PRACA POGLĄDOWA

REVIEW ARTICLE

ZESPÓŁ SJÖGRENA O PÓŹNYM POCZĄTKU

LATE-ONSET SJÖGREN’S SYNDROM

Arkadiusz Koszarny, Anna Górak, Maria Majdan

KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ, UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, LUBLIN, POLSKA

Streszczenie

Zespół Sjögrena (ZS) jest układową autoimmunizacyjną chorobą charakteryzującą się uszkodzeniem gruczołów wydzielania zewnętrznego, manifestującą się uczuciem suchości oczu i jamy ustnej, a także objawami pozagruczołowymi. Rozpoczyna się przeważnie pomiędzy 30. a 50. rokiem życia. Za zespół Sjögrena o późnym początku uważać się powinno chorobę ujawniającą się po 65. r.ż., ale w piśmiennictwie jako późny początek traktowana jest także choroba po 50., po 60., czy nawet po 70. roku życia. Częstość występowania zespołu Sjögrena o późnym początku wynosi około 20%. Jego przebieg może różnić się od przebiegu u pacjentów młodszych. Brak charakterystycznych objawów suchości czy markerowych przeciwciał może być związany z opóźnieniem rozpoznania zespołu Sjögrena. Szczególnie u ludzi starszych objawy suchości mogą być traktowane jako związane z wiekiem i stosowanymi lekami.

Słowa kluczowe: zespół Sjögrena, późny początek, ludzie starsi, współchorobowość

Abstract

Sjögren’s syndrome is a systemic autoimmune disease characterized by exocrine glands damage, resulting in the development of dry eyes and dry mouth, as well as extraglandular manifestation. It usually starts between the ages of 30 and 50. Late-onset Sjögren’s syndrome should be considered as a disease that appears after age 65, but the literature also reports of the age 50, 60, or even 70. The prevalence of late-onset Sjögren’s syndrome is estimated about 20%. The course of late-onset Sjögren’s syndrome may differ when compared with patients with a younger onset. Lack of sicca symptoms and marker antibodies may be associated with a delay in Sjögren’s syndrome diagnosis. Particularly in the elderly, the occurrence of sicca symptoms may be considered as age-related and medication-related.

Key words: Sjögren’s syndrome, late-onset, the elderly, comorbidity

Wiad Lek 2019, 72, 9 cz I, 1687-1690

WSTĘP

Zespół Sjögrena (ZS) jest układową autoimmunizacyjną chorobą charakteryzującą się uszkodzeniem gruczołów wydzielania zewnętrznego, a także innych narządów i tkanek. U większości chorych dochodzi do pojawiania się i rozwoju zmian pozagruczołowych. Objawy suchości mogą na wiele lat wyprzedzać kliniczne rozpoznanie ZS. Częste są także dolegliwości ze strony narządu ruchu, które ze względu na niespecyficzny charakter i powszechność występowania, zwłaszcza w wieku starszym, mogą nie być od razu kojarzone z przebiegiem choroby układowej. Częstość ZS ocenia się na 0,5−5 % populacji [1, 2] zależnie od przyjętych kryteriów klasyfikacyjnych. ZS jest jedną z najczęściej występujących układowych chorób tkanki łącznej. Stosunek zapadalności kobiet do mężczyzn wynosi 9:1 i według badań może wahać się od 27:1 (Azjaci) do 7:1 (Afroamerykanie) [3]. Wykazano, że obraz kliniczny ZS zależy od miejsca zamieszkania i rasy [3]. U Afroamerykanów ZS był rozpoznawany średnio o 7 lat wcześniej w porównaniu z chorymi rasy białej, którzy stanowili zdecydowaną większość [3]. Szczyt zachorowań przypada na czwartą i piątą dekadę życia [4], a ZS o późnym początku stanowi do 20% wszystkich pacjentów z ZS [5, 6]. Znane jest skojarzenie ZS z innymi układowymi chorobami tkanki łącznej, z chorobami autoimmunizacyjnymi narządowo swoistymi, a także ich rodzinne występowanie.

DEFINICJA PÓŹNEGO POCZĄTKU CHOROBY W CHOROBACH REUMATYCZNYCH

Biorąc pod uwagę, że większość chorych na pierwotny zespół Sjögrena (pZS), to kobiety, u których rozpoznanie postawiono między 40. a 50. rokiem życia, dyskusyjne i niejednoznaczne pozostaje ustalenie granicy wiekowej, powyżej której rozpoznanie ZS należy traktować jako o późnym początku. Z definicji wiek starszy to wiek >65. r.ż. Zdecydowana większość autorów aktualnych publikacji, odnosząc się do wieku starszego w dokonywanych porównaniach, przyjmuje jako punkt odcięcia 50. rok życia (≥50 r.ż.). Istniejące publikacje na temat późnego rozpoznania choroby układowej obejmują przede wszystkim reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy [7] i twardzinę układową [8], natomiast brakuje aktualnych doniesień na temat charakterystyki pacjentów z późnym rozpoznaniem pZS, co może przemawiać za uznawaniem ZS spośród innych układowych chorób tkanki łącznej jako choroby w zdecydowanej większości o łagodnym przebiegu i dobrym rokowaniu [9,10,11]. Dokonując poszukiwań klinicznej charakterystyki chorych z pZS w wieku starszym, posłużono się bazą PubMed, stosując warunek poszukiwawczy: Sjögren’s syndrome [w tytule] oraz elderly [w tytule]. Wyszukano 12 prac z ostatnich 30 lat, z czego tylko 5 pochodzi z ostatnich 15 lat. Są to 3 prace oryginalne [9, 10, 12], 4 prace poglądowe, z czego 1 specjalistyczna z dziedziny okulistyki, oraz 5 opisów przypadków.

DEFINICJA ZESPOŁU SJÖGRENA O PÓŹNYM POCZĄTKU I KRYTERIA KLASYFIKACYJNE U TYCH CHORYCH

W pracy poglądowej Longman i wsp. oceniają, że około 40% chorych powyżej 60. r.ż. z objawami suchości w jamie ustnej prezentują ZS [13]. Natomiast zmiany histopatologiczne w biopsji gruczołu ślinowego u starszych mogą być mniej specyficzne, a typowy obraz nacieku limfocytarnego rzadziej spotykany ze względu na występowanie zmian włóknistych i atroficznych. W analizowanej kohorcie 336 włoskich pacjentów z ZS Botsios i wsp. podzielili chorych w zależności od wieku w momencie rozpoznania na grupy: poniżej 40. r.ż., 40−65 r.ż. i powyżej 65. r.ż. Wykazali, że pacjenci z późnym początkiem ZS nie różnili się częstością stwierdzanych pozytywnych kryteriów klasyfikacyjnych, tj.: objawy suchości, biopsja gruczołu ślinowego mniejszego, sialografia, niestymulowane wydzielanie śliny, testy oczne (test Schirmera, test z różem bengalskim) [9]. Z drugiej strony Gentric-Tilly w swojej pracy poglądowej zwraca uwagę, że u osób po 60. r.ż. niektóre testy, tj. test Schirmera czy stymulowany przepływ śliny nie są wystarczająco specyficzne, a wynik biopsji gruczołu ślinowego mniejszego pozostaje dyskusyjny [14].

Tishler i wsp. w pracy analizującej 85 chorych na pZS za chorobę w starszym wieku uznali symptomatyczny ZS rozpoczynający się po 65. r.ż. i odsetek ten wynosił 20% [12]. Grupa o późnym początku nie różniła się istotnie pod względem charakterystyki klinicznej od grupy o wcześniejszym początku (poniżej 65. r.ż.), ale autorzy zwracają uwagę na łagodniejsze objawy kliniczne i rzadsze występowanie markerowych przeciwciał (RF IgM, anty-SS-A) w grupie o późnym początku [12]. Natomiast Garcia-Carrasco i wsp. nie stwierdzili różnic w częstości występowania RF, anty-SS-A czy anty-SS-B w grupie o późnym (po 70 r.ż.) i wcześniejszym (przed 70 r.ż.) początku choroby, ale istotne jest, że praca pochodzi z 1999 roku i ZS rozpoznawano na podstawie kryteriów European Community Study Group z 1993 roku [10].

WSPÓŁCHOROBOWOŚĆ A WIEK CHORYCH NA PIERWOTNY ZESPÓŁ SJÖGRENA

Należy zaznaczyć, że próba wyodrębnienia różnic w klinicznej charakterystyce chorych na ZS w oparciu o prosty podział na starszych i młodszych może być kontrowersyjna z uwagi na fakt, iż obecność markerowych przeciwciał czy kardynalnych objawów, jakimi są objawy suchości, decyduje o wcześniejszym rozpoznaniu i tym samym do przynależności do grupy pacjentów młodszych [10]. Wczesny początek ZS (<35 r.ż.) związany jest z poważniejszym rokowaniem i nasiloną manifestacją immunologiczną [12, 15].

Garcia-Carrasco i wsp. przeanalizowali 223 chorych na ZS, z których 31 (14%) zakwalifikowano jako ZS o późnym początku, czyli po 70. r.ż [10]. Najczęstsza manifestacja choroby pozagruczołowa w tej grupie to zajęcie stawów (29%), zajęcie wątroby (20%), obwodowa neuropatia (16%) oraz zajęcie płuc (13%).

W przebiegu ZS do rzadkości nie należy zajęcie obwodowego czy centralnego układu nerwowego i tacy chorzy wymagają szczegółowej diagnostyki neurologicznej. Teixera i wsp. przenalizowali 93 chorych na ZS z objawami neurologicznymi i wykazali, że chorzy, u których potwierdziło się zajęcie układu nerwowego, byli młodsi (średni wiek 41,2 roku) w porównaniu z pozostałymi (średni wiek 47,9 roku) w momencie postawienia rozpoznania ZS [16]. Co więcej, u chorych z zajęciem układu nerwowego częściej stwierdzano objawy konstytutywne oraz zajęcie płuc, a rzadziej zajęcie stawów [16]. Delalande i wsp. zwracają uwagę na późne rozpoznanie ZS (po 50. r.ż), u chorych z objawami neurologicznymi i bez początkowo występujących objawów suchości [17].

Analizując zajęcie układu oddechowego, Gupta i wsp. w pracy poglądowej manifestację płucną w pZS oceniają na <20% [18]. Podkreślają, że leczenie należy stosować indywidualnie, zależnie od patologii leżącej u podstawy schorzenia. W tym przypadku różnorodność objawów klinicznych i brak ich specyficzności mogą być związane z opóźnieniem rozpoznania ZS. Z drugiej strony, zajęcie płuc może być pierwszą manifestacją ZS i wyprzedzać jego rozpoznanie. Wyraźnie ze starszym wiekiem wiążą występowanie rozstrzeni oskrzeli i przepukliny rozworu przełykowego. Ponadto pacjenci z rozstrzeniami oskrzeli mają mniejszą częstość występowania przeciwciał anty-SS-A. Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (UIP) u chorych na pZS cechuje się lepszą odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne w porównaniu z UIP i idiopatycznym zwłóknieniem płuc, mimo iż pierwsza grupa wydaje się być starsza [18].

Znane jest współwystępowanie ZS z autoimmunologicznymi chorobami tarczycy (ACT): pZS jest 10× częściej stwierdzany u chorych z ACT, natomiast choroba Hashimoto 9× częściej stwierdzana u chorych na pZS. Robazzi i wsp. w poglądowej pracy omawiają przyczyny występowania ACT u chorych z chorobami reumatologicznymi, w tym z pZS [19]. W przypadku ZS nie pojawiają się informacje związane z aspektem wieku chorych w kontekście ACT, natomiast uwzględniony jest udział czynników genetycznych i odpowiedzi autoimmunizacyjnej o charakterze poliklonalnej odpowiedzi immunologicznej, co może być wiązane z wystąpieniem choroby raczej wcześniej niż w wieku podeszłym, także biorąc pod uwagę typowe ujawnienie się ACT w okresie ciąży i w ciągu roku po ciąży. W badaniach własnych w obserwacji 30 pacjentów z pZS u 6 zdiagnozowano ACT: 5 było <60. r.ż, a 1 w wieku 62 r.ż., u której jednocześnie podczas hospitalizacji potwierdzono pZS i ACT [20].

Szczególnie istotny jest fakt, iż u chorych z ZS występuje zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka nieziarniczego, w szczególności chłoniaka z limfocytów B w strefie brzeżnej i chłoniaka typu MALT [21, 22]. Ryzyko rozwoju nowotworu zwiększa się wraz z czasem trwania choroby, natomiast brak jest danych odnośnie częstszego występowania chłoniaków w zależności od typu ZS: o wczesnym lub późnym początku [23].

Porównanie częstości występowania wybranych objawów klinicznych oraz danych ogólnych u chorych na pZS o wczesnym i późnym początku przedstawiono w tabelach 1 i 2.

PODSUMOWANIE

Rozpoznanie ZS wymaga oceny występowania zarówno objawów egzokrynnych jak i nieegzokrynnych, a ich częstość i nasilenie może zależeć od wieku chorego. Późne rozpoznanie ZS nie należy do rzadkości. Zagadnienia związane ze współchorobowością i wielochorobowością u pacjentów z chorobami reumatycznymi należą do aktualnie omawianych tematów, nie tylko w kontekście zwiększonego ryzyka wystąpienia poszczególnych schorzeń [24], ale także możliwości stosowania obiektywnych narzędzi, np. Rheumatic Disease Comorbidity Index [25]. Jednakże dotyczą one głównie chorób zapalnych stawów: reumatoidalnego zapalenia stawów czy spondyloartropatii. Brak wyczerpujących i aktualnych danych statystycznych odnośnie chorób towarzyszących ZS o późnym początku może wynikać z faktu, iż ZS jest chorobą w większości przypadków o łagodnym przebiegu i niskiej aktywności choroby (w skali ESSDAI). Pacjenci starsi, z wielochorobowością, niezależnie od aktywności choroby generalnie nie są szeroko włączani do badań klinicznych, np. leczenia biologicznego, a bieżące rekomendacje postępowania w chorobach reumatycznych bazują na wynikach tych badań. Biorąc pod uwagę autozapalną etiologię ZS i możliwości jego leczenia, w praktyce klinicznej u chorych należy uwzględnić zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, chorób płuc, osteoporozy, infekcji, a także depresji i nowotworów [24], szczególnie u chorych starszych. Podsumowując, w Tabeli 2 przedstawiono ważną z klinicznego punktu widzenia charakterystykę porównawczą młodszych i starszych chorych na pZS.

Piśmiennictwo

1. Thomas E, Hay EM, Hajeer A et al. Sjogren’s syndrome: a community-based study of prevalence and impact. Br J Rheumatol. 1998;37(10):1069-1076.

2. Dafni UG, Tzioufas AG, Staikos P et al. Prevalence of Sjogren’s syndrome in a closed rural Community. Ann Rheum Dis. 1997;56(9):521-525.

3. Brito-Zerón P, Acar-Denizli N, Zeher M. .Influence of geolocation and ethnicity on the phenotypic expression of primary Sjögren’s syndrome at diagnosis in 8310 patients: a cross-sectional study from the Big Data Sjögren Project Consortium. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):1042-1050.

4. Fox PC. Autoimmune diseases and Sjogren’s syndrome: an autoimmune exocrinopathy. Ann N Y Acad Sci 2007;1098: 15-21.

5. Anaya JM, Talal N. Sjogren’s syndrome and connective tissue diseases associated with other immunologic disorder. In: Koopman W (ed). Arthritis and Allied Conditions. 13th ed. Philadelphia (PA): Williams and Wilkins. 1997:1561-1580.

6. Diep JT, Gorevic PD. Geriatric autoimmune diseases: systemic lupus erythematosus, Sjogren’s syndrome, and myositis. Geriatrics.2005;60(5):32-38.

7. Medlin JL, Hansen KE, McCoy SS. Pulmonary manifestations in late versus early systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum.2018; 48(2):198-204.

8. Wangkaew S, Phiriyakrit P, Sawangduan V et al. Differences in clinical presentation and incidence of cardiopulmonary involvment in late-onse versus early-onset systemic sclerosis: inception cohort study. Int J Rheum Dis. 2018;21(5):1082-1092.

9. Botsios C, Furlan A, Ostuni P. Elderly onset of primary Sjögren’s syndrome: clinical manifestations, serological features and oral/ocular diagnostic tests. Comparison with adult and young onset of the disease in a cohort of 336 Italian patients. Joint Bone Spine. 2011; 78(2):171-174.

10. García-Carrasco M, Cervera R, Rosas J. Primary Sjögren’s syndrome in the elderly: clinical and immunological characteristics. Lupus. 1999;8(1):20-23.

11. Haga HJ, Jonsson R. The influence of age on disease manifestation and serological characteristics in primary Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol. 1999;28(4):227-232.

12. Tishler M, Yaron I, Shirazi I. Clinical and immunological characteristics of elderly onset Sjögren’s syndrome: a comparison with younger onset disease. J Rheumatol. 2001;28(4):795-797.

13. Longman LP, Higham SM, Rai K, et al. Salivary gland hypofunction in elderly patients attending a xerostomia clinic. Gerodontology. 1995;12(12):67-72.

14. Gentric-Tilly A. Sjögren’s syndrome in the elderly. Ann Med Interne (Paris).2002; 153(6):378-382.

15. Ramos-Casals M, Cervera R, Font J et al. Young onset of primary Sjögren’s syndrome: clinical and immunological characteristics. Lupus. 1998;7(3):202–206.

16. Teixeira F, Moreira I, Silva AM, et al. Neurological involvement in primary Sjogren’s syndrome. Act Reumatolo Port. 2013;38(1):29-36.

17. Delalande S, de Seze J, Fauchais AL et al. Neurologic manifestations in primary Sjögren syndrome: a study of 82 patients. Medicine (Baltimore). 2004;83(5):280-291.

18. Gupta S, Ferrada MA, Hasni SA. Pulmonary manifestations of primary Sjogren’s syndrome: underlying immunological mechanisms, clinical presentation, and management. Front Immunol. 2019;10:1327.

19. Robazzi TC, Adan LF. Autoimmune thyroid disease in patients with rheumatic diseases. Rev Bras Reumatol. 2012;52(3):417-430.

20. Koszarny A, Majdan M, Dryglewska M, et al. Prevalence of selected organ-specific autoantibodies in rheumatoid arthritis and primary Sjögren’s syndrome patients. Reumatologia.2015;53(2): 61-68.

21. Kauppi M, Pukkala E, Isomaki H. Elevated incidence of hematologic malignancies in patients with Sjögren’s syndrome compared with patients with rheumatoid arthritis (Finland). Cancer Causes Control. 1997;8(2):201–204.

22. Theander E, Henriksson G, Ljungberg O et al. Lymphoma and other malignancies in primary Sjögren’s syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis. 2006;65(6):796–803.

23. Świerkocka K, Łącki JK. Chłoniaki w zespole Sjögrena. Reumatologia. 2008;1:16-20.

24. Filipowicz-Sosnowska A. Comorbidities and multimorbidity in rheumatic diseases. Reumatologia.2019;57(1):1-2.

25. England BR, Sayles H, Mikuls TR et al. Validation of the Rheumatic Disease Comorbidity Index. Arthritis Care Res.2015;67(6):167-173.

Numery ORCID autorów:

Arkadiusz Koszarny – 0000-0002-7970-788X

Anna Górak – 0000-0002-0853-829X

Maria Majdan – 0000-0002-4345-1675

Konflikt interesów:

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Arkadiusz Koszarny

Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie,

SPSK Nr 4

ul. Kazimierza Jaczewskiego 8, 20-954 Lublin

e-mail: arekkoszarny@wp.pl

Nadesłano: 10.06.2019

Zaakceptowano: 18.07.2019

Tabela 1. Porównanie częstości występowania wybranych kryteriów klasyfikacyjnych u chorych na pZS o wczesnym i późnym początku.

ZS o wczesnym początku

ZS o późnym początku

Piśmiennictwo – prace oryginalne

Objawy suchości

Równie często

Równie często

Botsiois i wsp. [9]

Dodatni wynik biopsji gruczołu ślinowego mniejszego

Równie często

Równie często

Botsiois i wsp. [9]

Dodatni wynik sialometrii

Równie często

Równie często

Botsiois i wsp. [9]

Dodatni test Schirmera

Równie często

Równie często

Botsiois i wsp. [9]

Przeciwciała markerowe

Częściej

Równie często

Rzadziej

Równie często

Tishler i wsp. [12]

Garcia-Carrasco [10]

Tabela 2. Charakterystyka porównawcza chorych na pZS ważna z klinicznego punktu widzenia – młodsi versus starsi

ZS – młodsi

ZS – starsi

Piśmiennictwo

Przyjmowanie wielu leków mających wpływ na objawy suchości

Rzadziej

Częściej

[6]

Wielochorobowość

Rzadziej

Częściej

[18] [24]

Zajęcie wielonarządowe

Częściej

Rzadziej

[12] [15]

Ryzyko chłoniaka

Rzadziej

Częściej

[23]

Czynniki złego rokowania

Częściej

Rzadziej

[12] [15]

Zajęcie układu nerwowego

Częściej

Rzadziej

[16]

Zajęcie układu oddechowego

Częściej

Rzadziej

[16]

Objawy stawowe

Rzadziej

Częściej

[16]

Autoimmunologiczna choroba tarczycy

Częściej

Rzadziej

[19] [20]