaczyna chorować przed 30. lub po 50. r.ż. [1, 2].

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA TWARDZINY O PÓŹNYM POCZĄTKU

Manno i wsp. przeanalizowali grupę 2300 chorych na TU hospitalizowanych w Johns Hopkins Scleroderma Center w latach 1990−2009. Średni wiek zachorowania w tej grupie wynosił 45 lat, 2084 (91%) osób zachorowało przed 65 r.ż., a 216 (9%) po 65 r.ż. W grupie chorych o późnym początku u 105 (49%) diagnoza była postawiona pomiędzy 65−70 r.ż, u 68 (31%) -70-75 r.ż, u 36 (17%)- 75-80 r.ż, a u 7 (3%) choroba rozpoczęła się po 80. r.ż [3]. W hiszpańskim rejestrze przeanalizowano 1037 chorych na TU, których podzielono na trzy grupy w zależności od wieku rozpoczęcia choroby – 195 osób zachorowało na TU przed 30. r.ż, 651 pomiędzy 30. a 60. r.ż, a 191 po 60. r.ż. We wszystkich grupach wiekowych TU częściej stwierdzano u kobiet, jednak współczynnik liczby kobiet do mężczyzn istotnie się zmniejszał w grupie po 60. r.ż. [4]. W badaniach grupy EUSTAR (Europejska Grupa do Spraw Badań Klinicznych i Naukowych w Twardzinie Układowej − EULAR Scleroderma Trials and Research Group) spośród 8431 chorych, u 123 zdiagnozowano TU, po 75. r.ż. [5]. W innym z badań wśród 350 przebadanych chorych u 15% rozpoznano TU po 60 r.ż. [6]. Podsumowując, częstość występowania TU o późnym początku wynosi około 10%, jednak istnieją rozbieżne dane [3, 5, 7]. W jednym z badań w grupie 115 chorych twardzinę o późnym początku zdiagnozowano u 68% (78/115). Tak wysoka częstość występowania prawdopodobnie była związana z faktem, iż autorzy jako punkt odcięcia wybrali 50. r.ż. [8].

CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA I SEROLOGICZNA CHORYCH NA TWARDZINĘ O PÓŹNYM POCZĄTKU

Dane w piśmiennictwie dotyczące różnic w przebiegu TU o późnym początku są rozbieżne. Według jednej grupy autorów twardzina po 65. r.ż charakteryzuje się łagodniejszym przebiegiem, ograniczonym podtypem choroby i mniejszą śmiertelnością, z drugiej strony w amerykańskich i węgierskich rejestrach zaobserwowano częstsze występowanie uogólnionej postaci TU o ciężkim przebiegu w grupie chorych o późnym początku [9; 10]. W analizowanej kohorcie chorych na TU z Johns Hopkins Scleroderma Center grupa o początku po 65. r.ż charakteryzowała się krótszym czasem od wystąpienia pierwszego objawu do rozpoznania choroby, łagodniejszym przebiegiem objawu Raynauda, rzadszym występowaniem owrzodzeń opuszek palców i zajęcia przełyku w porównaniu do grupy, która zachorowała przed 65. r.ż. W badanej grupie o późnym początku częściej stwierdzano tętnicze nadciśnienie płucne, pierwotne zajęcie serca, nerek oraz osłabienie mięśni w porównaniu do grupy o wcześniejszym początku choroby. Analizując profil serologiczny, u chorych po 65. r.ż częściej stwierdzano obecność przeciwciał antycentromerowych, natomiast rzadziej przeciwciała anty-U1RNP [3]. Dane zebrane w Hiszpańskim Rejestrze Chorych na TU, były zbliżone do rejestru amerykańskiego. W grupie chorych na TU po 60. r.ż. stwierdzono krótszy czas od wystąpienia pierwszego objawu do rozpoznania choroby, częściej ograniczoną postać twardziny układowej, istotnie częściej stwierdzano zajęcie serca, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie płucne i tętnicze nadciśnienie systemowe. Grupa chorych o późnym początku charakteryzowała się również rzadszym występowaniem owrzodzeń opuszek palców, zapalenia mięśni czy zajęcia przełyku. Serologicznie w grupie starszej częściej stwierdzano obecność przeciwciał antycentromerowych [4]. W opisywanej hiszpańskiej kohorcie pacjentów analizowano śmiertelność i czas przeżycia od rozpoznania choroby. Śmiertelność w całej grupie chorych na TU wynosiła 14%, wśród głównych przyczyn zgonów wymieniono nadciśnienie płucne, chorobę śródmiąższową płuc, nowotwory, sepsę, twardzinowy przełom nerkowy, chorobę niedokrwienną serca, zaburzenia rytmu serca, udar i przewlekłą niewydolność nerek. 64% stanowiły zgony bezpośrednio związane z twardziną układową. Niezależnymi czynnikami ryzyka zgonu chorych na TU było obniżenie natężonej pojemności życiowej poniżej 70%, uogólniona postać choroby, późny wiek w momencie diagnozy, nadciśnienie płucne i twardzinowy przełom nerkowy. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami wiekowymi, jeśli chodzi o przyczyny zgonu. Czas przeżycia w grupie o późnym początku wynosił 12 lat, podczas gdy w grupie o początku w średnim wieku 21 lat. Najwyższy współczynnik śmiertelności stwierdzono w grupie osób, która zachorowała na TU po 60. r.ż., jednak gdy porównywano wyniki do hiszpańskiej populacji osób niechorujących na TU w tym samym wieku, współczynnik śmiertelności był najwyższy w grupie chorych na TU o wczesnym początku. Autorzy sugerowali, iż wyższy współczynnik śmiertelności u chorych o późnym początku jest związany z częstszym występowaniem chorób współistniejących i nowotworowych [4]. W kolejnej pracy, podobnie jak w poprzednich Hügle i wsp. wykazali, iż w grupie chorych na TU o późnym początku, częściej stwierdza się ograniczoną postać choroby, krótszy czas od wystąpienia pierwszego objawu do postawienia diagnozy, częstsze upośledzenie funkcji rozkurczowej serca, występowanie zaburzeń rytmu serca, nadciśnienia płucnego czy systemowego nadciśnienia tętniczego [5]. Rzadziej natomiast w tej grupie stwierdzono obecność owrzodzeń opuszek palców. Co więcej grupa chorych na TU w starszym wieku charakteryzowała się niższym wskaźnikiem zajęcia skóry w porównaniu do pacjentów młodszych. Serologicznie częściej obserwowano w grupie po 75. r.ż. obecność przeciwciał antycentromerowych. Współczynnik zgonów w grupie chorych o wczesnym początku wynosił 4,3% i był niższy w porównaniu do grupy chorych o późnym początku, gdzie wynosił 12,2 %, jednak w analizowanej grupie średni czas przeżycia chorych o wczesnym początku był krótszy i wynosił 41 miesięcy, w porównaniu do grupy chorych na TU o późnym początku, gdzie wynosił 49 miesięcy [5]. W kolejnej pracy Achille i wsp. wykazali, iż u chorych na TU po 70. r.ż. częściej stwierdza się ograniczoną postać choroby, częstsze jest występowanie tętniczego nadciśnienia płucnego, gorsze rokowanie i zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej [7]. W 2019 r. na podstawie analizy wyników przedstawionych przez badaczy grupy EUSTAR, wykazano, iż chorzy na TU o późnym początku charakteryzowali się rzadszym występowaniem uogólnionej postaci choroby, częstszym zajęciem serca i gorszym rokowaniem (Tab. 1) [11].

WIELOCHOROBOWOŚĆ I CHOROBY NOWOTWOROWE A TWARDZINA O PÓŹNYM POCZĄTKU

Wielochorobowość w chorobach układowych tkanki łącznej, a szczególnie w TU, stanowi poważny problem kliniczny. Wzrost wraz z wiekiem częstości występowania chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy typu 2, przewlekłej choroby obturacyjnej płuc nakładających się na TU o późnym początku może wpływać na skrócenie czasu przeżycia i gorsze rokowanie w tej grupie chorych. Panopoulos i wsp. ocenili częstość występowania chorób towarzyszących w grupie chorych na TU w porównaniu do chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Wykazali, iż częstość występowania dyslipidemii, cukrzycy typu 2, udarów mózgu była niższa w grupie chorych na TU w porównaniu do RZS, natomiast nie było istotnych różnic w częstości występowania nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca czy nowotworów pomiędzy grupami, jednak nowotwór płuca obserwowano częściej u chorych na TU. Ponadto, w grupie chorych na TU istotnie statystycznie częściej stwierdzano depresję w porównaniu do chorych na RZS [12]. Kolejny problem kliniczny stanowią choroby nowotworowe, których częstość występowania wzrasta w starszym wieku. Z drugiej strony częstość występowania nowotworów jest u chorych na TU 2 razy większa niż w populacji ogólnej i wzrasta 7−10-krotnie w starszym wieku. Najczęściej w przebiegu TU występuje rak płuc, piersi i układu chłonnego. Starszy wiek w momencie postawienia diagnozy TU koreluje z rozwojem raka płuca [13]. Biorąc pod uwagę wymienione wcześniej ryzyko rozwoju wielochorobowości i choroby nowotworowej, rozpoznanie twardziny układowej po 60. r.ż. może wiązać się z niekorzystnym rokowaniem i wyższą śmiertelnością w porównaniu z pacjentami młodszymi (tab. 1). W przypadku rozpoznania TU po 60. r.ż. w diagnostyce różnicowej należy brać pod uwagę twardzinopodobny zespół paraneoplastyczny, który stanowi grupę objawów przypominających twardzinę układową, związanych z nowotworami, ale niebędących bezpośrednim następstwem miejscowego naciekania nowotworu ani przerzutów. Według danych z piśmiennictwa zespoły twardzinopodobne stwierdza się u 2−5% chorych na nowotwory. W większości przypadków, to twardzinopodobne zmiany skórne, mogące występować w przebiegu każdego nowotworu, lecz najczęstsze to zespoły limfoproliferacyjne, rak żołądka, płuc, piersi. W wielu przypadkach, a zwłaszcza w starszym wieku, jest trudno odróżnić czy mamy do czynienia z twardzinopodobnym zespołem paraneoplastycznym, czy z rozwojem nowotworu u chorego na TU o późnym początku. Czynnikami pomocnymi w różnicowaniu twardzinopodobnego zespółu parenoplastycznyego od TU jest: związek czasowy pomiędzy wystąpieniem nowotworu a objawami twardzinopodobnymi, wiek rozwoju TU powyżej 60. roku życia, wywiad rodzinny w kierunku nowotworu, nasilone objawy ogólne: utrata masy ciała, brak apetytu, gorączka, poty nocne, dominacja zmian skórnych, zwłaszcza asymetryczne zajęcie skóry, częste występowanie innych odchyleń laboratoryjnych, które nie są charakterystyczne dla TU (trombocytopenia, hipergammaglobulinemia, hiperproteinemia), brak lub asymetryczny objaw Raynauda, brak zmian o charakterze mikroangiopatii twardzinowej w badaniu kapilaroskopowym naczyń wału paznokciowego, brak obecności przeciwciał markerowych dla TU, ustąpienie objawów twardzinopodobnych po wdrożeniu leczenia przeciwnowotworowego [14, 15]. W wielu badaniach stwierdzono związek obecności przeciwciał a-RNA polimerazie III z nowotworem u chorych na TU, zwłaszcza z nowotworem piersi w uogólnionej postaci choroby [16, 17]. Wykazano, iż obecność przeciwciał a-RNA polimerazie III zwiększa 5 krotnie ryzyko nowotworu w ciągu pierwszych 2 lat trwania choroby, zwłaszcza gdy twardzina rozpoczyna się w późnym wieku [18].

PODSUMOWANIE

1. Twardzina układowa najczęściej rozpoznawana jest pomiędzy 30. a 50. rokiem życia, jednak jest wiele przypadków, kiedy choroba rozpoczyna się po 60., a nawet 70. roku życia.

2. Przebieg twardziny układowej o późnym początku znacznie się różni od przebiegu gdy choroba rozpoczyna się wcześniej.

3. Grupa o późnym początku charakteryzuje się:

częstszym występowaniem ograniczonego podtypu twardziny,

częstszym zajęciem serca,

gorszym rokowaniem.

4. Cięższy przebieg choroby jest związany z wielochorobowością i zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu w późnym wieku.

Podsumowując, w przypadku początku twardziny układowej po 60. roku życia należy zawsze wykazać czujność onkologiczną, gdyż może to być zespół twardzinopodobny w przebiegu nowotworu.

Piśmiennictwo

1. Nandiwada SL, Peterson LK, Mayes MDet al. Ethnic Differences in Autoantibody Diversity and Hierarchy: More Clues from a US Cohort of Patients with Systemic Sclerosis. . J Rheumatol. 2016;43:1816-1824.

2. Kanecki K, Goryński P, Tarka P, Wierzba W, Tyszko P. Incidence and prevalence of Systemic Sclerosis (SSc) in Poland – differences between rural and urban regions. Ann Agric Environ Med. 2017;24:240-244.

3. Manno LR., Wigley FM, Gelber AC, Hummers LK. Late-age onset scleroderma. J Rheumatol. 2011; 38:1317-1325.

4. Alba MA, Velasco C, Simeón CP, Fonollosa V, Trapiella L, Egurbide MV, Sáez L, Castillo MJ, Callejas JL, Camps MT, Tolosa C, Ríos JJ, Freire M, Vargas JA, Espinosa G; RESCLE Registry. Early- versus late-onset systemic sclerosis: differences in clinical presentation and outcome in 1037 patients. Medicine. 2014; 93:73-81.

5. Hügle T1, Schuetz P, Daikeler T, Tyndall A, Matucci-Cerinic M, Walker UA, van Laar JM; EUSTAR members. Late-onset systemic sclerosis–a systematic survey of the EULAR scleroderma trials and research group database. Rheumatology (Oxford). 2011; 50:161-165.

6. Apipattarakul R, Foocharoen C, Netwijitpan S, Mahakkanukrauh A, Suwannaroj S, Limpawattana P, Nanagara R. Clinical characteristics and mortality rate of Thai elderly-onset systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2018; 113:76-81.

7. Achille A, Journeau L, Espitia O, Connault J, Espitia-Thibault A, Durant C, Perrin F, Pistorius MA, Néel A, Hamidou M, Agard C. [Late-onset systemic sclerosis: A retrospective study of 27 patients diagnosed after the age of 70. Ann Dermatol Venereol. 2018; 145:166-172.

8. Wangkaew S, Phiriyakrit P, Sawangduan V, Prasertwittayakij N, Euathrongchit J. Differences in clinical presentation and incidence of cardiopulmonary involvement in late-onset versus early-onset systemic sclerosis: inception cohort study. Int J Rheum Dis. 2018; 21:1082-1092.

9. Derk CT, Artlett CM, Jimenez SA. Morbidity and mortality of patients diagnosed with systemic sclerosis after the age of 75: a nested case-control study. Clin Rheumatol. 2006; 25:831-384.

10. Czirjak L, Nagy Z, Szegedi G. Systemic sclerosis in the erlderly. Clin Rheumatol. 1992; 11: 483-485.

11. Carreira PE, Carmona L, Joven BE, Loza E, Andréu JL, Riemekasten G, Vettori S, Balbir-Gurman A, Airò P, Walker U, Damjanov N, Matucci-Cerinic M, Ananieva LP, Rednic S, Czirják L, Distler O, Farge D, Hesselstrand R, Corrado A, Caramaschi P, Tikly M, Allanore Y. Differences associated with age at onset in early systemic sclerosis patients: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research Group (EUSTAR) database. Scand J Rheumatol. 2019;48:42-51.

12. Panopoulos S, Tektonidou M, Drosos AA, Liossis SN, Dimitroulas T, Garyfallos A, Sakkas L, Boumpas D, Voulgari PV, Daoussis D, Thomas K, Georgiopoulos G, Vosvotekas G, Vassilopoulos D, Sfikakis PP. Prevalence of comorbidities in systemic sclerosis versus rheumatoid arthritis: a comparative, multicenter, matched-cohort study. Arthritis Res Ther. 2018; 20:267.

13. Ciołkiewicz M, Domysławska I, Ciołkiewicz A, Klimiuk PA, Kuryliszyn-Moskal A. Współistnienie twardziny układowej, zespołów twardzinopodobnych I chorób nowotworowych. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118:119-26.

14. Swierkot J, Lewandowicz-Uszyńska A, Bogunia-Kubik K. Zespoły paranowotworowe a choroby reumatyczne. Postepy Hig Med Dosw. 2014; 68:944-954.

15. Marek M, Rudny R. Twardzina w wieku podeszłym oraz twardzinopodobny zespół paraneoplastyczny- opis dwóch przypadków. Reumatologia. 2016; 54:91-94.

16. Wielosz E, Dryglewska M, Majdan M. Serological profile of patients with systemic sclerosis. Postepy Hig Med Dosw 2014; 18;68:987-91.

17. Wielosz E, Dryglewska M, Majdan M. The clinical consequences of the presence of anti-RNA Pol III antibodies in systemic sclerosis. Postepy Dermatol Alergol. 2019; w druku.

18. Maria ATJ, Partouche L, Goulabchand R, Rivière S, Rozier P, Bourgier C, Le Quellec A, Morel J, Noël D, Guilpain P. Intriguing Relationships Between Cancer and Systemic Sclerosis: Role of the Immune System and Other Contributors. Front Immunol. 2019; 9:3112.

Numer ORCID autorki:

Ewa Wielosz – 0000-0003-2193-7778

Konflikt interesów:

Autorka deklaruje brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Ewa Wielosz

Klinika Reumatologii I Układowych Chorób Tkanki Łącznej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie,

ul Jaczewskiego 8, 20-607 Lublin,

e-mail: ewa.wielosz@wp.pl

Nadesłano: 27.05.2019

Zaakceptowano: 18.07.2019

Tabela I. Różnice w przebiegu twardziny układowej u chorych przed i po 60. roku życia

Twardzina układowa o początku przed 60. rokiem życia

Twardzina układowa o początku po 60. roku życia

Dłuższy czas od wystąpienia pierwszego objawu do postawienia rozpoznania

Cięższy przebieg objawu Raynauda

Częstsze występowanie uogólnionej postaci twardziny układowej

Wyższy stopień zajęcia skóry – wskaźnik Rodnana

Częstsze występowanie owrzodzeń opuszek palców

Częstsze zajęcie przełyku

Rzadsze występowanie tętniczego nadciśnienia płucnego

Rzadsze zajęcie mięśni

Częstsze występowanie przeciwciał anty-U1RNP

Krótszy czas od wystąpienia pierwszego objawu do postawienia rozpoznania

Łagodniejszy przebieg objawu Raynauda

Częstsze występowanie ograniczonej postaci twardziny układowej

Niższy stopień zajęcia skóry – wskaźnik Rodnana

Rzadsze występowanie owrzodzeń opuszek palców

Rzadsze zajęcie przełyku

Częstsze występowanie tętniczego nadciśnienia płucnego

Częstsze występowanie pierwotnego zajęcia serca

Częstsze zajęcie mięśni

Częstsze występowanie przeciwciał antycentromerowych

Częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego i innych chorób towarzyszących

Gorsze rokowanie

Zwiększone ryzyko rozwoju chorób nowotworowych