PRACA POGLĄDOWA

REVIEW ARTICLE

DIAGNOSTYKA POSTACI SPORADYCZNEJ CHOROBY CREUTZFELDTA-JAKOBA – PRZEGLĄD PIŚMIENNICTWA

DIAGNOSTICS OF SPORADIC CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE – LITERATURE REVIEW

Wojciech Maciej Ciepierski1, Monika Adamczyk-Sowa2, Tomasz Męcik Kronenberg3, Krzysztof Wierzbicki4

1KOŁO NAUKOWE PRZY KATEDRZE I ZAKŁADZIE PATOMORFOLOGII, WYDZIAŁ LEKARSKI Z ODDZIAŁEM LEKARSKO DENTYSTYCZNYM W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, ZABRZE, POLSKA

2KATEDRA I KLINIKA NEUROLOGII, SPSK NR 1 IM. PROF. S. SZYSZKO, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, ZABRZE, POLSKA

3KATEDRA I ZAKŁAD PATOMORFOLOGII SPSK NR 1 IM. PROF. S. SZYSZKO, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, ZABRZE, POLSKA

4KATEDRA I KLINIKA NEUROLOGII, SPSK NR 1 IM. PROF. S. SZYSZKO, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, ZABRZE, POLSKA

STRESZCZENIE

Sporadyczna odmiana choroby Creutzfeldta-Jakoba (sCJD) jest najczęściej występującą chorobą należącą do grupy encefalopatii gąbczastych wywołanych białkowy czynnik zakaźny − priony. Pomimo braku znanych lekarstw umożliwiających wyleczenie czy choćby spowolnienie postępu choroby, jej prawidłowa diagnostyka jest niezwykle istotna, z uwagi na dużą grupę chorób które mogą naśladować jej przebieg, a dla których istnieje opracowane leczenie przyczynowe/objawowe. Głównym problemem który uniemożliwia rozpoznanie różnicowe, jest brak powszechnie dostępnej i nieinwazyjnej procedury przyżyciowego stwierdzenia obecności patologicznego białka PrPSc w układzie nerwowym pacjenta. Dodatkowo obowiązujące w chwili obecnej kryteria WHO są przestarzałe i wymagają aktualizacji, z uwagi na pojawienie się nowych metod diagnostycznych od czasu ich publikacji. Celem niniejszej pracy jest zebranie najnowszych trendów w diagnostyce sporadycznej odmiany choroby Creutzfeldta-Jakoba, zwrócenie uwagi na potrzebę przeprowadzenia uważnej diagnostyki różnicowej u pacjentów z podejrzeniem sporadycznej odmiany Creutzfeldta-Jakoba, oraz weryfikacji obecnie obowiązujących kryteriów jej rozpoznania i ich uaktualnienia.

Słowa kluczowe: diagnostyka, choroba Creutzfeldta-Jakoba, płyn mózgowo-rdzeniowy, rezonans magnetyczny, pozytonowa tomografia emisyjna

ABSTRACT

Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD) is the most common spongiform encephalopathy caused by protein infectious agents called prions. Despite the lack of known treatment which would cure or at least slow down the progression of the disease, its proper diagnosis is extremely important, because of the large group of diseases that may imitate its course and for which a causal / symptomatic treatment has already been developed. The main problem that prevents the differential diagnosis is the lack of a commonly available and non-invasive procedure for antemortem finding the pathological PrPSc protein in a patient’s nervous system. In addition, the current WHO criteria are outdated and need to be updated due to the emergence of new diagnostic methods since their publication. The aim of this study is to collect the latest trends in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, to draw attention to the need for careful differential diagnosis in patients with suspected sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, and to verify the current criteria for its diagnosis and update.

KEY WORDS: diagnostics, creutzfeldt-jakob disease, cerebrospinal fluid, magnetic resonance imaging, positron-emission tomography

Wiad Lek 2019, 72, 10, 1995-2004

WSTĘP I RYS HISTORYCZNY

Choroba Creutzfeldta-Jakoba (CJD − Creutzfeldt-Jakob Diseas,) należy do grupy encefalopatii gąbczastych. Czynnikiem zakaźnym są nieprawidłowo pofałdowane białka, zwane prionami (proteinacious infectious particle – zakaźne cząsteczki białek) [1]. Spośród czterech podtypów CJD, najczęstszym (blisko 85% wszystkich zdiagnozowanych przypadków) jest postać sporadyczna [2] (sCJD − sporadic Creutzfeldt-Jakob disease), która jest przedmiotem niniejszej pracy.

W 1921 roku niemiecki neuropatolog Alfons Maria Jakob, opublikował trzy prace, w których opisał występujące u ludzi nietypowe zmiany, obejmujące postępującą demencję, zaburzenia funkcji motorycznych, a następnie śmierć, maksymalnie w ciągu roku od wystąpienia pierwszych objawów. Rok wcześniej Hans Gerhard Creutzfeldt, pochodzący z Wrocławia neurolog opisał przypadek choroby, która w opinii Jakoba, opisywała tę samą patologię, co on sam, co w konsekwencji doprowadziło do powstania nowej jednostki chorobowej nazwanej na część odkrywców chorobą Creutzfeldta-Jakoba [3]. Jej etiopatogeneza nie była znana aż do 1982, kiedy amerykański biochemik Stanley B. Prusiner zaproponował termin „priony”, oraz opisał hipotetyczny mechanizm powstawania zmian w mózgu, na zupełnie nowym podłożu, za co w 1997 roku został uhonorowany nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny [1].

Osobną jednostkę nozologiczną stanowi wariant choroby Creuztfeldta-Jakoba (vCJD), będący przepasażowaniem encefalopatii gąbczastej bydła (BSE − bovine spongiform encephalopathy) na ludzi [4]. Inna postać choroby − jatrogenna (iCJD − iatrogenic Creuztfeldt-Jakob disease), wywoływana jest przez przeszczep materiału biologicznego zainfekowanego prionami (opona twarda, rogówka, hormon wzrostu, opisano także przypadki przeniesienia w trakcie transfuzji) [5]. Oprócz postaci sporadycznej, jatrogennej i wariantu CJD, istnieje także postać rodzinna (fCJD − familial Creuztfeldt-Jakob disease), dziedziczona w sposób autosomalny dominujący [6, 7], należąca do tej samej grupy, co zespół Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera (GSS) oraz śmiertelna bezsenność rodzinna (FFI − fatal familial insomnia) [7].

METODOLOGIA

Przegląd piśmennictwa odbywał się poprzez wyszukiwarkę PubMed z wykorzystaniem zdalnego dostępu zapewnianego przez Śląski Uniwersytet Medyczny według następującego schematu:

• Wpisanie frazy „Creutzfeldt-Jakob disease” w wyszukiwarkę z zaznaczeniem opcji wyszukiwania po haśle MeSH

• Następnie poprzez opcję Search Builder z wykorzystaniem wyrażenia: ( „Creutzfeldt-Jakob Syndrome/analysis”[Mesh] OR „Creutzfeldt-Jakob Syndrome/cerebrospinal fluid”[Mesh] OR „Creutzfeldt-Jakob Syndrome/diagnosis”[Mesh] OR „Creutzfeldt-Jakob Syndrome/diagnostic imaging”[Mesh] OR „Creutzfeldt-Jakob Syndrome/epidemiology”[Mesh] OR „Creutzfeldt-Jakob Syndrome/genetics”[Mesh] OR „Creutzfeldt-Jakob Syndrome/physiopathology”[Mesh] ) wyszukanie artykułów związanych z pracą

• Odnaleziono 3754 artykuły. Wprowadzono następujące filtry:

Typ artykułu: artykuł w czasopiśmie naukowym

Data publikacji : Ostatnie 10 lat

Gatunek : człowiek

Języki : Angielski/Polski

Dostępność tekstu: pełny tekst dostępny za darmo

• Dokonano ewaluacji 318 uzyskanych wyników za pośrednictwem tytułu i streszczenia w celu wybrania możliwych do wykorzystania w dalszej części pracy

• Po dokonaniu ewaluacji uzyskano 47 prac

Podobny schemat zastosowano dla bazy danych Polskiej Bibliografii Lekarskiej oraz Embase uzyskując finalnie kolejne 31 prac. Pozostałe elementy bibliografii zostały uzyskane po ich wyszukaniu w pracach znalezionych według powyższego schematu, a także za pośrednictwem wyszukiwania przez Google Scholar po haśle „Creutzfeldt-Jakob disease history” oraz „Creutzfeldt-Jakob epidemiology”.

CHARAKTERYSTYKA PRPC ORAZ PRPSC

Białko prionowe (prion protein, PrP), występuje konstytutywnie u większość ssaków, głównie w neuronach (także limfocytach) [14] zachowując przy tym duży konserwatyzm [8, 9, 12]. Kodowane jest u ludzi przez gen PRNP zlokalizowany na krótkim ramieniu 20 chromosomu, w regionie 1 prążku 3 (locus 20p13), który zawiera 2 eksony (niektóre ssaki posiadają 3), z czego drugi niemal w całości zawiera fragment kodujący białko [3, 10, 11]. Produktem translacji powyższego genu jest 253 aminokwasowe białko ulegający następnie obróbce potranslacyjnej, w wyniku której aminokwasy 1-22 od N-końcowej strony ulegają odszczepieniu, a aminokwasy 231-253 od strony C-końcowej, zostają zastąpione glikozylofosfatydyloinozytolową kotwicą, umiejscawiającą je po zewnętrznej stronie błony komórkowej neuronów [3, 9, 12, 13, 19,20]. Struktura drugorzędowa różni się w obu typach białka. Forma komórkowa zawiera 3 α-helisy i 2 β-harmonijki, w przypadku formy patologicznej dokładna budowa jest niepewna w związku z brakiem dostatecznie oczyszczonych i niezagregowanych próbek, wiadomo jednak, że zawiera więcej struktur β-harmonijek (około 40%, przy 3% w postaci komórkowej), ponadto cechuje się obniżoną rozpuszczalnością w wodzie i częściową odpornością na działanie proteinazy K [15, 16, 18]. Domena N końcowa PrP zawiera 4 oktapeptydy, które posiadają zdolność do wiązania dwuwartościowych jonów wykazując szczególne powinowactwo do Cu2+ [17, 19].

Mechanizm leżący u podstaw przekształcenia formy komórkowej w patologiczną do dnia dzisiejszego jest przedmiotem sporu. Dwie najszerzej rozpowszechnione teorie, obejmują template assistance model oraz nucleation polimerizaton model. Pierwsza hipoteza zakłada termodynamiczny „zakaz” uniemożliwiający spontaniczną konwersję formy komórkowej (bardziej stabilnej, energetycznie uprzywilejowanej) do patogennej (formy energetycznie niedozwolonej, niewystępującej naturalnie). Aby doszło do agregacji białka prionowego, musi nastąpić etap konwersji, w którą zaangażowany jest wariant patogenny białka (powstający w wyniku mutacji lub pochodzenia egzogennego), służący jako matryca dla białka prawidłowo pofałdowanego. Dodatkowo postuluje się istnienie nieznanego czynnika „białka X” (choć nieudowodniono, że to białko), który proces katalizuje [14, 20]. Połączenie pomiędzy dwoma białkami tworzy najpierw dimer PrPC-PrPSc, a następnie dimer PrPSc– PrPSc. Przyłączenia kolejnych dimerów powodują powstawanie coraz dłuższych agregatów PrPSc, a następnie, w związku z niestabilnością rosnącej struktury, jego fragmentację i zwiększenie tempa rozprzestrzeniania się choroby, w związku rosnącą liczbą fragmentów, zdolnych do infekowania kolejnych cząstek PrPC [14, 20].

Druga hipoteza − nucleation polimerization model zakłada istnienie w warunkach fizjologicznych obu form, jako termodynamicznie dopuszczalnych, jednakże aby mogła nastąpić przemiana PrPC w PrPSc niezbędna jest jednostka konwersji, która powstaje po połączeniu kilku monomerów PrPSc. Etap ten stanowi czynnik ograniczający szybkość całego procesu i nazywany jest lag phase. Utworzony oligomer umożliwia konwersję PrPC do PrPSc. Jak zostało wspomniane wcześniej w hipotezie tej obie formy istnieją w równowadze termodynamicznej. Tworzenie się agregatów prowadzi do uprzywilejowania formy patogennej i ułatwia konwersję w nią. Po osiągnięciu odpowiedniej wielkości agregaty służą jako czynniki konwertujące białko komórkowe do formy patologicznej. Podobnie jak w przypadku pierwszej hipotezy, także i tutaj po osiągnięciu odpowiedniego rozmiaru agregaty rozpadają się na mniejsze, zwiększając tempo infekcji kolejnych cząsteczek prawidłowego białka [14, 20, 21].

KLASYFIKACJA CHORÓB PRIONOWYCH

Choroby prionowe dzieli się w najbardziej podstawowym podziale na sporadyczne, do których należy sCJD, sFI – sporadic fatal insomnia oraz opisana niedawno prionopatia ze zmienną wrażliwością na proteazę (VPSP − variable protease-sensitive prionopathy). Drugą grupę stanowią postacie rodzinne − GSS, FFI, fCJD, a ostatnią nabyte, do których oprócz iCJD oraz vCJD należy także niewspomniane wcześniej kuru, które występuje endemicznie wśród ludu Fore zamieszkującego Papuę Nową Gwinee w związku z kanibalistycznymi zwyczajami, (za badania nad Kuru Charleton Gajdusek otrzymał w 1976 roku nagrodę Nobla) [22, 23, 27, 34].

Podstawowym podziałem w odniesieniu do postaci sporadycznej choroby Creutzfeldta-Jakoba jest podział oparty o analizę molekularną w żelu poliakrylamidowym deglikozylowanego produktu trawienia białka PrPSc proteazą K (na którą to białko jest częściowo odporne), a także o polimorfizm kodonu 129 w genie PRNP, w którym to kodowanym aminokwasem może być Walina (V) albo Metionina (M). Typ 1 charakteryzuje się powstawaniem w procesie trawienia proteinazoodporną domeną (PK-resistant) o masie 21 kDa, oraz punkcie przerwania trawienia przy 82 aminokwasie, natomiast typ 2 związany jest z PK-odpornym fragmentem o masie 19 kDa, którego punkt odcięcia znajduje się przy 97 aminokwasie. W odniesieniu do kryteriów molekularnych oraz polimorfizmu kodonu 129 proponuje się następujący podział: MM1/MV1 (typ miokloniczny ze ślepotą korową – zespołem Heidenhaina, klasyfikowany łącznie z uwagi na identyczną charakterystykę kliniczną), VV1, z synaptyczną akumulacją PrPSc, MV2 z obecnymi blaszkami kuru i z nadzwyczajnie długim przebiegiem sięgającym ponad dwóch lat, VV2 ataktyczny (zespół Betty Brownell), oraz występujący w dwóch postaciach typ MM2 – MM2T (thalamic – wzgórzowa, identyczna pod względem klinicznym z FFI), oraz MM2C (cortical – korowa) [23-27]. Wyróżniamy także postacie mieszanie, które zarówno pod względem neuropatologicznym jak i klinicznym stanowią połączenie więcej niż jednej odmiany: MM1/MV1 + 2C, MV2K + 2C, MM2T + 2C oraz VV2 + 1. Istnieje tam dodatnia korelacja między ilością PrPSc danego typu w konkretnych obszarach mózgu, a objawami klinicznymi występujacymi w niemieszanym procesie chorobowym [23-24].

Epidemiologia sCJD

Sporadyczna postać choroby Creutzfeldta-Jakoba stanowi około 85−90% wszystkich przypadków CJD [28], występując ze średnią częstością na poziomie 1 do 1,5 na 1000000 osób w populacji, przy czym wraz z wiekiem odsetek ten rośnie i powyżej 50. roku życia wynosi około 3,4 na 1000000 [29, 30]. W Polsce częstość występowania kształtuje się na poziomie 0,25−0,5 na 1000000 osób, jednakże w związku z brakiem odpowiedniego monitoringu i pozyskiwania danych epidemiologicznych, można domniemywać niedodiagnozowanie [27,40].

Diagnostyka sCJD

Obecny złoty standard diagnostyki sCJD obejmuje rozpoznanie pewne, prawdopodobne i możliwe, w oparciu o kryteria sformułowane przez WHO w 1998 (Tab. 1) [31]. Upływ czasu udowodnił konieczność uzupełnienia powyższych metod diagnostycznych o kolejne, odkryte w międzyczasie. Największym wyzwaniem pozostaje bowiem brak możliwości nieinwazyjnego potwierdzenia diagnozy sCJD przyżyciowo. Wydaje się, iż kluczową kwestią w potrzebie aktualizacji poniższych kryteriów jest diagnostyka różnicowa sCJD obejmująca jednostki nozologiczne w których istnieje możliwość poprawy stanu klinicznego pacjenta. Powyższe wnioski potwierdzają rozszerzone standardy diagnostyczne zalecane przez CDC oraz NCJDSRU uwzględniające m.in opisane niżej markery, takie jak: białko tau, stosowanie metody RT-QuIC do wykrycia przyżyciowo PrPSc oraz użycie diagnostyki obrazowej pod postacią MRI, w sekwencji FLAIR lub DWI (Tab. 2) [32, 33].

BADANIE PRZEDMIOTOWE I DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA

Szybko postępująca demencja (RPD − rapidly progressive dementia) jest pierwszym jawnym klinicznie objawem sCJD, który jednak nie jest dla niej patognomomiczny, a co za tym idzie wymaga diagnostyki różnicowej. Obejmuje ona m.in inne choroby neurodegeneracyjne, jak: choroba Alzheimera, zwyrodnienie korowo-podstawne, postępujące porażenie nadjądrowe, otępienie z ciałami Lewy’ego, a także przyczyny naczyniowe, jatrogenne, autoimmunologiczne, nowotworowe, metaboliczne oraz infekcyjne [35, 36].

Z uwagi na dużą odmienność fenotypową odmian sCJD, badanie neurologiczne oraz starannie zebrany wywiad z reguły nie wystarczają by określić, nawet w przybliżeniu, z którym typem choroby lekarz ma do czynienia w gabinecie. Objawy są ponadto często niejednoznaczne i w zalezności od stadium choroby często wspólne dla wszystkich typów. Określenie, z którym fenotypem mamy do czynienia jest istotne dla komfortu psychicznego pacjenta w związku z bardzo istotnie różniącym się średnim czasem przeżycia (rozpiętość waha się od 3 miesięcy do ponad 2 lat) [23, 24]. W poniższych podpunktach zebrano najważniejsze z klinicznego punktu widzenia konstelacje objawów przedmiotowych i podmiotowych w zależności od typu choroby:

1. Typ MM1/MV1 (klasyfikowane łącznie z uwagi na kliniczną nierozróżnialność) stanowi od 40 do 70% wszystkich przypadków sCJD [23, 24,26]. Początek nagły, w okolicach 65.−70. roku życia, z dominującymi na początku zaburzeniami funkcji poznawczych (70% przypadków), do których wraz z przebiegiem choroby dołączają objawy ruchowe wsród których wyróżnić należy przede wszystkim ataksję. Przebieg szybki, mediana czasu przeżycia to 4 miesiące [23, 24, 34,37].

2. Typ VV2 stanowi 15% diagnozowanych sCJD odznacza się występowaniem ataksji w niemalże każdym przypadku. Zaburzenia poznawcze dotyczą 1/3 pacjentów, brak jest natomiast objawów korowych (afazja, apraksja). Wraz z postępem choroby dochodzi do poszerzenia spektrum objawów o mioklonie (mimo to w 1/3 przypadków nieobecne) i objawy piramidowe oraz postępującą demencję. Średni wiek zachorowania to 60 lat, natomiast mediana przeżycia około 6 miesięcy [23, 24, 26, 27 34, 39]

3. Typ MV2 odpowiada za około 8−10% przypadków i charakteryzuje się stosunkowo długą medianą przeżycia (około 16 miesięcy) przy średnim wieku zapadania na chorobę wynoszącym między 60 a 65 lat. Typowe dla choroby są występujące od początku ataksja i postępujące otępienie. [23, 26, 34].

4. Typ MM2T jest fenotypowo identyczny z FFI i charakteryzuje się bezsennością, trudnością z utrzymaniem snu, żywymi marzeniami sennymi i licznymi zaburzeniami piramidowymi oraz zaburzeniami mowy i wzroku. Zawsze obecne są mioklonie spontaniczne, ale także indukowane. Mediana przeżycia relatywnie długa, przekraczająca 15 miesięcy [24, 26].

5. Typ MM2-C i MV2 stanowią bardzo nieliczny odsetek diagnozowanych przypadków, w granicach 1%. Cechują się długim czasem przeżycia sięgającym 20 miesięcy, oraz bardzo niespecyficznym przebiegiem choroby z dominującym w obrazie klicznym postępujacym otepieniem, przy jednoczesnym braku, lub rzadkim występowaniu objawów piramidowych, wzrokowych czy móżdżkowych nawet na dość zaawansowanych etapach choroby [24, 26].

6. Typ VV1 jest bardzo rzadki, stanowi mniej niż 1% wszystkich diagnozowanych przypadków sCJD. Najbardziej charakterystyczną cechą jest zdecydowanie najwcześniejszy sposród wszystkich typów początek choroby – około 40. roku życia. Mediana przeżycia to 15 miesięcy, a objawy obejmują przede wszystkim otępienie typu czołowo-skroniowego. Typowo brak jest ataksji i mioklonii [23, 24, 26].

7. Mieszany typ MM1/MV1 + 2C charakteryzuje się podobieństwem do MM1/MV1 co prowadzi do niedoszacowania jego występowalności. Charakterystyczna jest tu odwrotnie proporcjonalna zależność między liczbą PrPSc typu 1 a medianą przeżycia, oraz liczbą PrPSc typu 2 a występowaniem objawów móżdżkowych [24].

8. Typ MV2K + 2C oraz MM2T + 2C stanowią typy wydzielone na podstawie badań neuropatologicznych, bowiem tylko na ich gruncie możliwe jest takowe rozróżnienie. W aspekcie objawów klinicznych są to różnice niemożliwe do dostrzeżenia, a co za tym idzie nie są w stanie poprawić efektywności procesu diagnostycznego [24].

9. Typ VV2 + 1 odznacza się przede wszystkim występowaniem ataksji oraz zaburzeń poznawczych. W ujęciu klinicznym jest to typ podobny do VV2 [24, 26].

Powyższe informacje potwierdzają heterogenność symptomatologii sCJD, równocześnie podkreślając szczególną wagę badań molekularnych, jako jedynych mogących w definitywny sposób rozstrzygnąć o przynależności konkretnego przypadku do danego typu molekularnego sCJD.

Mając na uwadze powyższe informacje, należy także pamiętać o kilku przydatnych obostrzeniach, pozwalających ukierunkować diagnostykę w prawidłową stronę:

w odniesieniu do 3 najpopularniejszych typów sCJD mogących stanowić nawet >90% wszystkich przypadków, mioklonie będące jednym z kryteriów diagnostycznych sCJD wg WHO istotnie występują niemalże zawsze, na każdym etapie choroby, wykazując tendencję do nasilenia wraz z progresją choroby [34,37];

objawy oczne stanowią niecharakterystyczny objaw i nie powinny wskazywać sCJD jako przyczyny zgłoszenia się pacjenta do lekarza, tym niemniej mogą one stanowić składową obrazu klinicznego, choć raczej w zaawansowanym stadium głównie w typie MM1/MV1 [34];

afazja nie jest objawem charakterystycznym, występuje rzadko (w granicach 10% przypadków, niektóre prace pokazują dane do 30% [38]) i jako taka powinna kierować badającego w stronę innych chorób, choć nie może ona wykluczyć rozpoznania sCJD [27, 34];

Ataksja jest typowym objawem (ponad 90% występowania) w początkowym stadium choroby we wszystkich typach za wyjątkiem MM1/MV1 [26,27,34,39].

EEG

Zastosowanie EEG w diagnostyce sCJD nadal pozostaje złotym standardem, w związku z występowaniem w zapisie chorych charakterystycznych, periodycznie występujących zespołów fal ostrych i wolnych (PSWC − periodic sharp wave complexes) (Ryc. 1). Pomimo tego, brak PSWC w żadnym razie nie może stanowić podstawy do zaprzestania diagnostyki w kierunku sCJD, bowiem w nawet najpowszechniej występującym typie (MM1/MV1) odsetek wyników dodatnich, wynosi, w zależności od źródła od 65 do 80% [26, 34, 37, 41]. We wszystkich pozostałych typach sCJD PSWC właściwie nie występują, bądź znajdujemy je w marginalnej liczbie przypadków. Diagnostyka zatem musi być uzupełniona o badania o wyższej czułości. Warto pamiętać, że stosowanie benzodiazepin w leczeniu drgawek w przebiegu sCJD może prowadzić do osłabienia wzorca PSWC i w konsekwencji − fałszywie ujemnego wyniku EEG [55].

Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR)

Biomarkery choroby Creutzfeldta-Jakoba badane podczas analizy płynu mózgowo rdzeniowego mogą służyć jako wartościowe narzędzie diagnostyczne tylko wówczas, kiedy analizowane są łącznie z metodami obrazowymi [5] oraz przy uwzględnieniu typu choroby. Jest tak dlatego, że polimorfizm kodonu 129 wpływa na wartość predykcyjną badań. Na chwilę obecną dostępne i szeroko stosowane markery sCJD obecne w PMR to białko 14-3-3, białko MAP-τ oraz białko S-100, oraz ich kombinacje [26].

Białko 14-3-3, a właściwie grupa białek, istotnych w procesie transdukcji sygnału i apoptozie, a przy tym wykazująca szczególną ekspresję w komórkach nerwowych [59], pojawia się w PMR w momencie masywnego uszkodzenia neuronów. Warto jednak pamiętać, że dzieje się tak nie tylko w przebiegu CJD, bowiem wirusowe zapalenie mózgu, guzy OUN oraz przerzuty nowotworowe do OUN oraz szybko postępująca choroba Alzheimera i otępiennie z ciałami Lewy’ego także mogą dawać dodatni wynik testu [5, 34, 42]. Cechą charakterystyczną badania białka 14-3-3 w PMR jest jego jakościowy charakter, jako testu western blot, co determinuje ograniczenie zastosowania tegoż markera. Te trudności mogą niebawem stać się nieaktualne w związku z rozwojem badań nad testami ELISA służącymi do oceny ilościowej białka P 14-3-3 w PMR. Badanie to jest obarczone jednak pewnymi wadami, jak np wrażliwość na fałszywie pozytywne wyniki w chorobach zapalnych, lub z powodu kontaminacji próbki PMR krwią [57, 65]. Także brak danych dotyczących wartości odcięcia dla P 14-3-3 w teście ELISA nie pozwala na rutynowe stosowanie go w diagnostyce. W związku z faktem, że P 14-3-3 nie jest patognomomiczne dla sCJD, może być interpretowane jedynie w kombinacji z cechami klinicznymi i wynikami innych badań. Czułość badania P 14-3-3 waha się od 72 do 97% natomiast specyficzność − od 52 do 95% [5,41−54]. Stanowisko NCJDSRU z 2010 roku klasyfikuje oznaczenie P 14-3-3 jako badanie o najwyższej czułości spośród analizowanych (zwłaszcza w późnych etapach choroby), tj. na poziomie 86% oraz ze swoistością niższą niż białko tau (odpowiednio: 74% i 84%) [61].

Stosowane często wspólnie z białkiem 14-3-3 w diagnostyce sCJD białko τ, jest powszechnie używanym markerem, którego zastosowanie nie ogranicza się jedynie do encefalopatii gąbczastych, bowiem jego podwyższone poziomy, jako markera uszkodzenia neuronów, obserwuje się także w chorobie Alzheimera oraz zwyrodnieniu czołowo-skroniowym [26]. Badania pokazują jednak, że choć fałszywie dodatnie wyniki są możliwe, to zastosowanie odpowiedniej wartości granicznej (na poziomie około >1200-1500 pg/ml) [26, 54, 56, 57] dla białka t-tau (total tau) oraz stosunku p-tau (ufosforylowane białko tau, phosphorylated tau protein) do t-tau mogą wyraźnie zwiększyć specyficzność i czułość tej metody. Połączenie oznaczania poziomu białka 14-3-3 wraz z tau gwarantuje wysoką czułość i specyficzność z dodatnią wartością predykcyjną na poziomie 91% [41], ponadto taka kombinacja badań może pomóc w różnicowaniu sCJD z chorobami spoza grupy encefalopatii gąbczastych, zwłaszcza z AD [57, 59]. Pomimo roli jaką białko 14-3-3 pełni w diagnostyce sCJD, będąc elementem złotego standardu WHO, istnieją doniesienia, że powyższa pozycja powinna ulec uzupełnieniu lub też zmianie, w obliczu równie dobrych, lub niekiedy lepszych parametrów statystycznych izolowanego oznaczenia białka t-tau, niż 14-3-3, zwłaszcza w przypadkach o mniej jednoznacznym przebiegu [42, 57]. Powyższa ocena stoi w sprzeczności z konstatacją NCJDSRU zawartą w badaniu przeglądowym z 2010 roku, iż izolowane oznaczenie białka tau, chociaż cechujące się największą swoistością spośród standardowo oznaczanych w sCJD markerów, nie może wyprzeć P 14-3-3 z procesu diagnostycznego, chociaż powinno zdecydowanie być w nim uwzględnione [61].

S-100b jest białkiem wiążącym jony Ca2+, wykazującym największą ekspresję w astrocytach otaczających naczynia krwionośne w obrębie mózgowia [60]. Podobnie jak powyższe dwa markery, także i ten nie jest patognomomiczny dla sCJD – jego podwyższony poziom występuje m.in w AD, tym niemniej jego wartość jako markera stosowanego łącznie z P 14-3-3, czy też w kombinacji z t-tau oferuje wyższy poziom czułości i specyficzności, z dodatnią wartością predykcyjną w kombinacji t-tau + S-100b na poziomie PPV = 95% [61, 62]. Dodatkowym atutem tego markera jest możliwość jego oznaczenia w surowicy, zwracając jednak uwagę na fakt, że wtedy czułość wynosi 83% a specyficzność 74%, przy odpowiednio 82% i 95% w mierzeniu S-100b w CSF [62].

W praktyce klinicznej wykorzystując markery biochemiczne w diagnostyce sCJD warto pamiętać o kilku istotnych aspektach:

1. Nie jest w sposób jednoznaczny i niepodlegający żadnej wątpliwości stwierdzone, że łączne stosowanie wszystkich powyższych markerów w różnych kombinacjach zawsze jest przydatne w diagnostyce różnicowej sCJD z innymi jednostkami chorobowymi, tym niemniej wiele prac wskazuje na to, że takie zestawienia mogą przynieść istotne korzyści w procesie diagnostycznym [30, 42, 57, 61, 63].

2. Zasadnym wydaje się pytanie, czy rola białka 14-3-3 jako podstawowego w diagnostyce laboratoryjnej sCJD nie powinna ulec uzupełnieniu o t-tau oraz stosunek p-tau/t-tau, a ponadto białko S-100b jako czynniki wyraźnie poprawiające prawidłowy odsetek diagnoz sCJD [30, 61].

3. Wśród nieklasycznych postaci sCJD, o przebiegu fenotypowo odmiennym od MM1 i MV1, z dłuższym czasem przeżycia, wyniki badań laboratoryjnch mogą się różnić. W praktyce klinicznej należy zatem pamiętać, że polimorfizm kodonu 129 oraz typ białka PrPSc mogą wpływać na proces diagnostyczny, dlatego ujemne wyniki badań PMR nie mogą decydować o wykluczeniu sCJD jako potencjalnej przyczyny objawów chorego [42, 64].

4. Kontaminacja próbki PMR krwią może prowadzić do wyniku fałszywie dodatniego w odniesieniu do oznaczania P 14-3-3 [34].

5. Markery takie jak S-100b czy białko tau przyjmują wartość wprost proporcjonalną do skali uszkodzenia neuronów, a więc mogą służyć za czynnik rokowniczy [57].

Badania obrazowe

Skuteczność badań obrazowych w diagnostyce sCJD jest dobrze udokumentowana, czego wyrazem jest m.in obecność MRI DWI oraz MRI FLAIR w standardzie diagnostycznym sugerowanym przez CDC oraz NCJDRSU. Poza standardem, ale z potwierdzoną w licznych badaniach skutecznością, znajduje się obrazowanie za pomocą metody PET z zastosowanie 18F-fluorodeoksyglukozy.

Typowy obraz MRI w sCJD obejmuje hiperintensywne obszary w obrębie głowy jądra ogoniastego i/lub skorupy oraz w co najmniej dwóch obszarach korowych (ciemieniowy, skroniowy, potyliczny) w obrazowaniu dyfuzji (DWI) lub sekwencji tłumienia sygnału wolnego płynu (FLAIR) (Ryc. 2-3) [32, 33]. Specyficzność MRI w diagnostyce sCJD wynosi 83%, przy czułości wynoszącej 81% [66]. Dodatkowo zastosowanie parametrycznych map ADC (apparent diffusion coefficient) w obrazowaniu DWI pozwala na osiągnięcie czułości w granicach 93% a swoistości bliskiej 100% [67]. Zaletą stosowania badania DWI jest krótki czas trwania (1−3 min) [68], który jest istotny u pacjentów z pełnoobjawowym sCJD, w związku częstym występowaniem w obrazie klinicznym mioklonii czy drgawek, które utrudniałyby wykonanie standardowego MRI w projekcji T1 i T2. Diagnostyka różnicowa obejmuje ciężką encefalopatię z niedotlenienia niedokrwiennego, hipoglikemię, hiperamonemia, choroby infekcyjne oraz przede wszystkim wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba, który jest, pomimo wspólnego nazewnictwa osobną jednostką chorobową o innym przebiegu i charakterystycznych objawach [69].

Coraz częściej wykorzystywanym badaniem diagnostycznym jest pozytonowa tomografia emisyjna (PET) z wykorzystaniem głównie 18F-fluorodeoksyglukozy (FDG). W obrazie FDG-PET dominują ogniska hipometaboliczne, choć ich związek z obrazem w DWI/FLAIR i badaniem neuropatologicznym bywa niejasny. Część badań wskazuje na zależność pomiędzy hiperintensywnością korową w obrazie MRI-DWI a hipometabolizmem tychże miejsc w FDG-PET, zwracając jednak uwagę, że zależność ta nie występuje w kontekście jąder podstawy [70-72]. Mimo to, FDG-PET może zapewnić diagnostyczną korzyść w przypadkach nietypowych, gdzie obraz MRI nie jest spójny z objawami klinicznymi, wyniki badań PMR niejednoznaczne, a w EEG nie występują PSWC [71].

RT-QuIC

Podstawowy problem z diagnostyką CJD polegający na braku badania umożliwiającego przyżyciową diagnostykę, w której ponad wszelką wątpliwość wykaże się obecność PrPSc właściwie wykluczał podstawienie definitywnego rozpoznania. Wśród kryteriów WHO/CDC/NCJDRSU dotyczących rozpoznania pewnego, jest wprawdzie biopsja mózgu, ale pomimo tego istnieją silne dowody na to, że jej skuteczność jest zaskakująco niska, zmiana diagnozy mało prawdopodobna. Ponadto jej stosowanie, jako inwazyjnej metody diagnostycznej jest kontrowersyjne, w obliczu braku skutecznej terapii sCJD oraz licznych powikłań pobiopsyjnych [41,73].

Opisana w 2008 roku [74] metoda RT-QuIC (Real Time Quaking Induced Conversion) polega na cyklicznej amplifikacji białka PrPSc w badanej próbce (np. PMR) w obecności substratu w postaci PrPC, przy użyciu wytrząsania. Pierwotnie uzyskaną próbkę analizowano w technice western blot, która jednak jest metodą jakościową, więc nie pozwalała na określenie ilości patologicznego białka [40]. Stosuje się zatem roztwór badanego preparatu wraz z detergentem którym jest laurynosiarczan sodu, w obecności barwnika fluorescencyjnego tioflawiny T (ThT) [75]. Z klinicznego punktu widzenia istotne jest, by próbka przesłana do badania nie była zanieczyszczona krwią podczas pobierania PMR, bowiem może to prowadzić do fałszywie ujemnych wyników [76, 77]. Powyższy problem związany z kontaminacją próbki można rozwiązać poprzez zastosowanie materiału pobranego z błony śluzowej nosa. Istnieją dowody, że takie badanie daje lepszą czułość (od 95 do 98,5%], niż analogiczne przeprowadzone na PMR [78, 79]. Niewątpliwą zaletu RT-QuIC jest fakt ukierunkowania go na czynnik etiologiczny, wspólny dla wszystkich chorób prionowych – białko PrPSc. Wobec powyższego swoistość testu ocenia się na bliską 100%, a czułość w zależności od źródła od 80 do 96% [80−84]. Powyższe wyniki badań zostały uwzględnione poprzez włączenie RT-QuIC do kryteriów diagnostycznych CDC i NCJDRSU prawdopodobnej sCJD.

DYSKUSJA

Sporadyczna postać choroby Creutzfelda-Jakoba należy do chorób występujących na świecie rzadko, w związku z utrzymującą się stale zapadalnością na poziomie 1 zachorowania na 1000000 osób. Pomimo to dla klinicystów stanowi diagnostyczne wyzwanie w związku z bardzo zróżnicowanym obrazem klinicznym oraz brakiem opcji diagnostycznych umożliwiających definitywne, przyżyciowe potwierdzenie choroby pomimo, iż ostatnie lata przyniosły zdecydowany rozwój nowych metod, jak np RT-QuIC. Niewątpliwie kryteria diagnostyczne WHO wymagają aktualizacji, m.in w związku z faktem, że powstały ponad 20 lat temu [41]. W tym momencie bardziej zasadnym wydaje się korzystanie z kryteriów NCJDRSU i CDC, które zawierają w sobie te zawarte w WHO, ponadto uzupełniają je nowszymi rozwiązaniami diagnostycznymi. Szybka progresja choroby od momentu wystąpienia pierwszych objawów do śmierci, brak skutecznej metody leczenia przyczynowego oraz bardzo ograniczone możliwości leczenia objawowego powodują, że obecnie diagnostyka sCJD jest nakierowana na lepsze poznanie choroby i dostarczenie niezbędnych danych do przyszłych badań oraz wykluczenie chorób w przebiegu podobnych do sCJD. Należą do nich przede wszystkim inne zespoły otępienne, jak: AD, otępienie z ciałami Lewy’ego oraz otępienie czołowo-skroniowe, a także przyczyny nowotworowe, infekcyjne i autoimmunologiczne. Pomimo niewątpliwie niełatwej diagnostyki sCJD, dane mówiące o blisko 2/3 nieprawidłowo zinterpretowanych przez radiologów zdjęć MRI DWI pokazujących charakterystyczne dla sCJD zmiany wskazują na potrzebe edukacji na ten temat. Ponadto fakt, że blisko 1/3 wszystkich zmarłych, skierowanych na badanie autopsyjne do ośrodka badań nad prionami (US National Prion Disease Pathology Surveillance Center) miało diagnozę inną, niż CJD, a wśród wszystkich skierowanych niecałe 10% miało wyleczalne choroby OUN jest alarmujący [85].

Piśmiennictwo

1. Prusiner SB. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science. 1982;216(4542):136-44.

2. Ladogana A, Puopolo M, Croes EA, et al. Mortality from Creutzfeldt-Jakob disease and related disorders in Europe, Australia and Canada. Neurology. 2005;64:1586–1591.

3. Liberski PP, Bartosiewicz J. Choroby wywołane przez priony i choroba szalonych krów. Med Praktyczna. 2001;1:119–120.

4. Ironside J. Creutzfeldt-Jakob disease. Brain Pathol. 1996;6:379-388.

5. M Makowska. Choroba Creutzfeldta-Jakoba − współczesne metody diagnostyki. Aktualn Neurol. 2013;13(3):195–200.

6. Katscher F. It’s Jakob’s disease, not Creutzfeldt’s. Nature. 1998;393:11.

7. Mastrianni JA. The Genetics of prion diseases. Genetics in Medicine. 2010;12:187-195.

8. Wulf MA, Senatore A, Aguzzi A. The biological function of the cellular prion protein: an update. BMC Biol. 2017;15(1):34. doi:10.1186/s12915-017-0375-5.

9. Rafael Linden, Vilma R. Martins, Marco A. M. Prado et al. Physiology of the Prion Protein. Physiol Rev. 2008; 88: 673–728. doi:10.1152/physrev.00007.2007.

10. http://www.omim.org/entry/176640?search=prnp%20gene&highlight=gene%20prnp

11. Choi SH, Kim IC, Kim DS, et al.Comparative genomic organization of the human and bovine PRNP locus. Genomics. 2006;87(5):598-607. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2005.12.012.

12. Wopfner F, Weidenhöfer G, Schneider R, et al. Analysis of 27 mammalian and 9 avian PrPs reveals high conservation of flexible regions of the prion protein 11. Journal of Molecular Biology. 1999; 289 (5): 1163-1178. https://doi.org/10.1006/jmbi.1999.2831.

13. Pastore A, Zagari A. A structural overview of the vertebrate prion proteins. Prion. 2007;1(3):185-97.

14. Aguzzi A , Polymenidou M. Mammalian Prion Biology One Century of Evolving Concepts. Cell 2004;116:313-327.

15. Kupfer L, Hinrichs W, Groschup MH. Prion protein misfolding. Curr Mol Med. 2009;9(7):826-35.

16. Baldwin MA, Pan KM, Nguyen J. Spectroscopic characterization of conformational differences between PrPC and PrPSc: an alpha-helix to beta-sheet transition. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1994;343:435–441.

17. Eric G.B. Evans, GL Millhauser. Chapter Two – Copper- and Zinc-Promoted Interdomain Structure in the Prion Protein: A Mechanism for Autoinhibition of the Neurotoxic N-Terminus. Prog Mol Biol Transl. 2017;150:35-56.

18. Smirnovas V, Baron GS, Offerdahl DK, et al. Structural organization of brain-derived mammalian prions examined by hydrogen-deuterium exchange. Nat Struct Mol Biol. 2011;18(4):504-6.

19. Guest WC. Template-directed protein misfolding in neurodegenerative disease. University of British Columbia. 2012; doi : http://dx.doi.org/10.14288/1.0072694.

20. Abid K, Soto C. The intriguing prion disorders. Cell Mol Life Sci. 2006;63(19-20):2342-51.

21. Harper JD, Lansbury PT Jr. Models of amyloid seeding in Alzheimer’s disease and scrapie: mechanistic truths and physiological consequences of the time-dependent solubility of amyloid proteins. Annu Rev Biochem. 1997; 66:385-407.

22. Prusiner SB, DeArmond SJ. Prion diseases and neurodegeneration. Annu Rev Neurosci. 1994; 17: 311-39.

23. Gambetti P, Kong Q, Zou W et al. Sporadic and familial CJD: classification and characterization. Br Med Bull. 2003;66:213-39.

24. Parchi P, Strammiello R, Giese A et al. Phenotypic variability of sporadic human prion disease and its molecular basis: past, present, and future. Acta Neuropathol. 2011; 121: 91-112.

25. Cali I, Castellani R, Yuan J. Classification of sporadic Creutzfeldt–Jakob disease revisited. Brain. 2006;129(9):2266–2277. https://doi.org/10.1093/brain/awl224.

26. Kozubski W, Liberski PP. Choroba Creutzfeldta-Jakoba i inne choroby wywoływane przez priony. In: Kozubski W, Liberski PP, Barcikowska M (eds). Neurologia podręcznik dla studentów medycyny. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2019, 458-467.

27. Paweł P. Liberski. Pasażowalne encefalopatie gąbczaste albo choroby wywołane przez priony – podsumowanie 2007. Aktualn Neurol. 2007;7(3):158-187.

28. https://web.archive.org/web/20090506212244/http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/cjd/index.htm

29. https://www.cdc.gov/prions/cjd/occurrence-transmission.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fprions%2Fcjd%2Foccurance-transmisison.html

30. Lee, J, Hyeon JW, Kim SY et al. Review: Laboratory diagnosis and surveillance of Creutzfeldt–Jakob disease. J Med Virol. 2015;87:175-186. doi:10.1002/jmv.24004.

31. https://www.who.int/csr/resources/publications/bse/WHO_EMC_ZDI_98_9/en/ [data uzyskania dostępu: 5.03.2019]

32. https://www.cdc.gov/prions/cjd/diagnostic-criteria.html [data uzyskania dostępu: 5.03.2019]

33. https://www.cjd.ed.ac.uk/sites/default/files/NCJDRSU%20surveillance%20protocol-april%202017%20rev2.pdf

34. Puoti G, Bizzi A, Forloni G et al. Sporadic human prion diseases: molecular insights and diagnosis. Lancet Neurol. 2012;11(7):618-28. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70063-7.

35. https://memory.ucsf.edu/cjd-differential-diagnosis [Data uzyskania dostępu: 10.03.2019]

36. Anuja P, Venugopalan V, Darakhshan N, et al. Rapidly progressive dementia: An eight year (2008-2016) retrospective study. PLoS One. 2018;13(1):e0189832. doi:10.1371/journal.pone.0189832.

37. Iwasaki Y. Creutzfeldt-Jakob disease. Neuropathology. 2017;37:174–188. doi: 10.1111/neup.12355.

38. El Tawil S, Chohan G, Mackenzie J. Isolated language impairment as the primary presentation of sporadic Creutzfeldt Jakob Disease. Acta Neurol Scand. 2017;135:316-323.

39. Baiardi S, Magherini A, Capellari S et al. Towards an early clinical diagnosis of sporadic CJD VV2 (ataxic type). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88:764-772.

40. Ewa Golańska, Paweł P. Liberski. Wykrywanie białka prionu w płynach ustrojowych – nowe perspektywy w diagnostyce choroby Creutzfeldta-Jakoba. Aktual Neuro. 2013; 13 (3): 208–216

41. Manix M, Kalakoti P, Henry M, et al. Creutzfeldt-Jakob disease: updated diagnostic criteria, treatment algorithm, and the utility of brain biopsy. Neurosurgical Focus FO. 2019;39(5).

42. Lattanzio F, Abu-Rumeileh S, Franceschini A, et al. Prion-specific and surrogate CSF biomarkers in Creutzfeldt-Jakob disease: diagnostic accuracy in relation to molecular subtypes and analysis of neuropathological correlates of p-tau and Aβ42 levels. Acta Neuropathol. 2017;133(4):559-578.

43. Poggiolini I, Saverioni D, Parchi P. Prion protein misfolding, strains, and neurotoxicity: an update from studies on mammalian prions. Int J Cell Biol. 2013;2013:1-24. https://doi.org/10.1155/2013/910314.

44. Bahl JM, Heegaard NH, Falkenhorst G et al. The diagnostic efficiency of biomarkers in sporadic Creutzfeldt–Jakob disease compared to Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2009; 30(11):1834-1841.

45. Baldeiras IE, Ribeiro MH, Pacheco P et al. Diagnostic value of CSF protein profile in a Portuguese population of sCJD patients. J Neurol. 2009;256(9):1540–1550.

46. Collins S, Boyd A, Fletcher A, et al. Creutzfeldt–Jakob disease: diagnostic utility of 14-3-3 protein immunodetection in cerebrospinal fluid. J Clin Neurosci 2000;7(3):203-208.

47. Coulthart MB, Jansen GH, Olsen E et al. Diagnostic accuracy of cerebrospinal fluid protein markers for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in Canada: a 6-year prospective study. BMC. 2011;11:133.

48. Forner SA, Takada LT, Bettcher BM et al. Comparing CSF biomarkers and brain MRI in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt–Jakob disease. Neurol Clin Pract. 2015; 5(2):116–125.

49. Green AJ, Ramljak S, Muller WE et al. 14-3-3 in the cerebrospinal fluid of patients with variant and sporadic Creutzfeldt–Jakob disease measured using capture assay able to detect low levels of 14-3-3 protein. Neurosci Lett. 2002; 324(1):57–60.

50. Matsui Y, Satoh K, Miyazaki T et al. High sensitivity of an ELISA kit for detection of the gamma-isoform of 14-3-3 proteins: usefulness in laboratory diagnosis of human prion disease. BMC. 2011; Neurol 11:120.

51. McGuire LI, Peden AH, Orrú CD et al. RT-QuIC analysis of cerebrospinal fluid in sporadic Creutzfeldt–Jakob disease. Ann Neurol. 2012;72(2):278–285.

52. Pennington C, Chohan G, Mackenzie J et al. The role of cerebrospinal fluid proteins as early diagnostic markers for sporadic Creutzfeldt–Jakob disease. Neurosci Lett. 2009; 455(1):56-59.

53. Sanchez-Juan P, Green A, Ladogana A et al. CSF tests in the differential diagnosis of Creutzfeldt–Jakob disease. Neurology. 2006;67(4):637-643.

54. Koscova S, Zakova Slivarichova D, Tomeckova I et al. Cerebrospinal Fluid Biomarkers in the Diagnosis of Creutzfeldt–Jakob Disease in Slovak Patients: over 10-Year Period Review. Mol neurobiology. 2017;54(8):5919-5927. doi: 10.1007/s12035-016-0128-4.

55. Marquetand J, Knake S, Strzelczyk A et al. Periodic EEG patterns in sporadic Creutzfeld-Jakob-Disease can be benzodiazepine-responsive and be difficult to distinguish from non-convulsive status epilepticus Seizure. Seizure. 2017;53:47-50.

56. Skillbäck T, Rosén C, Asztely F et al. Diagnostic Performance of Cerebrospinal Fluid Total Tau and Phosphorylated Tau in Creutzfeldt-Jakob Disease: Results From the Swedish Mortality Registry. JAMA Neurol. 2014;71(4):476-483. doi:10.1001/jamaneurol.2013.6455.

57. Llorens F, Karch A, Golanska E et al. Cerebrospinal Fluid Biomarker-Based Diagnosis of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease: A Validation Study for Previously Established Cutoffs. Dement Geriatr Cogn Disord. 2017;43:71-80. doi: 10.1159/000454802.

58. Peckeu L, Delasnerie-Lauprètre N, Brandel JP et al. Accuracy of diagnosis criteria in patients with suspected diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease and detection of 14-3-3 protein, France, 1992 to 2009. Euro Surveill. 2017;22(41). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2017.22.41.16-00715.

59. Dorey A, Tholance Y, Vighetto A et al. Association of Cerebrospinal Fluid Prion Protein Levels and the Distinction Between Alzheimer Disease and Creutzfeldt-Jakob Disease. JAMA Neurol. 2015;72(3):267–275. doi:10.1001/jamaneurol.2014.4068.

60. Wang DD, Bordey A. The astrocyte odyssey. Prog Neurobiol. 2008;86(4):342–367. doi:10.1016/j.pneurobio.2008.09.015.

61. Chohan G, Pennington C, Mackenzie JM, et al The role of cerebrospinal fluid 14-3-3 and other proteins in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt–Jakob disease in the UK: a 10-year review Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2010;81:1243-1248.

62. Steinacker, P Weidehaas, K Cepek, et al. Influence of the blood-SF-barrier function on S100B in neurodegenerative diseases. Acta Neurol Scand. 2013; 128: 249–256.

63. Hamlin C, Puoti G, Berri S et al. A comparison of tau and 14-3-3 protein in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2012;79(6):547-552. doi:10.1212/WNL.0b013e318263565f.

64. Golańska E, Liberski PP. Białko 14-3-3 w diagnostyce sporadycznej choroby Creutzfeldta-Jakoba. Aktualn Neurol. 2011;11(1):38-43.

65. Humpel C, Benke T. Cerebrospinal Fluid Levels of 14-3-3 Gamma: What Does It Tell Us About Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease? Pharmacology. 2017;100:243-245. doi: 10.1159/000479115.

66. Zerr I, Kallenberg K, Summers DM et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease [published correction appears in Brain. 2012;135(Pt 4):1335]. Brain. 2009;132(Pt 10):2659–2668. doi:10.1093/brain/awp191.

67. Rudge P, Hyare H, Green A, et al. Imaging and CSF analyses effectively distinguish CJD from its mimics. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89:461-466.

68. Chilla GS, Tan CH, Xu C et al. Diffusion weighted magnetic resonance imaging and its recent trend-a survey. Quant Imaging Med Surg. 2015;5(3):407-422. doi:10.3978/j.issn.2223-4292.2015.03.01.

69. DC Fragoso, AL Gonçalves Filho, FT Pacheco et al. Imaging of Creutzfeldt-Jakob Disease: Imaging Patterns and Their Differential Diagnosis. RadioGraphics. 2017;37(1): 234-257.

70. Mente KP, O’Donnell JK, Jones SE et al. Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) Correlation of Histopathology and MRI in Prion Disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2017;31(1):1-7. doi:10.1097/WAD.000000000000018878.

71. Renard D, Castelnovo G, Collombier L et al. FDG-PET in Creutzfeldt-Jakob disease: Analysis of clinical-PET correlation. Prion. 2017;11(6):440-453. doi:10.1080/19336896.2017.1387348.

72. Kim EJ, Cho SS, Jeong BH et al. Glucose metabolism in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: a statistical parametric mapping analysis of (18) F-FDG PET. Eur J Neurol. 2011;19(3):488-493. doi:10.1111/j.1468-1331.2011.03570.x.

73. Harrison XB, Zou Y, Lee AM et al. Diagnostic Value and Safety of Brain Biopsy in Patients With Cryptogenic Neurological Disease: A Systematic Review and Meta-analysis of 831 Cases. Neurosurgery. 2015;77(2): 283-295.

74. Atarashi R, Wilham JM, Christensen L et al. Simplified ultrasensitive prion detection by recombinant PrP conversion with shaking. Nat. Methods. 2008;5:211-212.

75. Atarashi R, Satoh K, Sano K et al. Ultrasensitive human prion detection in cerebrospinal fluid by real-time quaking-induced conversion. Nat Med. 2011;17:175-178 https://doi.org/10.1038/nm.2294.

76. Green AJE. RT-QuIC: a new test for sporadic CJD. Practical Neurology. 2019;19:49-55.

77. Kang HE, Mo Y, Abd Rahim R. Prion Diagnosis: Application of Real-Time Quaking-Induced Conversion. Biomed Res Int. 2017;2017:5413936. https://doi.org/10.1155/2017/5413936.

78. Orrú CD, Bongianni M, Tonoli G et al. A test for Creutzfeldt-Jakob disease using nasal brushings [published correction appears in N Engl J Med. 2014;371(19):1852]. N Engl J Med. 2014;371(6):519–529. doi:10.1056/NEJMoa1315200.

79. Behaeghe O, Mangelschots E, De Vil B et al. Acta Neurol Belg. 2018;118:395. https://doi.org/10.1007/s13760-018-0995-8.

80. Cheng K, Vendramelli R, Sloan A et al. Endpoint Quaking-Induced Conversion: a Sensitive, Specific, and High-Throughput Method for Antemortem Diagnosis of Creutzfeldt-Jacob Disease. J Clin Microbiol. 2016;54(7):1751–1754. doi:10.1128/JCM.00542-16.

81. Cramm M, Schmitz M, Karch A et al. Stability and reproducibility underscore utility of RT-QuIC for diagnosis of Creutzfeldt–Jakob disease. Mol Neurobiol. 2016; 53(3):1896-1904.

82. McGuire LI, Peden AH, Orrú CD et al. RT-QuIC analysis of cerebrospinal fluid in sporadic Creutzfeldt–Jakob disease. Ann Neurol. 2012;72(2):278-285.

83. Bongianni M, Orru C, Groveman BR et al. Diagnosis of human prion disease using real-time quaking-induced conversion testing of olfactory mucosa and cerebrospinal fluid samples. JAMA neurology. 2017; 74(2):155-162.

84. Groveman BR, Orrú CD, Hughson AG et al. Extended and direct evaluation of RT-QuIC assays for Creutzfeldt–Jakob disease diagnosis. Ann Clin Transl Neurol. 2017; 4(2):139-144.

85. Paterson RW, Torres-Chae CC, Kuo AL et al. Differential diagnosis of Jakob-Creutzfeldt disease. Arch Neurol. 2012;69(12):1578-1582. doi:10.1001/2013.jamaneurol.79.

ORCID:

Tomasz Męcik-Kronenberg – 0000-0002-0618-8265

Monika Adamczyk-Sowa – 0000-0002-6894-9891

Krzysztof Wierzbicki – 0000-0001-5019-581X

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Autor korespondujący

Wojciech Ciepierski

ul. Częstochowska 9/4 Gliwice 44-100

tel. +48507149825

e-mail: wojciech.ciepierski@med.sum.edu.pl

Nadesłano:

Zaakceptowano:

Tabela 1. Kryteria rozpoznania sCJD wg WHO.

Rozpoznanie pewne

Rozpoznanie prawdopodobne

Rozpoznanie możliwe

Białko PrPSc odporne na proteazę lub włókna związane z białkiem scrapie wykryte metodą immunohistochemiczną, lub western blot i/lub potwierdzenie w badaniu neuropatologicznym przy użyciu standardowych technik

Szybko postępująca demencja oraz przynajmniej 2 z 4 poniższych objawów:

1. Mutyzm akinetyczny

2. Mioklonie

3. Objawy wzrokowe lub móżdżkowe

4. Objawy piramidowe lub pozapiramidowe

Oraz

Typowy obraz EEG w trakcie trwania choroby i/lub dodatni wynik badania PMR w kierunku białka 14-3-3 , ponadto czas trwania choroby nie może przekraczać 2 lat, a standardowa diagnostyka nie powinna sugerować innego rozpoznania

Szybko postępująca demencja oraz przynajmniej 2 z 4 poniższych objawów:

1. Mutyzm akinetyczny

2. Mioklonie

3. Objawy wzrokowe lub móżdżkowe

4. Objawy piramidowe lub pozapiramidowe

Oraz

Brak zmian w EEG lub zmiany nietypowe i czas trwania choroby nie może przekraczać 2 lat

Tabela 2. Kryteria rozpoznania sCJD wg NCDJRSU i CDC

Rozpoznanie pewne

Rozpoznanie prawdopodobne

Rozpoznanie możliwe

Białko PrPSc odporne na proteazę lub włókna związane z białkiem scrapie wykryte metodą immunohistochemiczną, lub western blot i/lub potwierdzenie w badaniu neuropatologicznym przy użyciu standardowych technik

Objawy neuropsychiatryczne + dodatni wynik badania RT-QuIC i płynie mózgowo rdzeniowym lub innych tkankach

Szybko postępująca demencja oraz przynajmniej 2 z 4 poniższych objawów:

1. Mutyzm akinetyczny

2. Mioklonie

3. Objawy wzrokowe lub móżdżkowe

4. Objawy piramidowe lub pozapiramidowe

Oraz

Typowy obraz EEG w trakcie trwania choroby i/lub dodatni wynik badania PMR w kierunku białka 14-3-3 , ponadto czas trwania choroby nie może przekraczać 2 lat, a standardowa diagnostyka nie powinna sugerować innego rozpoznania

Dodatni wynik badania MRI z silnym sygnałem z jądra ogoniastego/skorupy lub z przynajmniej dwóch regionów korowych (skroniowy, ciemieniowy, potyliczny) w projekcji DWI lub FLAIR

Szybko postępująca demencja oraz przynajmniej 2 z 4 poniższych objawów:

1. Mutyzm akinetyczny

2. Mioklonie

3. Objawy wzrokowe lub móżdżkowe

4. Objawy piramidowe lub pozapiramidowe

Oraz

Brak zmian w EEG lub zmiany nietypowe i czas trwania choroby nie może przekraczać 2 lat

Brak dodatniego któregokolwiek z testów zawartych w kolumnach „prawdopodobne i pewne” decyduje o zaklasyfikowaniu rozpoznania jako „możliwe”.

Ryc. 1. PSWC w przebiegu sCJD – charakterystyczne periodyczne zespoły fal wolnych i ostrych w zapisie EEG. Wykres otrzymano dzięki uprzejmości prof. Piotra Pawła Liberskiego z Zakładu Patologii Molekularnej i Neuropatologii Łódzkiego Uniwersytetu Medycznego

Ryc. 2. Asymetryczne hiperintensywne obszary obejmujące jądra podstawne (strzałki) i korę mózgu (groty strzałek) w projekcji MRI DWI. Cardoso Fragoso D, Lio da Mota Gonçalves Filho A, Torres Pacheco F, et al. Imaging of Creutzfeldt-Jakob disease: Imaging patterns and their differential diagnosis. RadioGraphics2017;37:234-257. Illustrations received thanks to courtesy and permission of the RadioGraphics Journal

Ryc. 3. Asymetryczne hiperinstywne obszary z wyłączeniem obszaru bruzdy rolanda (grot strzałki) w projekcji MRI DWI Cardoso Fragoso D, Lio da Mota Gonçalves Filho A, Torres Pacheco F, et al. Imaging of Creutzfeldt-Jakob disease: Imaging patterns and their differential diagnosis. RadioGraphics2017;37:234-257. Illustrations received thanks to courtesy and permission of the RadioGraphics Journal